取代的四氢吡喃螺吡咯烷酮和哌啶酮及其制备和治疗用途的制作方法
专利名称：取代的四氢吡喃螺吡咯烷酮和哌啶酮及其制备和治疗用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一系列取代的四氢吡喃螺吡咯烷酮和哌啶酮衍生物。本发明的化合物为H3受体的调节剂，且因此可用作药剂，尤其用于治疗和/或预防H3受体调节的多种疾病 (包括与中枢神经系统相关的疾病)。此外，本发明还涉及制备取代的四氢吡喃螺吡咯烷酮和哌啶酮及其中间体的方法。
现有技术组胺是由肥大细胞、肠嗜铬样细胞和神经元释放的普遍存在的信使分子。组胺的生理学作用受到四种药理学定义的受体(H1、H2、H3和H4)所介导。所有的组胺受体均存在七个跨膜区域，且都是G蛋白偶联受体超家族(GPCI )的成员。随着经典的抗组胺类药(拮抗剂)如苯海拉明和非索非那定的开发，Hl受体成了组胺受体家族中第一个得到药理学定义的成员。尽管免疫系统Hl受体的拮抗作用通常用于治疗变态反应，但Hl受体也在多种外周组织和中枢神经系统(CNS)中表达。在大脑中， Hl参与觉醒状态、情绪、食欲以及激素分泌的控制。H2受体也表达于CNS，在那里它可调节几种过程，包括认知过程。然而，开发H2受体拮抗剂主要是为了通过抑制组胺介导的膜壁细胞分泌胃酸来减轻胃溃疡。经典的H2拮抗剂包括西咪替丁、雷尼替丁和法莫替丁。应进一步指出，H4受体的功能仍然很不明确，但可能涉及免疫调节和炎性过程。另一方面，H3受体在CNS、心、肺和胃里的药理作用也得到了鉴定。H3受体与其它组胺受体显著不同，其显示出较低的序列同源性(HI 30%, H2 28%, H4 51% )0 H3是大脑中组胺神经元上的突触前自身受体，以及中枢和外周神经系统内不含组胺的神经元上的突触前异身受体。除组胺以外，H3还调节其它神经递质的释放和/或合成，包括乙酰胆碱、 多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺。特别值得注意的是，H3对组胺释放的突触前调节使得大脑中Hl和H2受体也受到显著的调节。在调节多种神经递质信号通道的同时，H3可影响各种各样的生理过程。确实，大量的临床前证据表明，H3在认知、睡眠-觉醒周期以及能量平衡方面都起作用。H3功能的调节剂可用于治疗中枢神经系统障碍，如与精神分裂症有关的认知障碍(CIAS)、阿尔茨海默症型痴呆症(DAT)、精神分裂症、阿尔茨海默症、注意力缺乏多动症、帕金森病、抑郁症，和癫痫、睡眠障碍(发作性睡眠和失眠)、心血管疾病(急性心肌梗塞)、呼吸系统疾病(哮喘)，肥胖症以及胃肠道疾病。一般参阅，Hancock. Biochem. Pharmacol. 2006 Apr 14 ；71 (8) :1103-13和权匕611811&(16等人]\101 Interv. 2006 Apr ；6 (2) 77-88，59。美国专利7，223，788公开了一系列化合物，包括具有黑色素浓集荷尔蒙(MCH)受体拮抗剂的取代的联吡咯烷。但其中公开的化合物没有报导在H3受体位点具有活性。
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本文所述的所有文献均作为参考文献，在此将其全部引入作为参考。相应地，本发明的一个目的在于提供一系列取代的四氢吡喃螺吡咯烷酮和哌啶酮作为选择性H3受体配体，用于治疗H3受体调节的中枢神经系统疾病。本发明的另一目的在于提供制备本文所公开的取代的四氢吡喃螺吡咯烷酮和哌啶酮的方法。通过以下详细说明，本发明的其它目的以及进一步适用范围将变得清楚。发明概述令人惊奇的是，现已发现，式⑴化合物可用作H3受体拮抗剂和/或反向激动剂。 因此，根据本发明，提供式(I)化合物
权利要求
1.式⑴化合物
2.权利要求1的化合物，其中 n、m 禾口 ρ 是 1 ；R1是甲基、乙基、异丙基、正丙基或甲氧基甲基；且 R2是氢、氟、氯、甲基、乙基或CF3。
3.权利要求1的化合物，其中 η为2且m为1 ；或η为1且m为2 ； P为1或2 ；R1是甲基、乙基、异丙基、正丙基或甲氧基甲基；且 R2是氢、氟、氯、甲基、乙基或CF3。
4.权利要求1的化合物，其选自2-[2_甲基-4-G2S，3' S)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷-Γ -基)-苯基]-8-氧 -2-氮杂-螺[4. 5]癸烷-1-酮；2-[2_甲基-4-G2S，3' S)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷-Γ -基)-苯基]-9-氧 -2-氮杂-螺[5. 5]十一烷-1-酮；2-[4-((2S,3' S)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷-Γ -基)_苯基]_8_氧杂-2-氮 -螺[4. 5]癸烷-1-酮；2-[3-氟-4-(QS，3' S)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷-基)_苯基]_8_氧杂-2-氮 -螺[4. 5]癸烷-1-酮；2- {2-甲基-4- [4- ((S) -2-甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-苯基} -8-氧杂-2-氮 -螺[4. 5]癸烷-1-酮；2-[2_甲基-4-G2R，3' S)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷-Γ -基)-苯基]-8-氧 -2-氮杂-螺[4. 5]癸烷-1-酮； 244-(2-乙基-[1，3']联吡咯烷-Γ -基)-2-氟-苯基]-8-氧杂-2-氮杂-螺 5]癸烷-1-酮；2-[2_氟-4-(2-异丙基_[1，3']联吡咯烷-1'-基)_苯基]-8-氧杂-2-氮杂-螺 [4. 5]癸烷-1-酮；2-[2_氟-4-(2-丙基-[1，3']联吡咯烷-Γ -基)_苯基]-8-氧杂-2-氮杂-螺 [4. 5]癸烷-1-酮；2- {2-氟-4- [4-(⑶-2-甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-苯基} -8-氧杂-2-氮杂-螺[4. 5]癸烷-1-酮；2-[2-氟-4-(QS，3' S)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷-基)_苯基]_8_氧杂-2-氮杂-螺[4. 5]癸烷-1-酮；2-[2_氟-4-((S)-2-甲基-[1，4']联哌啶-1'-基)_苯基]-8-氧杂-2-氮杂-螺 [4. 5]癸烷-1-酮；2- {4-[4- (2-异丙基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-苯基} -8-氧杂-2-氮杂-螺 [4. 5]癸烷-1-酮；2- {4- [4- (2-丙基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-苯基} -8-氧杂-2-氮杂-螺[4. 5] 癸烷-1-酮；244-(2-甲氧基甲基-[1，3']联吡咯烷-Γ -基)_苯基]-8-氧杂-2-氮杂-螺 [4. 5]癸烷-1-酮；2- {4- [4-(⑶-2-甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-苯基} -8-氧杂-2-氮杂-螺 [4. 5]癸烷-1-酮；2--[3--氟-4-(2-甲基-[1，3']联吡咯烷-1'-基)_苯基]-9-氧杂-2-氮杂-螺5]十--烷-1-酮；2--{4--[4-(2-乙基-吡咯烷-1--基)_哌啶-1-基]-2-三氟甲基-苯基氧杂-2-氮杂-螺[4. 5]癸烷-1-酮；2-{444-(2_异丙基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-2-三氟甲基-苯基}-8_氧杂-2-氮杂-螺[4. 5]癸烷-1-酮；244-(2-丙基-[1，3']联吡咯烷-Γ -基)-2-三氟甲基-苯基]-8-氧杂-2-氮杂-螺[4. 5]癸烷-1-酮；2- {4- [4- ((S) -2-甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-2-三氟甲基-苯基} -8-氧杂-2-氮杂-螺[4. 5]癸烷-1-酮；2-[4-((2S,3' S)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷-基)_2_三氟甲基-苯基]-8-氧杂-2-氮杂-螺[4. 5]癸烷-1-酮；244-((S)-2-甲基-[1，4']联哌啶-1'-基)-2-三氟甲基-苯基]-8-氧杂-2-氮杂-螺[4. 5]癸烷-1-酮；2- {2-乙基-4-[4- (2-丙基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-苯基} -8-氧杂-2-氮杂-螺[4. 5]癸烷-1-酮；2-{2-乙基-4-[442-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-苯基}-8_氧杂-2-氮杂-螺[4. 5]癸烷-1-酮；2-[2_乙基-4-G2S，3' S)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷-Γ -基)-苯基]-8-氧杂-2-氮杂-螺[4. 5]癸烷-1-酮；2-[2-氟-4-(QS，3' S)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷-基)_苯基]_9_氧杂-2-氮杂-螺[5. 5]十一烷-1-酮；2-[2_甲基-4-G2R，3' S)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷-Γ -基)-苯基]-9-氧杂-2-氮杂-螺[5. 5]十一烷-1-酮；2-[2_甲基-4-G2R，3' R)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷-基)-苯基]-8-氧杂-2-氮杂-螺[4. 5]癸烷-1-酮；2-[2_甲基-4-G2S，3' R)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷-基)-苯基]-8-氧杂-2-氮杂-螺[4. 5]癸烷-1-酮；2-[2_甲基-4-(2-甲基-[1，3']联吡咯烷-1'-基)_苯基]-8-氧杂-2-氮杂-螺 [4.5]癸烷-1-酮；2-[2_甲基-4-G2R，3' R)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷-基)-苯基]-9-氧杂-2-氮杂-螺[5. 5]十一烷-1-酮；2-[2_甲基-4-G2S，3' R)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷-基)-苯基]-9-氧杂-2-氮杂-螺[5. 5]十一烷-1-酮；2-[4-((2R,3' S)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷-Γ -基)_苯基]_9_氧杂-2-氮杂-螺[5. 5]十一烷-1-酮；2-[4-((2R,3' R)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷-Γ -基)_苯基]_9_氧杂-2-氮杂-螺[5. 5]十一烷-1-酮；2-[4-((2S，3' R)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷-Γ -基)_苯基]_9_氧杂-2-氮杂-螺[5. 5]十一烷-1-酮；2-[4-((2S,3' S)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷-Γ -基)_苯基]_9_氧杂-2-氮杂-螺[5. 5]十一烷-1-酮；2-[2-氟-4-(QR，3' S)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷-基)_苯基]_9_氧杂-2-氮杂-螺[5. 5]十一烷-1-酮；2-[2-氟-4-(QR，3' R)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷-基)_苯基]_9_氧杂-2-氮杂-螺[5. 5]十一烷-1-酮；和2-[2-氟-4-(QS，3' R)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷-基)_苯基]_9_氧杂-2-氮杂-螺[5. 5]十一烷-1-酮；或其盐或其对映异构体或非对映异构体。
5.权利要求1的化合物，其选自2-[2_甲基-4-G2S，3' S)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷-Γ -基)-苯基]-8-氧杂-2-氮杂-螺[4. 5]癸烷-1-酮；2-[2_甲基-4-G2S，3' S)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷-Γ -基)-苯基]-9-氧杂-2-氮杂-螺[5. 5]十一烷-1-酮；2-[4-((2S,3' S)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷-Γ -基)_苯基]_8_氧杂-2-氮杂-螺[4. 5]癸烷-1-酮；2-[3-氟-4-(QS，3' S)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷-Γ -基)_苯基]_8_氧杂-2-氮杂-螺[4. 5]癸烷-1-酮；2- {2-甲基-4- [4- ((S) -2-甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-苯基} -8-氧杂-2-氮杂-螺[4. 5]癸烷-1-酮；·2-[2-甲基-4-(OR，3' S)-2-甲基-[1，3']联卩比卩各烧-1'-基)-苯基]-8-氧 杂-2-氮杂-螺[4. 5]癸烧-1-酮； ·2- {2-氟-4- [4-(⑶-2-甲基-卩比略烧-1-基)-哌唳-1-基]-苯基} -8-氧杂-2-氮 杂-螺[4. 5]癸烧-1-酮；·2-[2-氟-4-(Os，3' S)-2-甲基-[1，3']联卩比卩各烧-1' _基)-苯基]-8-氧杂-2-氮 杂-螺[4. 5]癸烧-1-酮；·2-[2-氟-4-((S)-2-甲基-[1，4']联哌唳-1'-基)-苯基]-8-氧杂-2-氮杂-螺 [4. 5]癸烧-1-酮；·2- {4- [4-(⑶-2-甲基-卩比略烧-1-基)-哌唳-1-基]-苯基} -8-氧杂-2-氮杂-螺 [4. 5]癸烧-1-酮；·2-[3-氟-4-(2-甲基-[1，3']联卩比略烧-r -基)-苯基]-9-氧杂-2-氮杂-螺 [5. 5]十一烧-1-酮；·2- {4- [4-(⑶-2-甲基-卩比略烧-1-基)-哌唳-1-基]-2-三氟甲基-苯基} -8-氧 杂-2-氮杂-螺[4. 5]癸烧-1-酮；·2-[4-((28,3' S)-2-甲基-[1，3']联卩比卩各烧-1' _基)-2-三氟甲基-苯基]-8-氧 杂-2-氮杂-螺[4. 5]癸烧-1-酮；·2-W-((S)-2-甲基-[1，4']联哌唳-1'-基)-2-三氟甲基-苯基]-8-氧杂-2-氮 杂-螺[4. 5]癸烧-1-酮；·2-[2-乙基-4-(OS，3' S)-2-甲基-[1，3']联卩比卩各烧-1'-基)-苯基]-8-氧 杂-2-氮杂-螺[4. 5]癸烧-1-酮；·2-[2-氟-4-(Os，3' S)-2-甲基-[1，3']联卩比卩各烧-1' _基)-苯基]-9-氧杂-2-氮 杂-螺[5. 5] i^一烧-1-酮；·2-[2-甲基-4-(OR，3' S)-2-甲基-[1，3']联卩比卩各烧-1'-基)-苯基]-9-氧 杂-2-氮杂-螺[5. 5] i^一烧-1-酮；·2-[2-甲基-4-(OR，3' R)-2-甲基-[1，3']联卩比卩各烧-1'-基)-苯基]-8-氧 杂-2-氮杂-螺[4. 5]癸烧-1-酮；·2-[2-甲基-4-(OS，3' R)-2-甲基-[1，3']联卩比卩各烧-1'-基)-苯基]-8-氧 杂-2-氮杂-螺[4. 5]癸烧-1-酮；·2-[2-甲基-4-(OR，3' R)-2-甲基-[1，3']联卩比卩各烧-1'-基)-苯基]-9-氧 杂-2-氮杂-螺[5. 5] i^一烧-1-酮；·2-[2-甲基-4-(OS，3' R)-2-甲基-[1，3']联卩比卩各烧-1'-基)-苯基]-9-氧 杂-2-氮杂-螺[5. 5] i^一烧-1-酮；·2-[4-((2R,3' S)-2-甲基-[1，3']联卩比卩各烧-1' _基)-苯基]-9-氧杂-2-氮 杂-螺[5. 5] i^一烧-1-酮；·2-[4-((2R,3' R)-2-甲基-[1，3']联卩比卩各烧-1' _基)-苯基]-9-氧杂-2-氮 杂-螺[5. 5] i^一烧-1-酮；·2-[4-((28,3' R)-2-甲基-[1，3']联卩比卩各烧-1' _基)-苯基]-9-氧杂-2-氮 杂-螺[5. 5] i^一烧-1-酮；·2-[4-((28,3' S)-2-甲基-[1，3']联卩比卩各烧-1' _基)-苯基]-9-氧杂-2-氮杂-螺[5. 5]十一烷-1-酮；2-[2-氟-4-(( , 3' S)-2-甲基-[1，3 杂-螺[5. 5]十一烷-1-酮；2-[2-氟-4-(( , 3' R)-2-甲基-[1，3 杂-螺[5. 5]十一烷-1-酮；和2-[2-氟-4-(QS，3' R)-2-甲基-[1，3 杂-螺[5. 5]十一烷-1-酮；或其盐或其对映异构体或非对映异构体。
6.权利要求1的化合物，其选自2-[2_甲基-4-G2S，3' S)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷-Γ -基)-苯基]-8-氧杂-2-氮杂-螺[4. 5]癸烷-1-酮；2-[2_甲基-4-G2S，3' S)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷-Γ -基)-苯基]-9-氧杂-2-氮杂-螺[5. 5]十一烷-1-酮；2-[4-((2S,3' S)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷-Γ -基)_苯基]_8_氧杂-2-氮杂-螺[4. 5]癸烷-1-酮；2-[3-氟-4-(QS，3' S)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷-基)_苯基]_8_氧杂-2-氮杂-螺[4. 5]癸烷-1-酮；2-[2_甲基-4-G2R，3' S)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷-Γ -基)-苯基]-8-氧杂-2-氮杂-螺[4. 5]癸烷-1-酮；2-[2-氟-4-(QS，3' S)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷-基)_苯基]_8_氧杂-2-氮杂-螺[4. 5]癸烷-1-酮；2-[3_氟-4-(2-甲基-[1，3']联吡咯烷-Γ -基)_苯基]-9-氧杂-2-氮杂-螺 [5. 5]十一烷-1-酮；2-[4-((2S,3' S)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷-基)_2_三氟甲基-苯基]-8-氧杂-2-氮杂-螺[4. 5]癸烷-1-酮；2-[2_乙基-4-G2S，3' S)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷-Γ -基)-苯基]-8-氧杂-2-氮杂-螺[4. 5]癸烷-1-酮；2-[2-氟-4-(QS，3' S)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷-基九杂-螺[5. 5]十一烷-1-酮；2-[2_ 甲基-4-G2R，3' S)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷 _1 杂-2-氮杂-螺[5. 5]十一烷-1-酮；2-[2_ 甲基-4-G2R，3' R)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷 _1 杂-2-氮杂-螺[4. 5]癸烷-1-酮；2-[2_ 甲基-4-G2S，3' R)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷 _1 杂-2-氮杂-螺[4. 5]癸烷-1-酮；2-[2_ 甲基-4-G2R，3' R)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷 _1 杂-2-氮杂-螺[5. 5]十一烷-1-酮；2-[2_ 甲基-4-G2S，3' R)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷 _1 杂-2-氮杂-螺[5. 5]十一烷-1-酮；]联吡咯烷-1'-基)_苯基]-9-氧杂-2-氮 ]联吡咯烷-1'-基)_苯基]-9-氧杂-2-氮 ]联吡咯烷-1'-基)_苯基]-9-氧杂-2-氮-基)-苯基]-9-氧 -基)-苯基]-8-氧 -基)-苯基]-8-氧 -基)-苯基]-9-氧 -基)-苯基]-9-氧2-[4-((2R,3' S)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷-Γ -基)_苯基]_9_氧杂-2-氮杂-螺[5. 5]十一烷-1-酮；2-[4-((2R,3' R)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷-Γ -基)_苯基]_9_氧杂-2-氮杂-螺[5. 5]十一烷-1-酮；2-[4-((2S，3' R)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷-Γ -基)_苯基]_9_氧杂-2-氮杂-螺[5. 5]十一烷-1-酮；2-[4-((2S,3' S)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷-Γ -基)_苯基]_9_氧杂-2-氮杂-螺[5. 5]十一烷-1-酮；2-[2-氟-4-( QR，3' S)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷_1 杂-螺[5. 5]十一烷-1-酮；2-[2-氟-4-( QR，3' R)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷_1 杂-螺[5. 5]十一烷-1-酮；和2-[2-氟-4-( QS，3' R)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷_1 杂-螺[5. 5]十一烷-1-酮；或其盐或其对映异构体或非对映异构体。
7.权利要求1的化合物，其选自 2-[2_甲基-4-G2S，3' S)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷-Γ -基)-苯基]-8-氧杂-2-氮杂-螺[4. 5]癸烷-1-酮；2-[2_甲基-4-G2S，3' S)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷-Γ -基)-苯基]-9-氧杂-2-氮杂-螺[5. 5]十一烷-1-酮；2-[4-((2S,3' S)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷-Γ -基)_苯基]_8_氧杂-2-氮杂-螺[4. 5]癸烷-1-酮；2-[2-氟-4-(QS，3' S)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷-基)_苯基]_8_氧杂-2-氮杂-螺[4. 5]癸烷-1-酮；2-[2_乙基-4-G2S，3' S)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷-Γ -基)-苯基]-8-氧杂-2-氮杂-螺[4. 5]癸烷-1-酮；2-[2-氟-4-(QS，3' S)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷-基)_苯基]_9_氧杂-2-氮杂-螺[5. 5]十一烷-1-酮；2-[4-((2R,3' R)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷-Γ -基)_苯基]_9_氧杂-2-氮杂-螺[5. 5]十一烷-1-酮；2-[4-((2S，3' R)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷-Γ -基)_苯基]_9_氧杂-2-氮杂-螺[5. 5]十一烷-1-酮；2-[4-((2S,3' S)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷-Γ -基)_苯基]_9_氧杂-2-氮杂-螺[5. 5]十一烷-1-酮；2-[2-氟-4-(QR，3' R)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷-基)_苯基]_9_氧杂-2-氮杂-螺[5. 5]十一烷-1-酮；和2-[2_氟-4-G2S，3' R)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷-基)_苯基]_9_氧杂-2-氮杂-螺[5. 5]十一烷-1-酮；或其盐或其对映异构体或非对映异构体。-基)-苯基]-9-氧杂-2-氮 -基)-苯基]-9-氧杂-2-氮 -基)-苯基]-9-氧杂-2-氮
8.权利要求1的化合物，其选自2-[2_甲基-4-G2S，3' S)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷-Γ -基)-苯基]-8-氧杂-2-氮杂-螺[4. 5]癸烷-1-酮；2-[2_甲基-4-G2S，3' S)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷-Γ -基)-苯基]-9-氧杂-2-氮杂-螺[5. 5]十一烷-1-酮；2-[4-((2S,3' S)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷-Γ -基)_苯基]_8_氧杂-2-氮杂-螺[4. 5]癸烷-1-酮；2-[2-氟-4-(QS，3' S)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷-基)_苯基]_8_氧杂-2-氮杂-螺[4. 5]癸烷-1-酮；2-[2-氟-4-(QS，3' S)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷-基)_苯基]_9_氧杂-2-氮杂-螺[5. 5]十一烷-1-酮；和2-[4-((2S，3' S)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷-Γ -基)_苯基]_9_氧杂-2-氮杂-螺[5. 5]十一烷-1-酮；或其盐或其对映异构体或非对映异构体。
9.权利要求1的化合物，其具有结构式(II)
10.药物组合物，其包含权利要求1-9中任一项所述的一种或多种化合物或其可药用盐、对映异构体或非对映异构体以及一种或多种可药用载体、稀释剂或赋形剂。
11.权利要求1-9中任一项所述的化合物或其可药用盐、对映异构体或非对映异构体在制备药物组合物中的用途，该化合物能够调节H3受体功能，用于治疗与精神分裂症相关的认知功能障碍(CIAS)、焦虑症如广泛性焦虑症，恐慌症和创伤后应激障碍，严重抑郁症、 阿尔茨海默型痴呆症(DAT)、与选自阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病的神经系统疾病相关的认知能力缺陷、年龄相关的认知功能障碍、轻度认知功能障碍、血管性痴呆症，路易氏体痴呆症、与认知能力缺陷相关的认知功能障碍、与睡眠相关的障碍、注意力缺乏性多动症和抑郁症，以及肥胖症。
12.权利要求11的用途，其中所述的睡眠障碍包括发作性睡眠、昼夜节律性睡眠障碍、 阻塞性睡眠呼吸暂停、周期性肢体抽动和下肢不宁综合征，过度嗜睡和因药物副作用引起的困倦。
13.权利要求11的用途，其中所述的睡眠障碍是发作性睡眠。
14.权利要求11的用途，其中所述的疾病是与精神分裂症相关的认知功能障碍 (CIAS)。
15.权利要求11的用途，其中所述的疾病是阿尔茨海默型痴呆症(DAT)。
全文摘要
本发明公开并要求保护一系列式(I)的取代的N-苯基-联吡咯烷羧酰胺，其中R1、R2、m、n和p如本文中所定义。更具体地，本发明化合物是H3受体的调节剂，且因此可用作药剂，尤其可用于治疗和/或预防H3受体介导的多种疾病，包括与中枢神经系统相关的疾病。此外，本发明还公开了制备取代的N-苯基-联吡咯烷羧酰胺及其中间体的方法。
文档编号A61K31/407GK102239170SQ200980148490
公开日2011年11月9日 申请日期2009年12月4日 优先权日2008年12月5日
发明者戴维.斯蒂芬尼, 瑞安.哈通, 高中理 申请人:赛诺菲
技术领域：
本发明涉及一系列取代的四氢吡喃螺吡咯烷酮和哌啶酮衍生物。本发明的化合物为H3受体的调节剂，且因此可用作药剂，尤其用于治疗和/或预防H3受体调节的多种疾病 (包括与中枢神经系统相关的疾病)。此外，本发明还涉及制备取代的四氢吡喃螺吡咯烷酮和哌啶酮及其中间体的方法。
现有技术组胺是由肥大细胞、肠嗜铬样细胞和神经元释放的普遍存在的信使分子。组胺的生理学作用受到四种药理学定义的受体(H1、H2、H3和H4)所介导。所有的组胺受体均存在七个跨膜区域，且都是G蛋白偶联受体超家族(GPCI )的成员。随着经典的抗组胺类药(拮抗剂)如苯海拉明和非索非那定的开发，Hl受体成了组胺受体家族中第一个得到药理学定义的成员。尽管免疫系统Hl受体的拮抗作用通常用于治疗变态反应，但Hl受体也在多种外周组织和中枢神经系统(CNS)中表达。在大脑中， Hl参与觉醒状态、情绪、食欲以及激素分泌的控制。H2受体也表达于CNS，在那里它可调节几种过程，包括认知过程。然而，开发H2受体拮抗剂主要是为了通过抑制组胺介导的膜壁细胞分泌胃酸来减轻胃溃疡。经典的H2拮抗剂包括西咪替丁、雷尼替丁和法莫替丁。应进一步指出，H4受体的功能仍然很不明确，但可能涉及免疫调节和炎性过程。另一方面，H3受体在CNS、心、肺和胃里的药理作用也得到了鉴定。H3受体与其它组胺受体显著不同，其显示出较低的序列同源性(HI 30%, H2 28%, H4 51% )0 H3是大脑中组胺神经元上的突触前自身受体，以及中枢和外周神经系统内不含组胺的神经元上的突触前异身受体。除组胺以外，H3还调节其它神经递质的释放和/或合成，包括乙酰胆碱、 多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺。特别值得注意的是，H3对组胺释放的突触前调节使得大脑中Hl和H2受体也受到显著的调节。在调节多种神经递质信号通道的同时，H3可影响各种各样的生理过程。确实，大量的临床前证据表明，H3在认知、睡眠-觉醒周期以及能量平衡方面都起作用。H3功能的调节剂可用于治疗中枢神经系统障碍，如与精神分裂症有关的认知障碍(CIAS)、阿尔茨海默症型痴呆症(DAT)、精神分裂症、阿尔茨海默症、注意力缺乏多动症、帕金森病、抑郁症，和癫痫、睡眠障碍(发作性睡眠和失眠)、心血管疾病(急性心肌梗塞)、呼吸系统疾病(哮喘)，肥胖症以及胃肠道疾病。一般参阅，Hancock. Biochem. Pharmacol. 2006 Apr 14 ；71 (8) :1103-13和权匕611811&(16等人]\101 Interv. 2006 Apr ；6 (2) 77-88，59。美国专利7，223，788公开了一系列化合物，包括具有黑色素浓集荷尔蒙(MCH)受体拮抗剂的取代的联吡咯烷。但其中公开的化合物没有报导在H3受体位点具有活性。
9
本文所述的所有文献均作为参考文献，在此将其全部引入作为参考。相应地，本发明的一个目的在于提供一系列取代的四氢吡喃螺吡咯烷酮和哌啶酮作为选择性H3受体配体，用于治疗H3受体调节的中枢神经系统疾病。本发明的另一目的在于提供制备本文所公开的取代的四氢吡喃螺吡咯烷酮和哌啶酮的方法。通过以下详细说明，本发明的其它目的以及进一步适用范围将变得清楚。发明概述令人惊奇的是，现已发现，式⑴化合物可用作H3受体拮抗剂和/或反向激动剂。 因此，根据本发明，提供式(I)化合物
权利要求
1.式⑴化合物
2.权利要求1的化合物，其中 n、m 禾口 ρ 是 1 ；R1是甲基、乙基、异丙基、正丙基或甲氧基甲基；且 R2是氢、氟、氯、甲基、乙基或CF3。
3.权利要求1的化合物，其中 η为2且m为1 ；或η为1且m为2 ； P为1或2 ；R1是甲基、乙基、异丙基、正丙基或甲氧基甲基；且 R2是氢、氟、氯、甲基、乙基或CF3。
4.权利要求1的化合物，其选自2-[2_甲基-4-G2S，3' S)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷-Γ -基)-苯基]-8-氧 -2-氮杂-螺[4. 5]癸烷-1-酮；2-[2_甲基-4-G2S，3' S)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷-Γ -基)-苯基]-9-氧 -2-氮杂-螺[5. 5]十一烷-1-酮；2-[4-((2S,3' S)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷-Γ -基)_苯基]_8_氧杂-2-氮 -螺[4. 5]癸烷-1-酮；2-[3-氟-4-(QS，3' S)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷-基)_苯基]_8_氧杂-2-氮 -螺[4. 5]癸烷-1-酮；2- {2-甲基-4- [4- ((S) -2-甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-苯基} -8-氧杂-2-氮 -螺[4. 5]癸烷-1-酮；2-[2_甲基-4-G2R，3' S)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷-Γ -基)-苯基]-8-氧 -2-氮杂-螺[4. 5]癸烷-1-酮； 244-(2-乙基-[1，3']联吡咯烷-Γ -基)-2-氟-苯基]-8-氧杂-2-氮杂-螺 5]癸烷-1-酮；2-[2_氟-4-(2-异丙基_[1，3']联吡咯烷-1'-基)_苯基]-8-氧杂-2-氮杂-螺 [4. 5]癸烷-1-酮；2-[2_氟-4-(2-丙基-[1，3']联吡咯烷-Γ -基)_苯基]-8-氧杂-2-氮杂-螺 [4. 5]癸烷-1-酮；2- {2-氟-4- [4-(⑶-2-甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-苯基} -8-氧杂-2-氮杂-螺[4. 5]癸烷-1-酮；2-[2-氟-4-(QS，3' S)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷-基)_苯基]_8_氧杂-2-氮杂-螺[4. 5]癸烷-1-酮；2-[2_氟-4-((S)-2-甲基-[1，4']联哌啶-1'-基)_苯基]-8-氧杂-2-氮杂-螺 [4. 5]癸烷-1-酮；2- {4-[4- (2-异丙基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-苯基} -8-氧杂-2-氮杂-螺 [4. 5]癸烷-1-酮；2- {4- [4- (2-丙基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-苯基} -8-氧杂-2-氮杂-螺[4. 5] 癸烷-1-酮；244-(2-甲氧基甲基-[1，3']联吡咯烷-Γ -基)_苯基]-8-氧杂-2-氮杂-螺 [4. 5]癸烷-1-酮；2- {4- [4-(⑶-2-甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-苯基} -8-氧杂-2-氮杂-螺 [4. 5]癸烷-1-酮；2--[3--氟-4-(2-甲基-[1，3']联吡咯烷-1'-基)_苯基]-9-氧杂-2-氮杂-螺5]十--烷-1-酮；2--{4--[4-(2-乙基-吡咯烷-1--基)_哌啶-1-基]-2-三氟甲基-苯基氧杂-2-氮杂-螺[4. 5]癸烷-1-酮；2-{444-(2_异丙基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-2-三氟甲基-苯基}-8_氧杂-2-氮杂-螺[4. 5]癸烷-1-酮；244-(2-丙基-[1，3']联吡咯烷-Γ -基)-2-三氟甲基-苯基]-8-氧杂-2-氮杂-螺[4. 5]癸烷-1-酮；2- {4- [4- ((S) -2-甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-2-三氟甲基-苯基} -8-氧杂-2-氮杂-螺[4. 5]癸烷-1-酮；2-[4-((2S,3' S)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷-基)_2_三氟甲基-苯基]-8-氧杂-2-氮杂-螺[4. 5]癸烷-1-酮；244-((S)-2-甲基-[1，4']联哌啶-1'-基)-2-三氟甲基-苯基]-8-氧杂-2-氮杂-螺[4. 5]癸烷-1-酮；2- {2-乙基-4-[4- (2-丙基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-苯基} -8-氧杂-2-氮杂-螺[4. 5]癸烷-1-酮；2-{2-乙基-4-[442-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-苯基}-8_氧杂-2-氮杂-螺[4. 5]癸烷-1-酮；2-[2_乙基-4-G2S，3' S)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷-Γ -基)-苯基]-8-氧杂-2-氮杂-螺[4. 5]癸烷-1-酮；2-[2-氟-4-(QS，3' S)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷-基)_苯基]_9_氧杂-2-氮杂-螺[5. 5]十一烷-1-酮；2-[2_甲基-4-G2R，3' S)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷-Γ -基)-苯基]-9-氧杂-2-氮杂-螺[5. 5]十一烷-1-酮；2-[2_甲基-4-G2R，3' R)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷-基)-苯基]-8-氧杂-2-氮杂-螺[4. 5]癸烷-1-酮；2-[2_甲基-4-G2S，3' R)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷-基)-苯基]-8-氧杂-2-氮杂-螺[4. 5]癸烷-1-酮；2-[2_甲基-4-(2-甲基-[1，3']联吡咯烷-1'-基)_苯基]-8-氧杂-2-氮杂-螺 [4.5]癸烷-1-酮；2-[2_甲基-4-G2R，3' R)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷-基)-苯基]-9-氧杂-2-氮杂-螺[5. 5]十一烷-1-酮；2-[2_甲基-4-G2S，3' R)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷-基)-苯基]-9-氧杂-2-氮杂-螺[5. 5]十一烷-1-酮；2-[4-((2R,3' S)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷-Γ -基)_苯基]_9_氧杂-2-氮杂-螺[5. 5]十一烷-1-酮；2-[4-((2R,3' R)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷-Γ -基)_苯基]_9_氧杂-2-氮杂-螺[5. 5]十一烷-1-酮；2-[4-((2S，3' R)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷-Γ -基)_苯基]_9_氧杂-2-氮杂-螺[5. 5]十一烷-1-酮；2-[4-((2S,3' S)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷-Γ -基)_苯基]_9_氧杂-2-氮杂-螺[5. 5]十一烷-1-酮；2-[2-氟-4-(QR，3' S)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷-基)_苯基]_9_氧杂-2-氮杂-螺[5. 5]十一烷-1-酮；2-[2-氟-4-(QR，3' R)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷-基)_苯基]_9_氧杂-2-氮杂-螺[5. 5]十一烷-1-酮；和2-[2-氟-4-(QS，3' R)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷-基)_苯基]_9_氧杂-2-氮杂-螺[5. 5]十一烷-1-酮；或其盐或其对映异构体或非对映异构体。
5.权利要求1的化合物，其选自2-[2_甲基-4-G2S，3' S)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷-Γ -基)-苯基]-8-氧杂-2-氮杂-螺[4. 5]癸烷-1-酮；2-[2_甲基-4-G2S，3' S)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷-Γ -基)-苯基]-9-氧杂-2-氮杂-螺[5. 5]十一烷-1-酮；2-[4-((2S,3' S)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷-Γ -基)_苯基]_8_氧杂-2-氮杂-螺[4. 5]癸烷-1-酮；2-[3-氟-4-(QS，3' S)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷-Γ -基)_苯基]_8_氧杂-2-氮杂-螺[4. 5]癸烷-1-酮；2- {2-甲基-4- [4- ((S) -2-甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-苯基} -8-氧杂-2-氮杂-螺[4. 5]癸烷-1-酮；·2-[2-甲基-4-(OR，3' S)-2-甲基-[1，3']联卩比卩各烧-1'-基)-苯基]-8-氧 杂-2-氮杂-螺[4. 5]癸烧-1-酮； ·2- {2-氟-4- [4-(⑶-2-甲基-卩比略烧-1-基)-哌唳-1-基]-苯基} -8-氧杂-2-氮 杂-螺[4. 5]癸烧-1-酮；·2-[2-氟-4-(Os，3' S)-2-甲基-[1，3']联卩比卩各烧-1' _基)-苯基]-8-氧杂-2-氮 杂-螺[4. 5]癸烧-1-酮；·2-[2-氟-4-((S)-2-甲基-[1，4']联哌唳-1'-基)-苯基]-8-氧杂-2-氮杂-螺 [4. 5]癸烧-1-酮；·2- {4- [4-(⑶-2-甲基-卩比略烧-1-基)-哌唳-1-基]-苯基} -8-氧杂-2-氮杂-螺 [4. 5]癸烧-1-酮；·2-[3-氟-4-(2-甲基-[1，3']联卩比略烧-r -基)-苯基]-9-氧杂-2-氮杂-螺 [5. 5]十一烧-1-酮；·2- {4- [4-(⑶-2-甲基-卩比略烧-1-基)-哌唳-1-基]-2-三氟甲基-苯基} -8-氧 杂-2-氮杂-螺[4. 5]癸烧-1-酮；·2-[4-((28,3' S)-2-甲基-[1，3']联卩比卩各烧-1' _基)-2-三氟甲基-苯基]-8-氧 杂-2-氮杂-螺[4. 5]癸烧-1-酮；·2-W-((S)-2-甲基-[1，4']联哌唳-1'-基)-2-三氟甲基-苯基]-8-氧杂-2-氮 杂-螺[4. 5]癸烧-1-酮；·2-[2-乙基-4-(OS，3' S)-2-甲基-[1，3']联卩比卩各烧-1'-基)-苯基]-8-氧 杂-2-氮杂-螺[4. 5]癸烧-1-酮；·2-[2-氟-4-(Os，3' S)-2-甲基-[1，3']联卩比卩各烧-1' _基)-苯基]-9-氧杂-2-氮 杂-螺[5. 5] i^一烧-1-酮；·2-[2-甲基-4-(OR，3' S)-2-甲基-[1，3']联卩比卩各烧-1'-基)-苯基]-9-氧 杂-2-氮杂-螺[5. 5] i^一烧-1-酮；·2-[2-甲基-4-(OR，3' R)-2-甲基-[1，3']联卩比卩各烧-1'-基)-苯基]-8-氧 杂-2-氮杂-螺[4. 5]癸烧-1-酮；·2-[2-甲基-4-(OS，3' R)-2-甲基-[1，3']联卩比卩各烧-1'-基)-苯基]-8-氧 杂-2-氮杂-螺[4. 5]癸烧-1-酮；·2-[2-甲基-4-(OR，3' R)-2-甲基-[1，3']联卩比卩各烧-1'-基)-苯基]-9-氧 杂-2-氮杂-螺[5. 5] i^一烧-1-酮；·2-[2-甲基-4-(OS，3' R)-2-甲基-[1，3']联卩比卩各烧-1'-基)-苯基]-9-氧 杂-2-氮杂-螺[5. 5] i^一烧-1-酮；·2-[4-((2R,3' S)-2-甲基-[1，3']联卩比卩各烧-1' _基)-苯基]-9-氧杂-2-氮 杂-螺[5. 5] i^一烧-1-酮；·2-[4-((2R,3' R)-2-甲基-[1，3']联卩比卩各烧-1' _基)-苯基]-9-氧杂-2-氮 杂-螺[5. 5] i^一烧-1-酮；·2-[4-((28,3' R)-2-甲基-[1，3']联卩比卩各烧-1' _基)-苯基]-9-氧杂-2-氮 杂-螺[5. 5] i^一烧-1-酮；·2-[4-((28,3' S)-2-甲基-[1，3']联卩比卩各烧-1' _基)-苯基]-9-氧杂-2-氮杂-螺[5. 5]十一烷-1-酮；2-[2-氟-4-(( , 3' S)-2-甲基-[1，3 杂-螺[5. 5]十一烷-1-酮；2-[2-氟-4-(( , 3' R)-2-甲基-[1，3 杂-螺[5. 5]十一烷-1-酮；和2-[2-氟-4-(QS，3' R)-2-甲基-[1，3 杂-螺[5. 5]十一烷-1-酮；或其盐或其对映异构体或非对映异构体。
6.权利要求1的化合物，其选自2-[2_甲基-4-G2S，3' S)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷-Γ -基)-苯基]-8-氧杂-2-氮杂-螺[4. 5]癸烷-1-酮；2-[2_甲基-4-G2S，3' S)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷-Γ -基)-苯基]-9-氧杂-2-氮杂-螺[5. 5]十一烷-1-酮；2-[4-((2S,3' S)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷-Γ -基)_苯基]_8_氧杂-2-氮杂-螺[4. 5]癸烷-1-酮；2-[3-氟-4-(QS，3' S)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷-基)_苯基]_8_氧杂-2-氮杂-螺[4. 5]癸烷-1-酮；2-[2_甲基-4-G2R，3' S)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷-Γ -基)-苯基]-8-氧杂-2-氮杂-螺[4. 5]癸烷-1-酮；2-[2-氟-4-(QS，3' S)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷-基)_苯基]_8_氧杂-2-氮杂-螺[4. 5]癸烷-1-酮；2-[3_氟-4-(2-甲基-[1，3']联吡咯烷-Γ -基)_苯基]-9-氧杂-2-氮杂-螺 [5. 5]十一烷-1-酮；2-[4-((2S,3' S)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷-基)_2_三氟甲基-苯基]-8-氧杂-2-氮杂-螺[4. 5]癸烷-1-酮；2-[2_乙基-4-G2S，3' S)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷-Γ -基)-苯基]-8-氧杂-2-氮杂-螺[4. 5]癸烷-1-酮；2-[2-氟-4-(QS，3' S)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷-基九杂-螺[5. 5]十一烷-1-酮；2-[2_ 甲基-4-G2R，3' S)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷 _1 杂-2-氮杂-螺[5. 5]十一烷-1-酮；2-[2_ 甲基-4-G2R，3' R)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷 _1 杂-2-氮杂-螺[4. 5]癸烷-1-酮；2-[2_ 甲基-4-G2S，3' R)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷 _1 杂-2-氮杂-螺[4. 5]癸烷-1-酮；2-[2_ 甲基-4-G2R，3' R)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷 _1 杂-2-氮杂-螺[5. 5]十一烷-1-酮；2-[2_ 甲基-4-G2S，3' R)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷 _1 杂-2-氮杂-螺[5. 5]十一烷-1-酮；]联吡咯烷-1'-基)_苯基]-9-氧杂-2-氮 ]联吡咯烷-1'-基)_苯基]-9-氧杂-2-氮 ]联吡咯烷-1'-基)_苯基]-9-氧杂-2-氮-基)-苯基]-9-氧 -基)-苯基]-8-氧 -基)-苯基]-8-氧 -基)-苯基]-9-氧 -基)-苯基]-9-氧2-[4-((2R,3' S)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷-Γ -基)_苯基]_9_氧杂-2-氮杂-螺[5. 5]十一烷-1-酮；2-[4-((2R,3' R)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷-Γ -基)_苯基]_9_氧杂-2-氮杂-螺[5. 5]十一烷-1-酮；2-[4-((2S，3' R)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷-Γ -基)_苯基]_9_氧杂-2-氮杂-螺[5. 5]十一烷-1-酮；2-[4-((2S,3' S)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷-Γ -基)_苯基]_9_氧杂-2-氮杂-螺[5. 5]十一烷-1-酮；2-[2-氟-4-( QR，3' S)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷_1 杂-螺[5. 5]十一烷-1-酮；2-[2-氟-4-( QR，3' R)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷_1 杂-螺[5. 5]十一烷-1-酮；和2-[2-氟-4-( QS，3' R)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷_1 杂-螺[5. 5]十一烷-1-酮；或其盐或其对映异构体或非对映异构体。
7.权利要求1的化合物，其选自 2-[2_甲基-4-G2S，3' S)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷-Γ -基)-苯基]-8-氧杂-2-氮杂-螺[4. 5]癸烷-1-酮；2-[2_甲基-4-G2S，3' S)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷-Γ -基)-苯基]-9-氧杂-2-氮杂-螺[5. 5]十一烷-1-酮；2-[4-((2S,3' S)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷-Γ -基)_苯基]_8_氧杂-2-氮杂-螺[4. 5]癸烷-1-酮；2-[2-氟-4-(QS，3' S)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷-基)_苯基]_8_氧杂-2-氮杂-螺[4. 5]癸烷-1-酮；2-[2_乙基-4-G2S，3' S)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷-Γ -基)-苯基]-8-氧杂-2-氮杂-螺[4. 5]癸烷-1-酮；2-[2-氟-4-(QS，3' S)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷-基)_苯基]_9_氧杂-2-氮杂-螺[5. 5]十一烷-1-酮；2-[4-((2R,3' R)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷-Γ -基)_苯基]_9_氧杂-2-氮杂-螺[5. 5]十一烷-1-酮；2-[4-((2S，3' R)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷-Γ -基)_苯基]_9_氧杂-2-氮杂-螺[5. 5]十一烷-1-酮；2-[4-((2S,3' S)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷-Γ -基)_苯基]_9_氧杂-2-氮杂-螺[5. 5]十一烷-1-酮；2-[2-氟-4-(QR，3' R)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷-基)_苯基]_9_氧杂-2-氮杂-螺[5. 5]十一烷-1-酮；和2-[2_氟-4-G2S，3' R)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷-基)_苯基]_9_氧杂-2-氮杂-螺[5. 5]十一烷-1-酮；或其盐或其对映异构体或非对映异构体。-基)-苯基]-9-氧杂-2-氮 -基)-苯基]-9-氧杂-2-氮 -基)-苯基]-9-氧杂-2-氮
8.权利要求1的化合物，其选自2-[2_甲基-4-G2S，3' S)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷-Γ -基)-苯基]-8-氧杂-2-氮杂-螺[4. 5]癸烷-1-酮；2-[2_甲基-4-G2S，3' S)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷-Γ -基)-苯基]-9-氧杂-2-氮杂-螺[5. 5]十一烷-1-酮；2-[4-((2S,3' S)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷-Γ -基)_苯基]_8_氧杂-2-氮杂-螺[4. 5]癸烷-1-酮；2-[2-氟-4-(QS，3' S)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷-基)_苯基]_8_氧杂-2-氮杂-螺[4. 5]癸烷-1-酮；2-[2-氟-4-(QS，3' S)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷-基)_苯基]_9_氧杂-2-氮杂-螺[5. 5]十一烷-1-酮；和2-[4-((2S，3' S)-2-甲基-[1，3']联吡咯烷-Γ -基)_苯基]_9_氧杂-2-氮杂-螺[5. 5]十一烷-1-酮；或其盐或其对映异构体或非对映异构体。
9.权利要求1的化合物，其具有结构式(II)
10.药物组合物，其包含权利要求1-9中任一项所述的一种或多种化合物或其可药用盐、对映异构体或非对映异构体以及一种或多种可药用载体、稀释剂或赋形剂。
11.权利要求1-9中任一项所述的化合物或其可药用盐、对映异构体或非对映异构体在制备药物组合物中的用途，该化合物能够调节H3受体功能，用于治疗与精神分裂症相关的认知功能障碍(CIAS)、焦虑症如广泛性焦虑症，恐慌症和创伤后应激障碍，严重抑郁症、 阿尔茨海默型痴呆症(DAT)、与选自阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病的神经系统疾病相关的认知能力缺陷、年龄相关的认知功能障碍、轻度认知功能障碍、血管性痴呆症，路易氏体痴呆症、与认知能力缺陷相关的认知功能障碍、与睡眠相关的障碍、注意力缺乏性多动症和抑郁症，以及肥胖症。
12.权利要求11的用途，其中所述的睡眠障碍包括发作性睡眠、昼夜节律性睡眠障碍、 阻塞性睡眠呼吸暂停、周期性肢体抽动和下肢不宁综合征，过度嗜睡和因药物副作用引起的困倦。
13.权利要求11的用途，其中所述的睡眠障碍是发作性睡眠。
14.权利要求11的用途，其中所述的疾病是与精神分裂症相关的认知功能障碍 (CIAS)。
15.权利要求11的用途，其中所述的疾病是阿尔茨海默型痴呆症(DAT)。
全文摘要
本发明公开并要求保护一系列式(I)的取代的N-苯基-联吡咯烷羧酰胺，其中R1、R2、m、n和p如本文中所定义。更具体地，本发明化合物是H3受体的调节剂，且因此可用作药剂，尤其可用于治疗和/或预防H3受体介导的多种疾病，包括与中枢神经系统相关的疾病。此外，本发明还公开了制备取代的N-苯基-联吡咯烷羧酰胺及其中间体的方法。
文档编号A61K31/407GK102239170SQ200980148490
公开日2011年11月9日 申请日期2009年12月4日 优先权日2008年12月5日
发明者戴维.斯蒂芬尼, 瑞安.哈通, 高中理 申请人:赛诺菲
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