新型酰胺衍生物及其作为药物的用途的制作方法
专利名称：新型酰胺衍生物及其作为药物的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及对MMP-9产生显示出选择性抑制作用的新型酰胺衍生物及其制药用途。
背景技术：
基质金属蛋白酶(MMP)是在生物体内的结缔组织分解中发挥重要作用的酶组。 MMP的活性由以下各步骤控制1)通过基因表达产生潜在酶(proMMP)，2)proMMP的激活，3) 由作为活性酶抑制剂的TIMP抑制活性。MMP包括恒常(hemostatic)型和诱导型两种类型， 前者包括MMP-2和MMP-14，后者包括多种MMP，如MMP-1、3、9、13等。具体而言，已经确认了 MMP-9在风湿性关节炎、骨关节炎、多发性硬化症、系统性红斑狼疮和炎症性肠病(溃疡性结肠炎、克罗恩(Crohn)病)中产生或表达亢进，并且暗示了 MMP-9与这些病状有关[Arm. Rheum. Di s.，第 58 卷，第 691-697 页(1999)(非专利文献 1) J.Clin. Invest.，第 92 卷，第 179-185 页(1993)(非专利文献 2) ；Arthritis Rheum.，第 46 卷，第 2625-2631 页(2002) (非专利文献3) ；Lancet Neurol.，第2卷，第747_756页 Q003)(非专利文献4) ；Arthritis Rheum.，第 50 卷，第 858-865 页(2004)(非专利文献 5) Journal of Leukocyte Biology, 第79卷，第954-962页(2006)(非专利文献9)]。此外，由MMP敲除小鼠的研究表明，MMP-9与癌症的形成和进展相关，并且MMP-9在关节炎和关节破坏的进展中发挥重要作用[J. Natl. Cancer Inst.，第94卷，第1134-1142 页(2002)(非专利文献6) J. Immunol.，第169卷，第2643-2647页(2002)(非专利文献7)]。另一方面，MMP-2显示出抗炎作用，并且据认为其作用机制是MCP-3等的降解 [Science, H 289卷，第1202-1206页(非专利文献8)]。因此，不影响MMP-2产生但选择性抑制MMP-9产生的药物可期望作为新的治疗药物。专利文献JP-A-2004-359657 (专利文献1)公开了作为抑制MMP-9产生的药剂的细霉素B及其衍生物。[文献列表][专利文献]专利文献1 JP-A-2004-359657[非专利文献]非专利文献1 :Ann. Rheum. Dis.，第 58 卷，第 691-697 页(1999)非专利文献2 J. Clin. Invest.，第 92 卷，第 179-185 页(1993)非专利文献3 =Arthritis Rheum.，第 46 卷，第洸25_2631 页 Q002)非专利文献4 =Lancet Neurol.，第 2 卷，第 747-756 页(2003)非专利文献5 =Arthritis Rheum.，第 50 卷，第 858-865 页 Q004)非专利文献6 :J. Natl. Cancer Inst.，第 94 卷，第 1134-1142 页 Q002)非专利文献7 J. Immunol.，第 169 卷，第洸43_2647 页 Q002)非专利文献8 :Science，第 289 卷，第 1202-1206 页(2000)
非专利文献9 Journal of Leukocyte Biology，第 79 卷，第 954-962 页(2006)
发明内容
本发明要解决的问题本发明的问题是提供一种新型小分子量化合物，其抑制诱导型MMP、尤其是MMP-9 的产生(而不是恒常型MMP-2的产生)。解决问题的手段就上文提及的问题而言，本发明人已经进行了广泛的研究，力图找到对MMP-9的产生显示出抑制作用的小分子量化合物。结果，他们已经发现本发明的酰胺衍生物抑制诱导型MMP、尤其是MMP-9的产生(而不是恒常型MMP-2的产生)，从而完成本发明。因此，本发明如下描述。1.由下式(I)表示的酰胺衍生物、其可药用的盐、或者其水合物或溶剂化物，
权利要求
1.由下式(I)表示的酰胺衍生物、其可药用的盐、或者其水合物或溶剂化物，
2.权利要求1所述的酰胺衍生物、其可药用的盐、或者其水合物或溶剂化物，其中A是由下式表示的基团，
3.权利要求1所述的酰胺衍生物、或其可药用的盐、或者其水合物或溶剂化物，其中A 是由下式表示的基团，
4.权利要求1至3中任意一项所述的酰胺衍生物、其可药用的盐、或者其水合物或溶剂化物，其中作为A的苯和吡啶任选地具有1个、或者相同或不同的2个或3个取代基，所述取代基选自碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基；碳数为2-6并且任选地具有取代基的链烯基；碳数为2-6并且任选地具有取代基的炔基；碳数为3-6并且任选地具有取代基的环烷基；碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷氧基；商原子；羟基；硝基；氰基；碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷硫基；碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基亚磺酰基；碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基磺酰基；氨基；碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷氨基；总碳数为2-12并且任选地具有取代基的二烷氨基；任选地具有取代基的环状氨基；总碳数为2-7的酰氨基；碳数为1-6的烷基磺酰氨基；以及碳数为3-6的环烷基磺酰氨基。
5.权利要求1至4中任意一项所述的酰胺衍生物、其可药用的盐、或者其水合物或溶剂化物，其中X是碳原子，R4a、R4b和R4e中的任意一者可以与该碳原子键合，但是该碳原子不被氧代所取代。
6.权利要求1至4中任意一项所述的酰胺衍生物、其可药用的盐、或者其水合物或溶剂化物，其中R1和R2相同或不同，并且各自是氢原子、碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基、碳数为2-6并且任选地具有取代基的链烯基、碳数为2-6并且任选地具有取代基的炔基、碳数为3-6并且任选地具有取代基的环烷基、碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷氧基、卤原子、氰基、碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷硫基、碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基亚磺酰基、或碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基磺酰基，其中R1和R2 不同时是氢原子，R3是氢原子、碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基、碳数为2-6并且任选地具有取代基的链烯基、碳数为2-6并且任选地具有取代基的炔基、碳数为3-6并且任选地具有取代基的环烷基、碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷氧基、商原子、氰基、碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷硫基、碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基亚磺酰基、或碳数为 1-6并且任选地具有取代基的烷基磺酰基，R4a、R4b和R4e各自独立地是氢原子或碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基， RSa、R5b和R5。相同或不同，为氢原子、碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基、或碳数为6-10并且任选地具有取代基的芳基，X是碳原子，R4a、R4b和R4e中的任意一者可以与该碳原子键合，但是该碳原子不被氧代所取代，Y是羰基或氧原子，Z1和Z2各自是碳原子，取代基R3任选地与该碳原子键合，并且 m是1。
7.权利要求1至4中任意一项所述的酰胺衍生物、其可药用的盐、或者其水合物或溶剂化物，其中X是氮原子，该氮原子可以被氧化以形成N-氧化物。
8.权利要求1至4中任意一项所述的酰胺衍生物、其可药用的盐、或者其水合物或溶剂化物，其中R1和R2相同或不同，并且各自是氢原子、碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基、碳数为2-6并且任选地具有取代基的链烯基、碳数为2-6并且任选地具有取代基的炔基、碳数为3-6并且任选地具有取代基的环烷基、碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷氧基、卤原子、氰基、碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷硫基、碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基亚磺酰基、或碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基磺酰基，其中R1和R2 不同时是氢原子，R3是氢原子、碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基、碳数为2-6并且任选地具有取代基的链烯基、碳数为2-6并且任选地具有取代基的炔基、碳数为3-6并且任选地具有取代基的环烷基、碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷氧基、商原子、氰基、碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷硫基、碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基亚磺酰基、或碳数为 1-6并且任选地具有取代基的烷基磺酰基，R\R4b和！^各自独立地是氢原子、碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基、或氧代， RSa、R5b和R5。相同或不同，为氢原子、碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基、或碳数为6-10并且任选地具有取代基的芳基，X是氮原子，该氮原子可以被氧化以形成N-氧化物， Y是单键，Z1和Z2各自独立地是碳原子，取代基R3任选地与该碳原子键合；或氮原子，并且 m是1或2。
9.权利要求1至4和8中任意一项所述的酰胺衍生物、其可药用的盐、或者其水合物或溶剂化物，其中R1和R2相同或不同，并且各自是碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基、碳数为3-6并且任选地具有取代基的环烷基、碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷氧基、卤原子或氰基，R3是氢原子、碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基、碳数为3-6并且任选地具有取代基的环烷基、碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷氧基、商原子或氰基，R4a、R4b和R4e各自独立地是氢原子或碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基，R5a、R5b和R5e相同或不同，并且各自是氢原子、碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基或碳数为6-10并且任选地具有取代基的芳基，X是氮原子，该氮原子可以被氧化以形成N-氧化物，Y是单键，Z1和Z2各自独立地是碳原子，取代基R3任选地与该碳原子键合；或氮原子，并且m是1或2。
10.一种药物组合物，包含权利要求1至9中任意一项所述的酰胺衍生物、其可药用的盐、或者其水合物或溶剂化物，以及可药用的添加剂。
11.一种用于抑制MMP-9产生的药剂，包含权利要求1至9中任意一项所述的酰胺衍生物、其可药用的盐、或者其水合物或溶剂化物。
12.一种用于预防和/或治疗自身免疫性疾病或炎症性肠病的药剂，包含权利要求1至 9中任意一项所述的酰胺衍生物、其可药用的盐、或者其水合物或溶剂化物。
13.权利要求12所述的药剂，其中所述自身免疫性疾病是风湿性关节炎、多发性硬化症或系统性红斑狼疮。
14.权利要求12所述的药剂，其中所述炎症性肠病是克罗恩病或溃疡性结肠炎。
15.一种用于预防和/或治疗骨关节炎的药剂，包含权利要求1至9中所述的酰胺衍生物、其可药用的盐、或者其水合物或溶剂化物。
全文摘要
本发明提供一种新型小分子量化合物，其抑制诱导型MMP、尤其MMP-9的产生(而不是恒常型MMP-2的产生)，本发明还提供用于自身免疫性疾病或骨关节炎的预防/治疗药物。由下式(I)表示的酰胺衍生物、其可药用盐、或者其水合物或溶剂化物，其中各符号如本说明书中所定义。
文档编号A61K31/454GK102239152SQ200980148589
公开日2011年11月9日 申请日期2009年10月27日 优先权日2008年10月27日
发明者冰川英正, 前田和宏, 多罗尾明子, 安达邦知, 田代薰, 石渊正刚, 远藤淳一 申请人:田边三菱制药株式会社
技术领域：
本发明涉及对MMP-9产生显示出选择性抑制作用的新型酰胺衍生物及其制药用途。
背景技术：
基质金属蛋白酶(MMP)是在生物体内的结缔组织分解中发挥重要作用的酶组。 MMP的活性由以下各步骤控制1)通过基因表达产生潜在酶(proMMP)，2)proMMP的激活，3) 由作为活性酶抑制剂的TIMP抑制活性。MMP包括恒常(hemostatic)型和诱导型两种类型， 前者包括MMP-2和MMP-14，后者包括多种MMP，如MMP-1、3、9、13等。具体而言，已经确认了 MMP-9在风湿性关节炎、骨关节炎、多发性硬化症、系统性红斑狼疮和炎症性肠病(溃疡性结肠炎、克罗恩(Crohn)病)中产生或表达亢进，并且暗示了 MMP-9与这些病状有关[Arm. Rheum. Di s.，第 58 卷，第 691-697 页(1999)(非专利文献 1) J.Clin. Invest.，第 92 卷，第 179-185 页(1993)(非专利文献 2) ；Arthritis Rheum.，第 46 卷，第 2625-2631 页(2002) (非专利文献3) ；Lancet Neurol.，第2卷，第747_756页 Q003)(非专利文献4) ；Arthritis Rheum.，第 50 卷，第 858-865 页(2004)(非专利文献 5) Journal of Leukocyte Biology, 第79卷，第954-962页(2006)(非专利文献9)]。此外，由MMP敲除小鼠的研究表明，MMP-9与癌症的形成和进展相关，并且MMP-9在关节炎和关节破坏的进展中发挥重要作用[J. Natl. Cancer Inst.，第94卷，第1134-1142 页(2002)(非专利文献6) J. Immunol.，第169卷，第2643-2647页(2002)(非专利文献7)]。另一方面，MMP-2显示出抗炎作用，并且据认为其作用机制是MCP-3等的降解 [Science, H 289卷，第1202-1206页(非专利文献8)]。因此，不影响MMP-2产生但选择性抑制MMP-9产生的药物可期望作为新的治疗药物。专利文献JP-A-2004-359657 (专利文献1)公开了作为抑制MMP-9产生的药剂的细霉素B及其衍生物。[文献列表][专利文献]专利文献1 JP-A-2004-359657[非专利文献]非专利文献1 :Ann. Rheum. Dis.，第 58 卷，第 691-697 页(1999)非专利文献2 J. Clin. Invest.，第 92 卷，第 179-185 页(1993)非专利文献3 =Arthritis Rheum.，第 46 卷，第洸25_2631 页 Q002)非专利文献4 =Lancet Neurol.，第 2 卷，第 747-756 页(2003)非专利文献5 =Arthritis Rheum.，第 50 卷，第 858-865 页 Q004)非专利文献6 :J. Natl. Cancer Inst.，第 94 卷，第 1134-1142 页 Q002)非专利文献7 J. Immunol.，第 169 卷，第洸43_2647 页 Q002)非专利文献8 :Science，第 289 卷，第 1202-1206 页(2000)
非专利文献9 Journal of Leukocyte Biology，第 79 卷，第 954-962 页(2006)
发明内容
本发明要解决的问题本发明的问题是提供一种新型小分子量化合物，其抑制诱导型MMP、尤其是MMP-9 的产生(而不是恒常型MMP-2的产生)。解决问题的手段就上文提及的问题而言，本发明人已经进行了广泛的研究，力图找到对MMP-9的产生显示出抑制作用的小分子量化合物。结果，他们已经发现本发明的酰胺衍生物抑制诱导型MMP、尤其是MMP-9的产生(而不是恒常型MMP-2的产生)，从而完成本发明。因此，本发明如下描述。1.由下式(I)表示的酰胺衍生物、其可药用的盐、或者其水合物或溶剂化物，
权利要求
1.由下式(I)表示的酰胺衍生物、其可药用的盐、或者其水合物或溶剂化物，
2.权利要求1所述的酰胺衍生物、其可药用的盐、或者其水合物或溶剂化物，其中A是由下式表示的基团，
3.权利要求1所述的酰胺衍生物、或其可药用的盐、或者其水合物或溶剂化物，其中A 是由下式表示的基团，
4.权利要求1至3中任意一项所述的酰胺衍生物、其可药用的盐、或者其水合物或溶剂化物，其中作为A的苯和吡啶任选地具有1个、或者相同或不同的2个或3个取代基，所述取代基选自碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基；碳数为2-6并且任选地具有取代基的链烯基；碳数为2-6并且任选地具有取代基的炔基；碳数为3-6并且任选地具有取代基的环烷基；碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷氧基；商原子；羟基；硝基；氰基；碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷硫基；碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基亚磺酰基；碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基磺酰基；氨基；碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷氨基；总碳数为2-12并且任选地具有取代基的二烷氨基；任选地具有取代基的环状氨基；总碳数为2-7的酰氨基；碳数为1-6的烷基磺酰氨基；以及碳数为3-6的环烷基磺酰氨基。
5.权利要求1至4中任意一项所述的酰胺衍生物、其可药用的盐、或者其水合物或溶剂化物，其中X是碳原子，R4a、R4b和R4e中的任意一者可以与该碳原子键合，但是该碳原子不被氧代所取代。
6.权利要求1至4中任意一项所述的酰胺衍生物、其可药用的盐、或者其水合物或溶剂化物，其中R1和R2相同或不同，并且各自是氢原子、碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基、碳数为2-6并且任选地具有取代基的链烯基、碳数为2-6并且任选地具有取代基的炔基、碳数为3-6并且任选地具有取代基的环烷基、碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷氧基、卤原子、氰基、碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷硫基、碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基亚磺酰基、或碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基磺酰基，其中R1和R2 不同时是氢原子，R3是氢原子、碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基、碳数为2-6并且任选地具有取代基的链烯基、碳数为2-6并且任选地具有取代基的炔基、碳数为3-6并且任选地具有取代基的环烷基、碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷氧基、商原子、氰基、碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷硫基、碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基亚磺酰基、或碳数为 1-6并且任选地具有取代基的烷基磺酰基，R4a、R4b和R4e各自独立地是氢原子或碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基， RSa、R5b和R5。相同或不同，为氢原子、碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基、或碳数为6-10并且任选地具有取代基的芳基，X是碳原子，R4a、R4b和R4e中的任意一者可以与该碳原子键合，但是该碳原子不被氧代所取代，Y是羰基或氧原子，Z1和Z2各自是碳原子，取代基R3任选地与该碳原子键合，并且 m是1。
7.权利要求1至4中任意一项所述的酰胺衍生物、其可药用的盐、或者其水合物或溶剂化物，其中X是氮原子，该氮原子可以被氧化以形成N-氧化物。
8.权利要求1至4中任意一项所述的酰胺衍生物、其可药用的盐、或者其水合物或溶剂化物，其中R1和R2相同或不同，并且各自是氢原子、碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基、碳数为2-6并且任选地具有取代基的链烯基、碳数为2-6并且任选地具有取代基的炔基、碳数为3-6并且任选地具有取代基的环烷基、碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷氧基、卤原子、氰基、碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷硫基、碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基亚磺酰基、或碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基磺酰基，其中R1和R2 不同时是氢原子，R3是氢原子、碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基、碳数为2-6并且任选地具有取代基的链烯基、碳数为2-6并且任选地具有取代基的炔基、碳数为3-6并且任选地具有取代基的环烷基、碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷氧基、商原子、氰基、碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷硫基、碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基亚磺酰基、或碳数为 1-6并且任选地具有取代基的烷基磺酰基，R\R4b和！^各自独立地是氢原子、碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基、或氧代， RSa、R5b和R5。相同或不同，为氢原子、碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基、或碳数为6-10并且任选地具有取代基的芳基，X是氮原子，该氮原子可以被氧化以形成N-氧化物， Y是单键，Z1和Z2各自独立地是碳原子，取代基R3任选地与该碳原子键合；或氮原子，并且 m是1或2。
9.权利要求1至4和8中任意一项所述的酰胺衍生物、其可药用的盐、或者其水合物或溶剂化物，其中R1和R2相同或不同，并且各自是碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基、碳数为3-6并且任选地具有取代基的环烷基、碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷氧基、卤原子或氰基，R3是氢原子、碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基、碳数为3-6并且任选地具有取代基的环烷基、碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷氧基、商原子或氰基，R4a、R4b和R4e各自独立地是氢原子或碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基，R5a、R5b和R5e相同或不同，并且各自是氢原子、碳数为1-6并且任选地具有取代基的烷基或碳数为6-10并且任选地具有取代基的芳基，X是氮原子，该氮原子可以被氧化以形成N-氧化物，Y是单键，Z1和Z2各自独立地是碳原子，取代基R3任选地与该碳原子键合；或氮原子，并且m是1或2。
10.一种药物组合物，包含权利要求1至9中任意一项所述的酰胺衍生物、其可药用的盐、或者其水合物或溶剂化物，以及可药用的添加剂。
11.一种用于抑制MMP-9产生的药剂，包含权利要求1至9中任意一项所述的酰胺衍生物、其可药用的盐、或者其水合物或溶剂化物。
12.一种用于预防和/或治疗自身免疫性疾病或炎症性肠病的药剂，包含权利要求1至 9中任意一项所述的酰胺衍生物、其可药用的盐、或者其水合物或溶剂化物。
13.权利要求12所述的药剂，其中所述自身免疫性疾病是风湿性关节炎、多发性硬化症或系统性红斑狼疮。
14.权利要求12所述的药剂，其中所述炎症性肠病是克罗恩病或溃疡性结肠炎。
15.一种用于预防和/或治疗骨关节炎的药剂，包含权利要求1至9中所述的酰胺衍生物、其可药用的盐、或者其水合物或溶剂化物。
全文摘要
本发明提供一种新型小分子量化合物，其抑制诱导型MMP、尤其MMP-9的产生(而不是恒常型MMP-2的产生)，本发明还提供用于自身免疫性疾病或骨关节炎的预防/治疗药物。由下式(I)表示的酰胺衍生物、其可药用盐、或者其水合物或溶剂化物，其中各符号如本说明书中所定义。
文档编号A61K31/454GK102239152SQ200980148589
公开日2011年11月9日 申请日期2009年10月27日 优先权日2008年10月27日
发明者冰川英正, 前田和宏, 多罗尾明子, 安达邦知, 田代薰, 石渊正刚, 远藤淳一 申请人:田边三菱制药株式会社
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