糖基化细菌代谢物的阴离子轭合物的制作方法
专利名称：糖基化细菌代谢物的阴离子轭合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及糖基化细菌代谢物的阴离子轭合物，其可以用于模拟被称作葡糖氨基聚糖(GAGs)的阴离子生物活性分子的结构和/或活性。本发明也涉及该轭合物的制备方法。所述轭合物用于疾病尤其是慢性疾病例如炎症性(包括过敏性)疾病、转移癌和包括细菌、病毒或者寄生虫的致病体引起的感染的预防和/或治疗。
背景技术：
天然的和合成的阴离子基于糖的化合物一直被使用着，并被开发用作治疗。这样的化合物的一个公知例子为天然产物肝素，其已经在临床上作为抗凝剂使用超过80年。肝素经过两代的改进使得产品对靶点有更高的选择性和/或特异性。第一种为半合成方法， 其生成表现出更高特异性功能的低分子量肝素。第二种方法包括合成的戊多糖，其对靶蛋白具有选择性。然而，合成方法包括大约40个化学步骤，这提高了与这些化合物合成相关的技术难度。一种克服由肝素和更广义上的GAGs的合成所提出的挑战的方法，已经对准GAG模拟物。一种这样的模拟物为半合成的硫酸化天然同寡糖。然而，在从天然来源轻易获得的小尺寸寡糖与在许多生物系统中生成活性的更大的寡糖和多糖之间存在差异。尤其是，获得含有6个或者更多单糖的寡糖，同时保持结构多样性以及低成本是特别困难的。仍然持续需要生产出显示更高程度选择性和/或特异性的GAG模拟物，并且其能通过简单、经济的方法生产。
发明内容
发明简述本发明的一个方面提供一种2个或者更多糖基化的细菌代谢物的阴离子轭合物， 其中在轭合之前一个或者多个的代谢物被任选地修饰。本发明另一个方面提供一种2个或者更多糖基化细菌代谢物的阴离子轭合物的制备方法，其包括步骤a)将至少一个代谢物转化为阴离子衍生物；和b)通过连接基团轭合代谢物；其中步骤a)和b)可以以任意顺序进行，并且其中一个或者多个的代谢物在步骤 b)之前被任选地修饰。本发明使用细菌作为大量用作GAG模拟物的糖基化代谢物的来源。2个或者更多这样的代谢物的轭合，和转化为阴离子衍生物，可以生成有效的GAG模拟物。方法步骤的正确选择可以对所述方法产品的性质有显著的影响。有利地，此处描述的许多细菌的当前工业应用使得有机体代谢物的利用具有商业上的吸引力。不希望受制于理论，由于以下的原因相信在GAG模拟物生产中作为“建筑块 (building-block)，，的糖基化细菌代谢物是反直观的1)许多糖基化细菌代谢物负载有阳离子并且，相应地，不希望与负电荷的核酸和核糖核酸以及阴离子GAGs例如硫酸肝素结合。本发明，在另一个方面，提供有代表性地不与负电荷的核酸和核糖核酸或者阴离子GAGs相结合的阴离子轭合物；2)某些糖基化细菌代谢物(尤其是氨基糖苷抗生素)的毒性使得这种分子不可能作为开发新的治疗剂的起始点，其不期望作为抗生素的特殊用途；和3)糖基化细菌代谢物与其准备模拟的GAGs典型地不具有相同的骨架结构以及立体化学。这样的差异可能对分子中官能团的位置有反面影响，其另外在分子间的相互作用中十分重要。此外，糖基化细菌代谢物常含有罕见的单糖，包括那些具有L-葡萄糖构型的单糖，因此极少为GAGs结构的模拟物。发明详述本文所使用的术语“阴离子”描述的是物质的净负电荷。其可以被理解为特定的负电荷材料可以具有一个或者多个的与其相关的正电荷平衡离子，或者反之亦然。在溶液中负电荷物质可以从一个或者多个与其相关的正电荷平衡离子中分离出来。如本文所使用的，术语“阴离子”用于描述这类物质的性质，并且不是具有一个或多个典型地给予络合物中性的平衡离子的完整络合物。可以理解的是在不同PH值下某种官能团为负电荷、中性或者正电荷。物质是否为阴离子将基于这些电荷的总和决定。相应地，在特定的PH下，如果物质具有一个正电荷官能团和两个负电荷官能团，然后该物质具有净负电荷并且是如本发明上下文中所使用的术语阴离子。在优选的实施方案中本发明轭合物在PH 5的水溶液中具有净负电荷。在优选的实施方案中，本发明阴离子轭合物和一个或者多个平衡离子之间形成的盐为药学上可接受的盐。糖基化细菌代谢物结构变化多样并且尤其适于更大轭合物的形成。将可以理解的是本领域技术人员熟悉提供分离细菌代谢物或者细菌代谢物的特定组的技术。此外许多糖基化细菌代谢物被工业化生产并可以商业上获得。本发明也涉及天然存在的细菌种衍生物和变种所生成的代谢物。被用于得到本发明代谢物的优选细菌种从放线杆菌门的成员(此处指的是放线杆菌种)处获得以及它们从芽孢杆菌目的成员(此处指的是芽孢杆菌种)处获得。尤其优选的菌种为放线杆菌种。放线杆菌门的成员为革兰阳性菌其包括，但不限于，下列家族放线菌、节杆菌、链霉菌、分枝杆菌、棒杆菌、弗兰克菌、微球菌、小单孢菌、分枝杆菌、诺卡尔菌和丙酸杆菌。在US 7，022，684和US2005/233983中公开了许多糖基化细菌代谢物，各自文件的全部内容在此引入作为参考。糖基化细菌代谢物的例子为阿卡波糖、2-(N_乙酰半胱氨酰)氨基-2-脱氧-α -D-吡喃葡萄糖基-D-肌醇二硫化物、腺霉素、腺霉素，去-0-丝氨酰、腺苷3' _(磷酸氢丁酯)、肥胖菌素1、肥胖菌素2、友霉素、阿米卡星、3'-氨基-3'-脱氧腺苷，6， 6-二-N-甲基、4-0-(6-氨基-6-脱氧吡喃葡萄糖基)-2，5_二脱氧链霉胺、5〃 -氨基， 5〃 -二脱氧丁胺菌素A、5〃 -氨基-3' ,4,5"-三脱氧丁胺菌素A、抑淀粉酶素、狭霉素 A、脂质体蒽环霉素、抗生素X 14766A、抗生素X 1493IA、抗生素AC4437、抗生素BL 580、抗生素BL 580d、抗生素66-40C、抗生素FU 10、抗生素II、抗生素I-SKA1、抗生素KA 7038IV、 抗生素KA 6606IX、抗生素KA 6606IX，1-甲基、抗生素KA6606IX，1-差向异构体、抗生素KA 6606IX，1-差向异构体，1-甲基、抗生素KA6606IX，1-差向异构体，1-甲基，4'，5'-去氢、抗生素KA 6606IX，6-差向异构体，1-甲基、抗生素KA 6606XV、抗生素LL-AC Ml、抗生素NK 1012-2、抗生素SF 2052B、抗生素SS 56A、抗生素SS 56A，4'-差向异构体、抗生素SU 1、抗生素SU2、抗生素SU3、抗生素SU4、抗生素XK 62_4、抗生素XK 62-4,6'， 6' -二-N-去-甲基、抗生素XK 62-6、抗生素XK 62-6，N6'-甲基、抗生素Y 02077H γ、 抗生素Y 02077Hg, N-去-甲基、抗生素Y 03873J、安普霉素、芒霉素、芒霉素M、芒霉素M， 5’ -羟基、阿斯卡霉素、足霉素A、足霉素B、5-氮胞苷、布鲁霉素、波尔霉素、布替卡星、丁胺菌胺(Butirosamine)、丁胺菌胺，5-脱氧、丁胺菌素A、丁胺菌素A，3"-差向异构体、丁胺菌素A，4'-脱氧、丁胺菌素A，3'，4' - 二脱氧、丁胺菌素A，3'-脱氧，3'-氯、丁胺菌素A，3'，4' -二脱氧，3〃 -差向异构体、丁胺菌素A，6'-脱氨，6'-羟基、丁胺菌素 A，6'-脱氨，6'-羟基，3〃 -差向异构体、丁胺菌素A，3'，4' -二脱氧，6' -N-甲基、 丁胺菌素A，3'，4' -二脱氧，6' -N-甲基，3〃 -差向异构体、丁胺菌素A，2S-羟基、卡德勾霉素、卡德勾霉素，2'-脱氧、开普拉霉素、助间型霉素A2、助间型霉素B1、助间型霉素 4、居拉霉素A、胞霉素、胞胺霉素AKytosaminomycin Α)、达替咪星、达替咪星，1_差向异构体、达比拉霉素B、达比拉霉素B，1'-差向异构体，6'-脱氧、达比拉霉素B，6'-脱氧、 N-去酰基衣霉素、N-去酰基衣霉素，N4" -(11-甲基-2-正十二碳二烯酰)、N-去酰基衣霉素，N4" -(2-十四碳烯酰)、N-去酰基衣霉素，N4" -(12-甲基-2-十三烷烯酰)、N-去酰基衣霉素，N4" -(2-十五烷烯酰)、N-去酰基衣霉素，N4" -(13-甲基十四酰)、N-去酰基衣霉素，N4" -(13-甲基-2-十四酰)、N-去酰基衣霉素，N4" _(2_十六烷烯酰)、^去酰基衣霉素，N4" -(14-甲基-2-十五烷烯酰)、N-去酰基衣霉素，N4" -(2-十七烷烯酰)、 N-去酰基衣霉素，N4" -(15-甲基-2-十六烷烯酰)、越霉素A、越霉素A，N3-甲基、越霉素 A, N-去-甲基，N3-甲基、越霉素A，2S-羟基，N-去-甲基，Nl-脒基、越霉素A，4'-差向异构体，N-去-甲基，N3-甲基、越霉素A，4'，4〃 -二差向异构体，N3-甲基、3' ,4' -二脱氧卡那霉素B、3'，4' -二脱氧卡那霉素B，硫酸盐(1 7),3'，4' -二脱氧卡那霉素 B，附-(4-氨基-2-羟基丁酰)、3' ,4' -二脱氧卡那霉素B，3〃 -N-甲基、3' ,4' -二脱氧卡那霉素B，3"，6' -N，N-二-甲基、双氢链霉素、双氢链霉素，硫酸(1 1.5)、红霉素E、鲥霉素A1、鲥霉素A2、鲥霉素B1、鲥霉素Bi，1-差向异构体、鲥霉素B2、鲥霉素B2，1-差向异构体、鲥霉素D1、鲥霉素D2、间型霉素A、间型霉素A，3 ‘-差向异构体、间型霉素B、福贴霉素A、福贴霉素A，硫酸O 1)、福贴霉素々，Nw-甲酰基、福贴霉素A，3-0-去-甲基、 福贴霉素AH、福贴霉素AH，3-差向异构体、福贴霉素AK、福贴霉素AN、福贴霉素AO、福贴霉素AP、福贴霉素AP，3-差向异构体、福贴霉素AP，4' ,5' - 二去氢、福贴霉素B、福贴霉素 B，Nl-甲基、福贴霉素B，附-(2-羟乙基)、福贴霉素B，0-去-甲基，2' -N-甘氧酰基、福贴霉素B，0-去-甲基，2' -N-(N-氨基甲酰甘氧酰基)、福贴霉素B，4'，5' - 二去氢、福贴霉素C、福贴霉素D、福贴霉素E、福贴霉素E，6-差向异构体、福贴霉素KE、福贴霉素KF、 福贴霉素KG1、福贴霉素KO1、福贴霉素KOl，N2'-氨乙酰基、福贴霉素KQ、福贴霉素KR1Jn 纳糖胺、庆大霉素A1、庆大霉素Al，6'-甲基、庆大霉素A2、庆大霉素A3、庆大霉素A4、庆大霉素A、庆大霉素A，6'-甲基、庆大霉素&、庆大霉素Bl，3' ,4' - 二脱氧、庆大霉素B、 庆大霉素B，硫酸(1 χ)、庆大霉素B，I-N-(S)-3-氨基-2-羟基丙酰基、庆大霉素B，3'， 4' - 二脱氧、庆大霉素C、庆大霉素Cl、庆大霉素Cl，4"-去甲基、庆大霉素Cla、庆大霉素Cla，l-N-乙基、庆大霉素Cla，3〃 _N_去-甲基、庆大霉素Cla，4 〃 -去甲基、庆大霉素C2、庆大霉素C2，6'-差向异构体、庆大霉素C2，4"-去甲基、庆大霉素C2b、庆大霉素C2b，双尾半硫酸盐、庆大霉素C2b，3 “ -N-去-甲基、庆大霉素C2b，5-脱氧、庆大霉素C2b，
5-脱氧，6'-N-甲基；庆大霉素C2b，2-羟基、庆大霉素C2b，2-羟基，6' -N-甲基、庆大霉素G 418 ；庆大霉素)(2、庆大霉胺Cla、庆大霉胺C2、庆大霉胺C2，N6'-甲基、引地霉素、 杂霉素Al、杂霉素Al，l-脱氨，1-羟基、杂霉素Al，6〃 ‘-脱氨，6〃 ‘-羟基、杂霉素Al， 2-差向异构体、杂霉素Al，5"-差向异构体、杂霉素Al，5"-差向异构体，6"‘-脱氨， 6"‘-羟基、杂霉素Al，2，5〃 - 二差向异构体、杂霉素Al，5-0-去糖基、杂霉素Al，5-0-去糖基，6〃 ‘-脱氨，6〃 ‘-羟基、杂霉素Al，5-0-去糖基，2-差向异构体、羟基链霉素、羟基链霉素B、潮霉素A、潮霉素A，4'-差向异构体、肌胺霉素A、肌胺霉素B、肌胺霉素C、肌胺霉素D、肌胺霉素E;天神霉素A、天神霉素A，N2"-氨基甲酰、天神霉素A，N2"-甲酰基、天神霉素A，N-去(氨醋酸基)、天神霉素A，l-差向异构体、天神霉素A，l-差向异构体， N2"-甲酰基、天神霉素A，l-差向异构体，N-去(氨醋酸基)、天神霉素A3、天神霉素A3，
6-差向异构体、天神霉素C、天神霉素C，N-去(氨醋酸基)、天神霉素C，N2"-甲酰基、天神霉素)(。、天神霉素X0，6_差向异构体、神奈川霉素(Kanagawamicin)、卡那霉胺(Kanamine)、 卡那霉素A、卡那霉素A，3" -N-甲基、卡那霉素A，5-脱氧、卡那霉素B、卡那霉素B，硫酸、卡那霉素B，N-乙酰、卡那霉素B，4' -Ο-a-D-吡喃葡萄糖基、卡那霉素B，3〃 -N-甲基、卡那霉素B，6" -0-氨基甲酰、卡那霉素C、卡那霉素C，3'-脱氧、卡那霉素C，2-羟基、春雷霉素(Kasugamycin)、春日野生物胺(Kasuganobiosamine)、林可霉素、林可霉素，S-氧化物、 林可霉素，N-去-甲基、林可霉素，N-去-甲基，N-乙基、林可霉素，S-去-甲基，S-乙基、 林可霉素，N，S- 二-去-甲基，S-乙基、林可霉素，N，S- 二-去-甲基，N，S- 二-乙基、林可霉素，1-去(甲硫基)，1_羟基、林可霉素B、利维霉素A、利维霉素A，4"‘-去糖基、赖氨霉素、甘露吡喃基肌糖(Mannimositose)、甘露糖基巴龙霉素(Mannosylparomomycin)、 甲氧基潮霉素(Methoxyhygromycin)、灭粉霉素、灭粉霉素，8'-脱氧；肌醇胺霉素 (Minosaminomycin)、默诺霉素、默诺霉素A、默诺霉素A12、默诺霉素Cl、默诺霉素C3、默诺霉素C4、喷替米星(MutamicinUtl、喷替米星1、喷替米星2、喷替米星4、喷替米星5、喷替米星IA、喷替米星1B、筋霉素(Myomycin) B、筋霉素A、筋霉素C、那波霉素、暗霉素T (Nebmycin T)、暗霉素因子(Nebramycin factor) 3、暗霉素因子3，3 ‘-脱氧、暗霉素因子7、暗霉素因子8、暗霉素因子9、新酒霉素、新酒霉素，10-羟基、新霉素A、新霉素B、新霉素B、与新霉素A和C的混合、新霉素B，05" -b-D-吡喃葡萄糖苷、新霉素B，N-二磷酸盐、新霉素 B，6"‘-脱氨，6〃 ‘-羟基、新霉素C、新霉素C，N-二磷酸盐、新霉素C，6"‘-脱氨， 6"‘-羟基、奈替米星、奈替米星，硫酸(1 5)、噁嗪霉素、帕地霉素、帕地霉素A、帕地霉素A2、帕地霉素B、帕地霉素B2、巴龙霉胺(Paromamine)、巴龙霉胺，05-β -D-呋喃木糖基、 巴龙霉素、巴龙霉素，硫酸、巴龙霉素，Nl-乙酰、巴龙霉素，3-Ν-甲基、巴龙霉素，2，-N-乙基、巴龙霉素，6-脱氧、巴龙霉素，6〃 ‘-脱氨，6〃 ‘-羟基、巴龙霉素5〃 ‘-差向异构体、巴龙霉素，5〃 ’ -差向异构体，6-脱氧、巴龙霉素，5〃 ’ -差向异构体，6〃 ’ -脱氨， 6"‘-羟基、喷司他丁、褶皱菌素，3' b-羟基、褶皱菌素，3' b-羟基，4" -N-甲基、多氧霉素B、多氧霉素L、普匹卡星、普鲁霉素、阿洛酮糖腺苷(Psicofuranine)、嘌呤霉素、盐酸嘌呤霉素(1 2)、吡唑霉素、吡唑霉素，a-D-型、核糖霉素、核糖霉素，硫酸0 1)、核糖霉素，N3-乙酰、核糖霉素，Nl-甲基、核糖霉素，N3-羧甲基、核糖霉素，3'，4' - 二脱氧、核糖霉素，2a_羟基、核糖霉素，2b_羟基、糖菌素(Saccharocin)、糖菌素，3'-羟基、萨保菌素(Salbostatin)、桑吉瓦霉素酸(Sangivamycic acid)，酰胺、桑吉瓦霉素酸，腈、桑吉瓦霉素酸，腈，5' -O-a-D-吡喃葡萄糖苷、桑吉瓦霉素酸，5'-脱氧，腈、三内霉素(Sarmamycin) C、三内霉素C，N2' -(N-甲酰基甘氧酰基)、三内霉素C，6' -N-去-甲基、三内霉素Ε、 三内霉素Ε，N-去-甲基、三内霉素K、昔尔杜霉素(Seldomycin) 1、昔尔杜霉素2、昔尔杜霉素3、昔尔杜霉素5、焦土霉素、西伯里亚霉素(Sibiromycin)、西索米星、西索米星，硫酸 (1 2. 5)、西索米星，2' -N-甲酰基、西索米星，Nl-甲基、西索米星，6' -N-甲基、西索米星，N-去-甲基、西索米星，立体异构体、西索米星，N-去-甲基，3〃 -N-乙基、西索米星B、 西索米星D、斯佩诺霉素(Spenolimycin)、穗霉素(Spicamycin)、糖多孢菌素(Sporaricin) A、糖多孢菌素A，N*-亚胺甲基、糖多孢菌素B、糖多孢菌素B，O-去-甲基、糖多孢菌素E、 链霉素、链霉素，硫酸0 3)、链霉素，N-去-甲基、链霉素，2-脱氧、链霉素，异烟腙、链霉素B、链丝菌素A、链丝菌素B、链丝菌素C、链丝菌素D、链丝菌素E、链丝菌素F、妥布霉素、妥布霉素，6" -N-氨基甲酰、妥布霉素，6" -O-氨基甲酰、妥布霉素，2' -N-氨基甲酰、 杀结核菌素、有效霉素C、井冈霉亚基胺(ValidoxylamindB、井冈霉亚基胺B，4-0-b-D-吡喃葡萄糖苷、井R霉亚基胺B，6-脱氧、井R霉亚基胺B，6-脱氧，4-0-b-D-吡喃葡萄糖苷、 井冈霉亚基胺B，6-脱氧，4-0-[b-D-吡喃葡萄糖基-(l 4)-b-D-吡喃葡萄糖苷]、井冈霉亚基胺B，6-脱氧，4-0-[b-D-吡喃葡萄糖基-(1 6)-b-D-吡喃葡萄糖苷]、井冈霉亚基胺G，4-0-b-D-吡喃葡萄糖苷、甲基姿苏霉素(Verdamicin)、甲基姿苏霉素，6' -N-甲基、优乐霉素(Youlemycin)、抗生素X14847、抗生素D 53、抗生素JI 20A、抗生素JI 20B、 抗生素K 52B、抗生素KA6606IV、抗生素LL-AM 31 α、抗生素LL-AM 31a，N2-乙酰、抗生素 LL-AM 31a，N4-丙酰基、抗生素 LL-BM 782 α i、抗生素 LL-BM 782 α la、抗生素 LL-BM 782 α 2、 抗生素LL-BM 123 α、抗生素LL-BM 408、抗生素Ro 09-0766、抗生素S-11-A、糖精氨菌素 (Glysperin)Α、糖精氨菌素B、糖精氨菌素C、去甲褶皱菌素、寡糖制菌素(Oligostatin)C、 寡糖制菌素D、寡糖制菌素Ε、噁酮霉素(Oxanosine)、噁嗪霉素、多氧霉素I、多氧霉素A、多氧霉素C、多氧霉素D、多氧霉素E、多氧霉素F、多氧霉素G、多氧霉素H、多氧霉素J、多氧霉素K、多氧霉素L，5-氟、多氧霉素M、多氧霉素M, 5-氟、多氧霉素N、西奈芬净、山梨醇菌素 (SorbistirOB、山梨醇菌素C、山梨醇菌素D、苏云金素、3-海藻糖胺、萃他丁(Trestatin) A、 萃他丁 B、萃他丁 C、杀结核菌素，5' -O-a-D-吡喃葡萄糖基、和木菌素(Xylostacin)。具体而言，“糖基化细菌代谢物”指包括糖苷配基和糖基部分的细菌代谢物。糖苷配基和糖基部分可以通过糖苷键偶联。这些细菌代谢物被称作糖苷。细菌产生大量结构不同的糖基化代谢物，糖苷配基部分的例子是环多醇、蒽醌部分、1，3_ 二脱氧-1，3-二胍基-鲨-肌醇、1，3-二脱氧-1，3-二氨基-鲨-肌醇、1，3-二脱氧-1，3-双(甲基氨基)_肌-肌醇、1，3-二氨基-1，3-二脱氧-肌-肌醇、1-0-氨基甲酰-3-脱氧-3-胍基-鲨-肌醇、1，2，3_三脱氧-1，3-二氨基-鲨-肌醇、1，2，3_三脱氧-1-氨基-3-甲基氨基-鲨-肌醇、1，2，3-三脱氧-1-甲基氨基-3-氨基-鲨-肌醇、1，2，3-三脱氧-1，3-双 (甲基氨基)_鲨-肌醇、L-肌-肌醇胺-1、肌-肌醇胺-2、D-手性-肌醇、肌-肌醇、1， 4-二脱氧-1-甲基氨基-2-0-甲基-4-氨基-手性肌醇、3，5-二氯-4-羟基-6-甲基苯甲酸、阿雷胺唑啉(Allosamizoline)、橄榄石、巴霉酮类、肽类、磷脂类、嘌呤类、和核苷类。当存在时，环多醇糖苷配基的部分可以包括胺基或其衍生物。此外这样含氮环多醇可以含有7个碳原子。环多醇残基的这一特殊类型此处指C7N环多醇。C7N环多醇的优Hai
选例子为井R霉烯胺、有效胺、羟基有效胺和环氧有效胺
^OH.OH^H
(
HO' 'IH2 HCT 丫 "NW2. HCT Y "NH2 HO' Y "NM2 OHOHOH0H
井冈霉烯胺有效胺羟基有效胺环氧有效胺 包括C7N环多醇的糖基化细菌代谢物此处指C7N环多醇代谢物。C7N环多醇代谢物的例子为有效霉素、阿卡波糖和抑淀粉酶素、肥胖菌素、寡糖制菌素、萃他丁、环氧乙烷、 准-寡糖、萨保菌素和休达斯汀(Suidatrestin)、和比拉米星(Pyralomicins)。
C7N环多醇代谢物的例子表示如下阿卡波糖
OH
肥胖菌素类
r
嶋人
.OH
肥胖苗索-1 (H-H) 肥胖菌索-2 (R=Gfc)
R
a
/
H -t
Qls
Γ TO Αο·
HO-
OH
-OH
OH
肥胖菌索-D
m = O 至 8
η = ·1 至 3 ra+n =1 至 8寡糖制菌素类
权利要求
1.一种2个或者更多糖基化细菌代谢物的阴离子轭合物，其中在轭合之前一个或者多个代谢物被任选地修饰。
2.根据权利要求1所述的轭合物，其中在轭合之前一个或者多个代谢物被任选地修饰以促进轭合。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的轭合物，其中至少一种糖基化细菌代谢物为放线杆菌或芽孢杆菌物种的代谢物。
4.根据权利要求1至3任意一项所述的轭合物，其中所述糖基化细菌代谢物选自C7N 环多醇代谢物和氨基糖苷抗生素。
5.根据权利要求1至3任意一项所述的轭合物，其中至少一种糖基化细菌代谢物为默诺毒素。
6.根据权利要求1至5任意一项所述的轭合物，其中至少一种糖基化细菌代谢物被聚羟基化。
7.根据权利要求6所述的轭合物，其中至少一个羟基被转化为阴离子基团。
8.根据权利要求7所述的轭合物，其中所述阴离子基团为硫酸根或磷酸根基团。
9.根据权利要求1至8任意一项所述的轭合物，其中所述糖基化细菌代谢物通过连接基团轭合。
10.根据权利要求1至9任意一项所述的轭合物，其表示为式I其中m为正整数；对于给定的n，i有从2开始以2、3、…、η顺序的η_1连续值； 每个M独立地为糖基化细菌代谢物或修饰的糖基化细菌代谢物； L或每个L为连接基团。
11.制备2个或者更多糖基化细菌代谢物的阴离子轭合物的方法，其包括步骤a)将至少一种代谢物转化为阴离子衍生物；和b)通过连接基团轭合代谢物；其中可以以任意顺序进行步骤a)和b)，并且其中一个或者多个代谢物在步骤b)之前被任选地修饰。
12.根据权利要求11所述的方法，其中步骤a)在步骤b)之前进行。
13.根据权利要求11或权利要求12所述的方法，其中至少一种糖基化细菌代谢物为放线杆菌或者芽孢杆菌物种的代谢物。
14.根据权利要求11至13任意一项所述的方法，其中所述糖基化细菌代谢物选自C7N 环多醇代谢物和氨基糖苷抗生素。
15.根据权利要求11至13任意一项所述的方法，其中所述糖基化细菌代谢物为默诺霉ο
16.根据权利要求11至15任意一项所述的方法，其中当存在时，在步骤b)之前的代谢物修饰步骤包括代谢物的断裂。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述代谢物的断裂包括破坏代谢物中的至少一个糖苷键。
18.根据权利要求11至17任意一项所述的方法，其中至少一种代谢物被聚羟基化并且步骤a)包括将聚羟基化代谢物的羟基转化为硫酸根或者磷酸根基团。
19.一种药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1至10任意一项所述的阴离子轭合物和药学上可接受的载体和/或稀释剂。
20.根据权利要求1至10任意一项所述的阴离子轭合物用于制备预防和/或治疗炎症性(包括过敏性)疾病、转移癌或者致病体(包括细菌、病毒或寄生虫)引起的感染的药物中的用途。
21.一种预防和/或治疗炎症性(包括过敏性)疾病、转移癌或者致病体(包括细菌、 病毒或寄生虫)引起的感染的方法，其包括将根据权利要求1至10任意一项所述的阴离子轭合物给予需要它的主体。
全文摘要
本发明涉及糖基化细菌代谢物的阴离子轭合物，其可以用于模拟被称作葡糖氨基聚糖(GAGs)的阴离子生物活性分子的结构和/或活性。本发明也涉及该轭合物的制备方法。所述轭合物用于疾病尤其是慢性疾病例如炎症性(包括过敏性)疾病、转移癌和包括细菌、病毒或者寄生虫的致病体引起的感染的预防和/或治疗。
文档编号A61P31/04GK102256989SQ200980148839
公开日2011年11月23日 申请日期2009年10月2日 优先权日2008年10月3日
发明者W·C·克特, Y·陈 申请人:聚糖生物科学私人有限公司
技术领域：
本发明涉及糖基化细菌代谢物的阴离子轭合物，其可以用于模拟被称作葡糖氨基聚糖(GAGs)的阴离子生物活性分子的结构和/或活性。本发明也涉及该轭合物的制备方法。所述轭合物用于疾病尤其是慢性疾病例如炎症性(包括过敏性)疾病、转移癌和包括细菌、病毒或者寄生虫的致病体引起的感染的预防和/或治疗。
背景技术：
天然的和合成的阴离子基于糖的化合物一直被使用着，并被开发用作治疗。这样的化合物的一个公知例子为天然产物肝素，其已经在临床上作为抗凝剂使用超过80年。肝素经过两代的改进使得产品对靶点有更高的选择性和/或特异性。第一种为半合成方法， 其生成表现出更高特异性功能的低分子量肝素。第二种方法包括合成的戊多糖，其对靶蛋白具有选择性。然而，合成方法包括大约40个化学步骤，这提高了与这些化合物合成相关的技术难度。一种克服由肝素和更广义上的GAGs的合成所提出的挑战的方法，已经对准GAG模拟物。一种这样的模拟物为半合成的硫酸化天然同寡糖。然而，在从天然来源轻易获得的小尺寸寡糖与在许多生物系统中生成活性的更大的寡糖和多糖之间存在差异。尤其是，获得含有6个或者更多单糖的寡糖，同时保持结构多样性以及低成本是特别困难的。仍然持续需要生产出显示更高程度选择性和/或特异性的GAG模拟物，并且其能通过简单、经济的方法生产。
发明内容
发明简述本发明的一个方面提供一种2个或者更多糖基化的细菌代谢物的阴离子轭合物， 其中在轭合之前一个或者多个的代谢物被任选地修饰。本发明另一个方面提供一种2个或者更多糖基化细菌代谢物的阴离子轭合物的制备方法，其包括步骤a)将至少一个代谢物转化为阴离子衍生物；和b)通过连接基团轭合代谢物；其中步骤a)和b)可以以任意顺序进行，并且其中一个或者多个的代谢物在步骤 b)之前被任选地修饰。本发明使用细菌作为大量用作GAG模拟物的糖基化代谢物的来源。2个或者更多这样的代谢物的轭合，和转化为阴离子衍生物，可以生成有效的GAG模拟物。方法步骤的正确选择可以对所述方法产品的性质有显著的影响。有利地，此处描述的许多细菌的当前工业应用使得有机体代谢物的利用具有商业上的吸引力。不希望受制于理论，由于以下的原因相信在GAG模拟物生产中作为“建筑块 (building-block)，，的糖基化细菌代谢物是反直观的1)许多糖基化细菌代谢物负载有阳离子并且，相应地，不希望与负电荷的核酸和核糖核酸以及阴离子GAGs例如硫酸肝素结合。本发明，在另一个方面，提供有代表性地不与负电荷的核酸和核糖核酸或者阴离子GAGs相结合的阴离子轭合物；2)某些糖基化细菌代谢物(尤其是氨基糖苷抗生素)的毒性使得这种分子不可能作为开发新的治疗剂的起始点，其不期望作为抗生素的特殊用途；和3)糖基化细菌代谢物与其准备模拟的GAGs典型地不具有相同的骨架结构以及立体化学。这样的差异可能对分子中官能团的位置有反面影响，其另外在分子间的相互作用中十分重要。此外，糖基化细菌代谢物常含有罕见的单糖，包括那些具有L-葡萄糖构型的单糖，因此极少为GAGs结构的模拟物。发明详述本文所使用的术语“阴离子”描述的是物质的净负电荷。其可以被理解为特定的负电荷材料可以具有一个或者多个的与其相关的正电荷平衡离子，或者反之亦然。在溶液中负电荷物质可以从一个或者多个与其相关的正电荷平衡离子中分离出来。如本文所使用的，术语“阴离子”用于描述这类物质的性质，并且不是具有一个或多个典型地给予络合物中性的平衡离子的完整络合物。可以理解的是在不同PH值下某种官能团为负电荷、中性或者正电荷。物质是否为阴离子将基于这些电荷的总和决定。相应地，在特定的PH下，如果物质具有一个正电荷官能团和两个负电荷官能团，然后该物质具有净负电荷并且是如本发明上下文中所使用的术语阴离子。在优选的实施方案中本发明轭合物在PH 5的水溶液中具有净负电荷。在优选的实施方案中，本发明阴离子轭合物和一个或者多个平衡离子之间形成的盐为药学上可接受的盐。糖基化细菌代谢物结构变化多样并且尤其适于更大轭合物的形成。将可以理解的是本领域技术人员熟悉提供分离细菌代谢物或者细菌代谢物的特定组的技术。此外许多糖基化细菌代谢物被工业化生产并可以商业上获得。本发明也涉及天然存在的细菌种衍生物和变种所生成的代谢物。被用于得到本发明代谢物的优选细菌种从放线杆菌门的成员(此处指的是放线杆菌种)处获得以及它们从芽孢杆菌目的成员(此处指的是芽孢杆菌种)处获得。尤其优选的菌种为放线杆菌种。放线杆菌门的成员为革兰阳性菌其包括，但不限于，下列家族放线菌、节杆菌、链霉菌、分枝杆菌、棒杆菌、弗兰克菌、微球菌、小单孢菌、分枝杆菌、诺卡尔菌和丙酸杆菌。在US 7，022，684和US2005/233983中公开了许多糖基化细菌代谢物，各自文件的全部内容在此引入作为参考。糖基化细菌代谢物的例子为阿卡波糖、2-(N_乙酰半胱氨酰)氨基-2-脱氧-α -D-吡喃葡萄糖基-D-肌醇二硫化物、腺霉素、腺霉素，去-0-丝氨酰、腺苷3' _(磷酸氢丁酯)、肥胖菌素1、肥胖菌素2、友霉素、阿米卡星、3'-氨基-3'-脱氧腺苷，6， 6-二-N-甲基、4-0-(6-氨基-6-脱氧吡喃葡萄糖基)-2，5_二脱氧链霉胺、5〃 -氨基， 5〃 -二脱氧丁胺菌素A、5〃 -氨基-3' ,4,5"-三脱氧丁胺菌素A、抑淀粉酶素、狭霉素 A、脂质体蒽环霉素、抗生素X 14766A、抗生素X 1493IA、抗生素AC4437、抗生素BL 580、抗生素BL 580d、抗生素66-40C、抗生素FU 10、抗生素II、抗生素I-SKA1、抗生素KA 7038IV、 抗生素KA 6606IX、抗生素KA 6606IX，1-甲基、抗生素KA6606IX，1-差向异构体、抗生素KA 6606IX，1-差向异构体，1-甲基、抗生素KA6606IX，1-差向异构体，1-甲基，4'，5'-去氢、抗生素KA 6606IX，6-差向异构体，1-甲基、抗生素KA 6606XV、抗生素LL-AC Ml、抗生素NK 1012-2、抗生素SF 2052B、抗生素SS 56A、抗生素SS 56A，4'-差向异构体、抗生素SU 1、抗生素SU2、抗生素SU3、抗生素SU4、抗生素XK 62_4、抗生素XK 62-4,6'， 6' -二-N-去-甲基、抗生素XK 62-6、抗生素XK 62-6，N6'-甲基、抗生素Y 02077H γ、 抗生素Y 02077Hg, N-去-甲基、抗生素Y 03873J、安普霉素、芒霉素、芒霉素M、芒霉素M， 5’ -羟基、阿斯卡霉素、足霉素A、足霉素B、5-氮胞苷、布鲁霉素、波尔霉素、布替卡星、丁胺菌胺(Butirosamine)、丁胺菌胺，5-脱氧、丁胺菌素A、丁胺菌素A，3"-差向异构体、丁胺菌素A，4'-脱氧、丁胺菌素A，3'，4' - 二脱氧、丁胺菌素A，3'-脱氧，3'-氯、丁胺菌素A，3'，4' -二脱氧，3〃 -差向异构体、丁胺菌素A，6'-脱氨，6'-羟基、丁胺菌素 A，6'-脱氨，6'-羟基，3〃 -差向异构体、丁胺菌素A，3'，4' -二脱氧，6' -N-甲基、 丁胺菌素A，3'，4' -二脱氧，6' -N-甲基，3〃 -差向异构体、丁胺菌素A，2S-羟基、卡德勾霉素、卡德勾霉素，2'-脱氧、开普拉霉素、助间型霉素A2、助间型霉素B1、助间型霉素 4、居拉霉素A、胞霉素、胞胺霉素AKytosaminomycin Α)、达替咪星、达替咪星，1_差向异构体、达比拉霉素B、达比拉霉素B，1'-差向异构体，6'-脱氧、达比拉霉素B，6'-脱氧、 N-去酰基衣霉素、N-去酰基衣霉素，N4" -(11-甲基-2-正十二碳二烯酰)、N-去酰基衣霉素，N4" -(2-十四碳烯酰)、N-去酰基衣霉素，N4" -(12-甲基-2-十三烷烯酰)、N-去酰基衣霉素，N4" -(2-十五烷烯酰)、N-去酰基衣霉素，N4" -(13-甲基十四酰)、N-去酰基衣霉素，N4" -(13-甲基-2-十四酰)、N-去酰基衣霉素，N4" _(2_十六烷烯酰)、^去酰基衣霉素，N4" -(14-甲基-2-十五烷烯酰)、N-去酰基衣霉素，N4" -(2-十七烷烯酰)、 N-去酰基衣霉素，N4" -(15-甲基-2-十六烷烯酰)、越霉素A、越霉素A，N3-甲基、越霉素 A, N-去-甲基，N3-甲基、越霉素A，2S-羟基，N-去-甲基，Nl-脒基、越霉素A，4'-差向异构体，N-去-甲基，N3-甲基、越霉素A，4'，4〃 -二差向异构体，N3-甲基、3' ,4' -二脱氧卡那霉素B、3'，4' -二脱氧卡那霉素B，硫酸盐(1 7),3'，4' -二脱氧卡那霉素 B，附-(4-氨基-2-羟基丁酰)、3' ,4' -二脱氧卡那霉素B，3〃 -N-甲基、3' ,4' -二脱氧卡那霉素B，3"，6' -N，N-二-甲基、双氢链霉素、双氢链霉素，硫酸(1 1.5)、红霉素E、鲥霉素A1、鲥霉素A2、鲥霉素B1、鲥霉素Bi，1-差向异构体、鲥霉素B2、鲥霉素B2，1-差向异构体、鲥霉素D1、鲥霉素D2、间型霉素A、间型霉素A，3 ‘-差向异构体、间型霉素B、福贴霉素A、福贴霉素A，硫酸O 1)、福贴霉素々，Nw-甲酰基、福贴霉素A，3-0-去-甲基、 福贴霉素AH、福贴霉素AH，3-差向异构体、福贴霉素AK、福贴霉素AN、福贴霉素AO、福贴霉素AP、福贴霉素AP，3-差向异构体、福贴霉素AP，4' ,5' - 二去氢、福贴霉素B、福贴霉素 B，Nl-甲基、福贴霉素B，附-(2-羟乙基)、福贴霉素B，0-去-甲基，2' -N-甘氧酰基、福贴霉素B，0-去-甲基，2' -N-(N-氨基甲酰甘氧酰基)、福贴霉素B，4'，5' - 二去氢、福贴霉素C、福贴霉素D、福贴霉素E、福贴霉素E，6-差向异构体、福贴霉素KE、福贴霉素KF、 福贴霉素KG1、福贴霉素KO1、福贴霉素KOl，N2'-氨乙酰基、福贴霉素KQ、福贴霉素KR1Jn 纳糖胺、庆大霉素A1、庆大霉素Al，6'-甲基、庆大霉素A2、庆大霉素A3、庆大霉素A4、庆大霉素A、庆大霉素A，6'-甲基、庆大霉素&、庆大霉素Bl，3' ,4' - 二脱氧、庆大霉素B、 庆大霉素B，硫酸(1 χ)、庆大霉素B，I-N-(S)-3-氨基-2-羟基丙酰基、庆大霉素B，3'， 4' - 二脱氧、庆大霉素C、庆大霉素Cl、庆大霉素Cl，4"-去甲基、庆大霉素Cla、庆大霉素Cla，l-N-乙基、庆大霉素Cla，3〃 _N_去-甲基、庆大霉素Cla，4 〃 -去甲基、庆大霉素C2、庆大霉素C2，6'-差向异构体、庆大霉素C2，4"-去甲基、庆大霉素C2b、庆大霉素C2b，双尾半硫酸盐、庆大霉素C2b，3 “ -N-去-甲基、庆大霉素C2b，5-脱氧、庆大霉素C2b，
5-脱氧，6'-N-甲基；庆大霉素C2b，2-羟基、庆大霉素C2b，2-羟基，6' -N-甲基、庆大霉素G 418 ；庆大霉素)(2、庆大霉胺Cla、庆大霉胺C2、庆大霉胺C2，N6'-甲基、引地霉素、 杂霉素Al、杂霉素Al，l-脱氨，1-羟基、杂霉素Al，6〃 ‘-脱氨，6〃 ‘-羟基、杂霉素Al， 2-差向异构体、杂霉素Al，5"-差向异构体、杂霉素Al，5"-差向异构体，6"‘-脱氨， 6"‘-羟基、杂霉素Al，2，5〃 - 二差向异构体、杂霉素Al，5-0-去糖基、杂霉素Al，5-0-去糖基，6〃 ‘-脱氨，6〃 ‘-羟基、杂霉素Al，5-0-去糖基，2-差向异构体、羟基链霉素、羟基链霉素B、潮霉素A、潮霉素A，4'-差向异构体、肌胺霉素A、肌胺霉素B、肌胺霉素C、肌胺霉素D、肌胺霉素E;天神霉素A、天神霉素A，N2"-氨基甲酰、天神霉素A，N2"-甲酰基、天神霉素A，N-去(氨醋酸基)、天神霉素A，l-差向异构体、天神霉素A，l-差向异构体， N2"-甲酰基、天神霉素A，l-差向异构体，N-去(氨醋酸基)、天神霉素A3、天神霉素A3，
6-差向异构体、天神霉素C、天神霉素C，N-去(氨醋酸基)、天神霉素C，N2"-甲酰基、天神霉素)(。、天神霉素X0，6_差向异构体、神奈川霉素(Kanagawamicin)、卡那霉胺(Kanamine)、 卡那霉素A、卡那霉素A，3" -N-甲基、卡那霉素A，5-脱氧、卡那霉素B、卡那霉素B，硫酸、卡那霉素B，N-乙酰、卡那霉素B，4' -Ο-a-D-吡喃葡萄糖基、卡那霉素B，3〃 -N-甲基、卡那霉素B，6" -0-氨基甲酰、卡那霉素C、卡那霉素C，3'-脱氧、卡那霉素C，2-羟基、春雷霉素(Kasugamycin)、春日野生物胺(Kasuganobiosamine)、林可霉素、林可霉素，S-氧化物、 林可霉素，N-去-甲基、林可霉素，N-去-甲基，N-乙基、林可霉素，S-去-甲基，S-乙基、 林可霉素，N，S- 二-去-甲基，S-乙基、林可霉素，N，S- 二-去-甲基，N，S- 二-乙基、林可霉素，1-去(甲硫基)，1_羟基、林可霉素B、利维霉素A、利维霉素A，4"‘-去糖基、赖氨霉素、甘露吡喃基肌糖(Mannimositose)、甘露糖基巴龙霉素(Mannosylparomomycin)、 甲氧基潮霉素(Methoxyhygromycin)、灭粉霉素、灭粉霉素，8'-脱氧；肌醇胺霉素 (Minosaminomycin)、默诺霉素、默诺霉素A、默诺霉素A12、默诺霉素Cl、默诺霉素C3、默诺霉素C4、喷替米星(MutamicinUtl、喷替米星1、喷替米星2、喷替米星4、喷替米星5、喷替米星IA、喷替米星1B、筋霉素(Myomycin) B、筋霉素A、筋霉素C、那波霉素、暗霉素T (Nebmycin T)、暗霉素因子(Nebramycin factor) 3、暗霉素因子3，3 ‘-脱氧、暗霉素因子7、暗霉素因子8、暗霉素因子9、新酒霉素、新酒霉素，10-羟基、新霉素A、新霉素B、新霉素B、与新霉素A和C的混合、新霉素B，05" -b-D-吡喃葡萄糖苷、新霉素B，N-二磷酸盐、新霉素 B，6"‘-脱氨，6〃 ‘-羟基、新霉素C、新霉素C，N-二磷酸盐、新霉素C，6"‘-脱氨， 6"‘-羟基、奈替米星、奈替米星，硫酸(1 5)、噁嗪霉素、帕地霉素、帕地霉素A、帕地霉素A2、帕地霉素B、帕地霉素B2、巴龙霉胺(Paromamine)、巴龙霉胺，05-β -D-呋喃木糖基、 巴龙霉素、巴龙霉素，硫酸、巴龙霉素，Nl-乙酰、巴龙霉素，3-Ν-甲基、巴龙霉素，2，-N-乙基、巴龙霉素，6-脱氧、巴龙霉素，6〃 ‘-脱氨，6〃 ‘-羟基、巴龙霉素5〃 ‘-差向异构体、巴龙霉素，5〃 ’ -差向异构体，6-脱氧、巴龙霉素，5〃 ’ -差向异构体，6〃 ’ -脱氨， 6"‘-羟基、喷司他丁、褶皱菌素，3' b-羟基、褶皱菌素，3' b-羟基，4" -N-甲基、多氧霉素B、多氧霉素L、普匹卡星、普鲁霉素、阿洛酮糖腺苷(Psicofuranine)、嘌呤霉素、盐酸嘌呤霉素(1 2)、吡唑霉素、吡唑霉素，a-D-型、核糖霉素、核糖霉素，硫酸0 1)、核糖霉素，N3-乙酰、核糖霉素，Nl-甲基、核糖霉素，N3-羧甲基、核糖霉素，3'，4' - 二脱氧、核糖霉素，2a_羟基、核糖霉素，2b_羟基、糖菌素(Saccharocin)、糖菌素，3'-羟基、萨保菌素(Salbostatin)、桑吉瓦霉素酸(Sangivamycic acid)，酰胺、桑吉瓦霉素酸，腈、桑吉瓦霉素酸，腈，5' -O-a-D-吡喃葡萄糖苷、桑吉瓦霉素酸，5'-脱氧，腈、三内霉素(Sarmamycin) C、三内霉素C，N2' -(N-甲酰基甘氧酰基)、三内霉素C，6' -N-去-甲基、三内霉素Ε、 三内霉素Ε，N-去-甲基、三内霉素K、昔尔杜霉素(Seldomycin) 1、昔尔杜霉素2、昔尔杜霉素3、昔尔杜霉素5、焦土霉素、西伯里亚霉素(Sibiromycin)、西索米星、西索米星，硫酸 (1 2. 5)、西索米星，2' -N-甲酰基、西索米星，Nl-甲基、西索米星，6' -N-甲基、西索米星，N-去-甲基、西索米星，立体异构体、西索米星，N-去-甲基，3〃 -N-乙基、西索米星B、 西索米星D、斯佩诺霉素(Spenolimycin)、穗霉素(Spicamycin)、糖多孢菌素(Sporaricin) A、糖多孢菌素A，N*-亚胺甲基、糖多孢菌素B、糖多孢菌素B，O-去-甲基、糖多孢菌素E、 链霉素、链霉素，硫酸0 3)、链霉素，N-去-甲基、链霉素，2-脱氧、链霉素，异烟腙、链霉素B、链丝菌素A、链丝菌素B、链丝菌素C、链丝菌素D、链丝菌素E、链丝菌素F、妥布霉素、妥布霉素，6" -N-氨基甲酰、妥布霉素，6" -O-氨基甲酰、妥布霉素，2' -N-氨基甲酰、 杀结核菌素、有效霉素C、井冈霉亚基胺(ValidoxylamindB、井冈霉亚基胺B，4-0-b-D-吡喃葡萄糖苷、井R霉亚基胺B，6-脱氧、井R霉亚基胺B，6-脱氧，4-0-b-D-吡喃葡萄糖苷、 井冈霉亚基胺B，6-脱氧，4-0-[b-D-吡喃葡萄糖基-(l 4)-b-D-吡喃葡萄糖苷]、井冈霉亚基胺B，6-脱氧，4-0-[b-D-吡喃葡萄糖基-(1 6)-b-D-吡喃葡萄糖苷]、井冈霉亚基胺G，4-0-b-D-吡喃葡萄糖苷、甲基姿苏霉素(Verdamicin)、甲基姿苏霉素，6' -N-甲基、优乐霉素(Youlemycin)、抗生素X14847、抗生素D 53、抗生素JI 20A、抗生素JI 20B、 抗生素K 52B、抗生素KA6606IV、抗生素LL-AM 31 α、抗生素LL-AM 31a，N2-乙酰、抗生素 LL-AM 31a，N4-丙酰基、抗生素 LL-BM 782 α i、抗生素 LL-BM 782 α la、抗生素 LL-BM 782 α 2、 抗生素LL-BM 123 α、抗生素LL-BM 408、抗生素Ro 09-0766、抗生素S-11-A、糖精氨菌素 (Glysperin)Α、糖精氨菌素B、糖精氨菌素C、去甲褶皱菌素、寡糖制菌素(Oligostatin)C、 寡糖制菌素D、寡糖制菌素Ε、噁酮霉素(Oxanosine)、噁嗪霉素、多氧霉素I、多氧霉素A、多氧霉素C、多氧霉素D、多氧霉素E、多氧霉素F、多氧霉素G、多氧霉素H、多氧霉素J、多氧霉素K、多氧霉素L，5-氟、多氧霉素M、多氧霉素M, 5-氟、多氧霉素N、西奈芬净、山梨醇菌素 (SorbistirOB、山梨醇菌素C、山梨醇菌素D、苏云金素、3-海藻糖胺、萃他丁(Trestatin) A、 萃他丁 B、萃他丁 C、杀结核菌素，5' -O-a-D-吡喃葡萄糖基、和木菌素(Xylostacin)。具体而言，“糖基化细菌代谢物”指包括糖苷配基和糖基部分的细菌代谢物。糖苷配基和糖基部分可以通过糖苷键偶联。这些细菌代谢物被称作糖苷。细菌产生大量结构不同的糖基化代谢物，糖苷配基部分的例子是环多醇、蒽醌部分、1，3_ 二脱氧-1，3-二胍基-鲨-肌醇、1，3-二脱氧-1，3-二氨基-鲨-肌醇、1，3-二脱氧-1，3-双(甲基氨基)_肌-肌醇、1，3-二氨基-1，3-二脱氧-肌-肌醇、1-0-氨基甲酰-3-脱氧-3-胍基-鲨-肌醇、1，2，3_三脱氧-1，3-二氨基-鲨-肌醇、1，2，3_三脱氧-1-氨基-3-甲基氨基-鲨-肌醇、1，2，3-三脱氧-1-甲基氨基-3-氨基-鲨-肌醇、1，2，3-三脱氧-1，3-双 (甲基氨基)_鲨-肌醇、L-肌-肌醇胺-1、肌-肌醇胺-2、D-手性-肌醇、肌-肌醇、1， 4-二脱氧-1-甲基氨基-2-0-甲基-4-氨基-手性肌醇、3，5-二氯-4-羟基-6-甲基苯甲酸、阿雷胺唑啉(Allosamizoline)、橄榄石、巴霉酮类、肽类、磷脂类、嘌呤类、和核苷类。当存在时，环多醇糖苷配基的部分可以包括胺基或其衍生物。此外这样含氮环多醇可以含有7个碳原子。环多醇残基的这一特殊类型此处指C7N环多醇。C7N环多醇的优Hai
选例子为井R霉烯胺、有效胺、羟基有效胺和环氧有效胺
^OH.OH^H
(
HO' 'IH2 HCT 丫 "NW2. HCT Y "NH2 HO' Y "NM2 OHOHOH0H
井冈霉烯胺有效胺羟基有效胺环氧有效胺 包括C7N环多醇的糖基化细菌代谢物此处指C7N环多醇代谢物。C7N环多醇代谢物的例子为有效霉素、阿卡波糖和抑淀粉酶素、肥胖菌素、寡糖制菌素、萃他丁、环氧乙烷、 准-寡糖、萨保菌素和休达斯汀(Suidatrestin)、和比拉米星(Pyralomicins)。
C7N环多醇代谢物的例子表示如下阿卡波糖
OH
肥胖菌素类
r
嶋人
.OH
肥胖苗索-1 (H-H) 肥胖菌索-2 (R=Gfc)
R
a
/
H -t
Qls
Γ TO Αο·
HO-
OH
-OH
OH
肥胖菌索-D
m = O 至 8
η = ·1 至 3 ra+n =1 至 8寡糖制菌素类
权利要求
1.一种2个或者更多糖基化细菌代谢物的阴离子轭合物，其中在轭合之前一个或者多个代谢物被任选地修饰。
2.根据权利要求1所述的轭合物，其中在轭合之前一个或者多个代谢物被任选地修饰以促进轭合。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的轭合物，其中至少一种糖基化细菌代谢物为放线杆菌或芽孢杆菌物种的代谢物。
4.根据权利要求1至3任意一项所述的轭合物，其中所述糖基化细菌代谢物选自C7N 环多醇代谢物和氨基糖苷抗生素。
5.根据权利要求1至3任意一项所述的轭合物，其中至少一种糖基化细菌代谢物为默诺毒素。
6.根据权利要求1至5任意一项所述的轭合物，其中至少一种糖基化细菌代谢物被聚羟基化。
7.根据权利要求6所述的轭合物，其中至少一个羟基被转化为阴离子基团。
8.根据权利要求7所述的轭合物，其中所述阴离子基团为硫酸根或磷酸根基团。
9.根据权利要求1至8任意一项所述的轭合物，其中所述糖基化细菌代谢物通过连接基团轭合。
10.根据权利要求1至9任意一项所述的轭合物，其表示为式I其中m为正整数；对于给定的n，i有从2开始以2、3、…、η顺序的η_1连续值； 每个M独立地为糖基化细菌代谢物或修饰的糖基化细菌代谢物； L或每个L为连接基团。
11.制备2个或者更多糖基化细菌代谢物的阴离子轭合物的方法，其包括步骤a)将至少一种代谢物转化为阴离子衍生物；和b)通过连接基团轭合代谢物；其中可以以任意顺序进行步骤a)和b)，并且其中一个或者多个代谢物在步骤b)之前被任选地修饰。
12.根据权利要求11所述的方法，其中步骤a)在步骤b)之前进行。
13.根据权利要求11或权利要求12所述的方法，其中至少一种糖基化细菌代谢物为放线杆菌或者芽孢杆菌物种的代谢物。
14.根据权利要求11至13任意一项所述的方法，其中所述糖基化细菌代谢物选自C7N 环多醇代谢物和氨基糖苷抗生素。
15.根据权利要求11至13任意一项所述的方法，其中所述糖基化细菌代谢物为默诺霉ο
16.根据权利要求11至15任意一项所述的方法，其中当存在时，在步骤b)之前的代谢物修饰步骤包括代谢物的断裂。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述代谢物的断裂包括破坏代谢物中的至少一个糖苷键。
18.根据权利要求11至17任意一项所述的方法，其中至少一种代谢物被聚羟基化并且步骤a)包括将聚羟基化代谢物的羟基转化为硫酸根或者磷酸根基团。
19.一种药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1至10任意一项所述的阴离子轭合物和药学上可接受的载体和/或稀释剂。
20.根据权利要求1至10任意一项所述的阴离子轭合物用于制备预防和/或治疗炎症性(包括过敏性)疾病、转移癌或者致病体(包括细菌、病毒或寄生虫)引起的感染的药物中的用途。
21.一种预防和/或治疗炎症性(包括过敏性)疾病、转移癌或者致病体(包括细菌、 病毒或寄生虫)引起的感染的方法，其包括将根据权利要求1至10任意一项所述的阴离子轭合物给予需要它的主体。
全文摘要
本发明涉及糖基化细菌代谢物的阴离子轭合物，其可以用于模拟被称作葡糖氨基聚糖(GAGs)的阴离子生物活性分子的结构和/或活性。本发明也涉及该轭合物的制备方法。所述轭合物用于疾病尤其是慢性疾病例如炎症性(包括过敏性)疾病、转移癌和包括细菌、病毒或者寄生虫的致病体引起的感染的预防和/或治疗。
文档编号A61P31/04GK102256989SQ200980148839
公开日2011年11月23日 申请日期2009年10月2日 优先权日2008年10月3日
发明者W·C·克特, Y·陈 申请人:聚糖生物科学私人有限公司
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