阴离子寡糖轭合物的制作方法
专利名称：阴离子寡糖轭合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及阴离子寡糖轭合物，其可以用于模拟被称为葡糖胺聚糖(GAGs)的阴离子生物活性分子的结构和/或活性。本发明还涉及该阴离子寡糖轭合物用于探测GAGs 的结合性质和研制新的改进生物活性的试剂的用途。本发明还涉及制备阴离子寡糖轭合物的方法。这种阴离子寡糖轭合物可以用于预防和/或治疗疾病特别是炎症呼吸疾病的。天然的和合成的阴离子基于糖的化合物一直被使用着，并被开发用作治疗。这样的化合物的一个公知例子为天然产物肝素，其已经在临床上作为抗凝剂使用超过80年。肝素经过两代的改进使得产物对靶点有更高的选择性和/或特异性。第一种为半合成方法， 其生成表现出更高特异性功能的低分子量肝素。第二种方法包括合成的戊多糖，其对靶蛋白具有选择性。然而，合成方法包括大约40个化学步骤，这提高了与这些化合物合成相关的技术难度。一种克服由肝素和更广义上的GAGs的合成所提出的挑战的方法，已经对准GAG模拟物。一种这样的模拟物为半合成的硫酸化天然同寡糖。然而，在从天然来源轻易获得的小尺寸寡糖与在许多生物系统中生成活性的更大的寡糖和多糖之间存在差异。尤其是，获得含有6个或者更多单糖的寡糖，同时保持结构多样性以及低成本是特别困难的。仍然持续需要生产出显示更高程度选择性和/或特异性的GAG模拟物，并且其能通过简单、经济的方法生产。
发明内容
发明简述一方面，本发明提供式(I )的阴离子寡糖轭合物
权利要求
1. 一种式(I )的阴离子寡糖轭合物其中
2.根据权利要求1或权利要求2所述的阴离子寡糖轭合物，其中X1和/或&是1或2。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的阴离子寡糖轭合物，其中X1和/或&是2。
4.根据权利要求1至3任意一项所述的阴离子寡糖轭合物，其中&表示从0至4的整数。
5.根据权利要求1至4任意一项所述的阴离子寡糖轭合物，其中&表示从2至6的整数。
6.根据权利要求1至5任意一项所述的阴离子寡糖轭合物，其中&是2。
7.根据权利要求1至6任意一项所述的阴离子寡糖轭合物，其中&是1。
8.根据权利要求1至7任意一项所述的阴离子寡糖轭合物，其中S1和S2独立选自麦芽三糖、麦芽四糖、麦芽五糖、木四糖、木五糖、壳四糖和壳五糖，其各自包含至少一个阴离子取代基。
9.制备根据权利要求1至8任意一项所述的式(I)的阴离子寡糖的方法
10.根据权利要求1至8任意一项所述的式(I)的阴离子寡糖在制备预防和/或治疗炎性呼吸疾病的药物中的用途，
11.根据权利要求10所述的用途，其中所述炎症呼吸疾病选自以过敏性反应、哮喘、过敏性呼吸疾病、变应性鼻炎、气道高反应中的上皮下纤维化、慢性窦炎、反复的变应性鼻炎、囊性纤维变性患者的过敏性支气管肺曲霉病、COPD、ARDS/ALI、嗜酸性支气管炎、支气管扩张、支气管痉挛、支气管收缩、支气管高反应性、支气管过度生长和支气管炎症。
12. 一种预防和/或治疗炎性呼吸疾病的方法，其包括给予需要其的主体治疗有效量的根据权利要求1至8任意一项所述的式(I )的阴离子寡糖
13.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至8任意一项所述的阴离子寡糖以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
14.根据权利要求1至8任意一项所述的阴离子寡糖轭合物在测定或筛选中的用途。
15.确定一个或多个阴离子寡糖轭合物的生物活性的测定或筛选，所述测定包括步骤
16.调节配体活性的方法，其包括用根据权利要求1至8任意一项所述的式(I )的阴离子寡糖轭合物接触配体，
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述配体是肽、多肽或蛋白质、碳水化合物、脂类、糖蛋白或从天然产物或化学库筛选获得的分子。
18.根据权利要求16或权利要求17所述的方法，其中配体是结合于选自肝素、硫酸肝素、软骨素和透明质酸盐的葡萄糖胺聚糖的蛋白。
19.根据权利要求16至18任意一项所述的方法，其中所述蛋白选自组胺、细胞因子、干扰素、生长因子、酶、趋化因子或可溶性或细胞或病毒结合受体。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述细胞因子是白介素，其选自如IL-l、IL-2、 IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-IU IL-12、IL-13、IL-14、IL-15 或包括IL-25的IL-17家族成员。
21.根据权利要求19所述的方法，其中所述干扰素选自α-干扰素、干扰素和 Y-干扰素。
22.根据权利要求19所述的方法，其中所述生长因子选自G-CSF、M-CSF、GM-CSF、BDNF、 CNTF、EGF、EPO、FGF1、FGF2、FGF3、FGF4、FGF5、FGF6、FGF7、FGF8、FGF9、FGF10、FGF11、FGF12、 FGF12、FGF13、FGF14、FGF15、FGF16、FGF17、FGF18、FGF19、FGF20、FGF21、FGF22、FGF23、LIF、 MCP1、MCP2、MCP3、MCP4、MCP5、M-CSF, MIP1、MIP2、KC、NGF, NT3、NT4、NT5、NT6、NT7、OSM、PBP、PBSF, PDGF, PECAM—l、PF4、RANTES, SCF、TGF α、TGF β ^ TGF β 2、TGF β 3、TNF α、TNF β、 TPO, VEGF, GH和胰岛素。
23.根据权利要求19所述的方法，其中所述酶选自超氧化歧化酶、嗜酸细胞阳离子蛋白、类胰蛋白酶(包括类胰蛋白酶)、胃促胰酶、弹性蛋白酶、磷脂酶Α2或前列腺素内过氧化物。
24.根据权利要求19所述的方法，其中所述趋化因子选自嗜酸性粒细胞趋化因子-1、 嗜酸性粒细胞趋化因子-2或嗜酸性粒细胞趋化因子_3。
25.根据权利要求19所述的方法，其中所述可溶性或细胞或病毒结合受体是三磷酸肌醇受体。
26.根据权利要求16至25任意一项所述的方法，其中所述调节是抑制。
全文摘要
本发明涉及阴离子寡糖轭合物，其可用于模拟被称为葡糖胺聚糖(GAGs)的阴离子生物活性分子的结构和/或活性。
文档编号A61F11/00GK102256990SQ200980148841
公开日2011年11月23日 申请日期2009年10月2日 优先权日2008年10月3日
发明者D·R·库姆, W·C·克特 申请人:聚糖生物科学私人有限公司
技术领域：
本发明涉及阴离子寡糖轭合物，其可以用于模拟被称为葡糖胺聚糖(GAGs)的阴离子生物活性分子的结构和/或活性。本发明还涉及该阴离子寡糖轭合物用于探测GAGs 的结合性质和研制新的改进生物活性的试剂的用途。本发明还涉及制备阴离子寡糖轭合物的方法。这种阴离子寡糖轭合物可以用于预防和/或治疗疾病特别是炎症呼吸疾病的。天然的和合成的阴离子基于糖的化合物一直被使用着，并被开发用作治疗。这样的化合物的一个公知例子为天然产物肝素，其已经在临床上作为抗凝剂使用超过80年。肝素经过两代的改进使得产物对靶点有更高的选择性和/或特异性。第一种为半合成方法， 其生成表现出更高特异性功能的低分子量肝素。第二种方法包括合成的戊多糖，其对靶蛋白具有选择性。然而，合成方法包括大约40个化学步骤，这提高了与这些化合物合成相关的技术难度。一种克服由肝素和更广义上的GAGs的合成所提出的挑战的方法，已经对准GAG模拟物。一种这样的模拟物为半合成的硫酸化天然同寡糖。然而，在从天然来源轻易获得的小尺寸寡糖与在许多生物系统中生成活性的更大的寡糖和多糖之间存在差异。尤其是，获得含有6个或者更多单糖的寡糖，同时保持结构多样性以及低成本是特别困难的。仍然持续需要生产出显示更高程度选择性和/或特异性的GAG模拟物，并且其能通过简单、经济的方法生产。
发明内容
发明简述一方面，本发明提供式(I )的阴离子寡糖轭合物
权利要求
1. 一种式(I )的阴离子寡糖轭合物其中
2.根据权利要求1或权利要求2所述的阴离子寡糖轭合物，其中X1和/或&是1或2。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的阴离子寡糖轭合物，其中X1和/或&是2。
4.根据权利要求1至3任意一项所述的阴离子寡糖轭合物，其中&表示从0至4的整数。
5.根据权利要求1至4任意一项所述的阴离子寡糖轭合物，其中&表示从2至6的整数。
6.根据权利要求1至5任意一项所述的阴离子寡糖轭合物，其中&是2。
7.根据权利要求1至6任意一项所述的阴离子寡糖轭合物，其中&是1。
8.根据权利要求1至7任意一项所述的阴离子寡糖轭合物，其中S1和S2独立选自麦芽三糖、麦芽四糖、麦芽五糖、木四糖、木五糖、壳四糖和壳五糖，其各自包含至少一个阴离子取代基。
9.制备根据权利要求1至8任意一项所述的式(I)的阴离子寡糖的方法
10.根据权利要求1至8任意一项所述的式(I)的阴离子寡糖在制备预防和/或治疗炎性呼吸疾病的药物中的用途，
11.根据权利要求10所述的用途，其中所述炎症呼吸疾病选自以过敏性反应、哮喘、过敏性呼吸疾病、变应性鼻炎、气道高反应中的上皮下纤维化、慢性窦炎、反复的变应性鼻炎、囊性纤维变性患者的过敏性支气管肺曲霉病、COPD、ARDS/ALI、嗜酸性支气管炎、支气管扩张、支气管痉挛、支气管收缩、支气管高反应性、支气管过度生长和支气管炎症。
12. 一种预防和/或治疗炎性呼吸疾病的方法，其包括给予需要其的主体治疗有效量的根据权利要求1至8任意一项所述的式(I )的阴离子寡糖
13.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至8任意一项所述的阴离子寡糖以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
14.根据权利要求1至8任意一项所述的阴离子寡糖轭合物在测定或筛选中的用途。
15.确定一个或多个阴离子寡糖轭合物的生物活性的测定或筛选，所述测定包括步骤
16.调节配体活性的方法，其包括用根据权利要求1至8任意一项所述的式(I )的阴离子寡糖轭合物接触配体，
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述配体是肽、多肽或蛋白质、碳水化合物、脂类、糖蛋白或从天然产物或化学库筛选获得的分子。
18.根据权利要求16或权利要求17所述的方法，其中配体是结合于选自肝素、硫酸肝素、软骨素和透明质酸盐的葡萄糖胺聚糖的蛋白。
19.根据权利要求16至18任意一项所述的方法，其中所述蛋白选自组胺、细胞因子、干扰素、生长因子、酶、趋化因子或可溶性或细胞或病毒结合受体。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述细胞因子是白介素，其选自如IL-l、IL-2、 IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-IU IL-12、IL-13、IL-14、IL-15 或包括IL-25的IL-17家族成员。
21.根据权利要求19所述的方法，其中所述干扰素选自α-干扰素、干扰素和 Y-干扰素。
22.根据权利要求19所述的方法，其中所述生长因子选自G-CSF、M-CSF、GM-CSF、BDNF、 CNTF、EGF、EPO、FGF1、FGF2、FGF3、FGF4、FGF5、FGF6、FGF7、FGF8、FGF9、FGF10、FGF11、FGF12、 FGF12、FGF13、FGF14、FGF15、FGF16、FGF17、FGF18、FGF19、FGF20、FGF21、FGF22、FGF23、LIF、 MCP1、MCP2、MCP3、MCP4、MCP5、M-CSF, MIP1、MIP2、KC、NGF, NT3、NT4、NT5、NT6、NT7、OSM、PBP、PBSF, PDGF, PECAM—l、PF4、RANTES, SCF、TGF α、TGF β ^ TGF β 2、TGF β 3、TNF α、TNF β、 TPO, VEGF, GH和胰岛素。
23.根据权利要求19所述的方法，其中所述酶选自超氧化歧化酶、嗜酸细胞阳离子蛋白、类胰蛋白酶(包括类胰蛋白酶)、胃促胰酶、弹性蛋白酶、磷脂酶Α2或前列腺素内过氧化物。
24.根据权利要求19所述的方法，其中所述趋化因子选自嗜酸性粒细胞趋化因子-1、 嗜酸性粒细胞趋化因子-2或嗜酸性粒细胞趋化因子_3。
25.根据权利要求19所述的方法，其中所述可溶性或细胞或病毒结合受体是三磷酸肌醇受体。
26.根据权利要求16至25任意一项所述的方法，其中所述调节是抑制。
全文摘要
本发明涉及阴离子寡糖轭合物，其可用于模拟被称为葡糖胺聚糖(GAGs)的阴离子生物活性分子的结构和/或活性。
文档编号A61F11/00GK102256990SQ200980148841
公开日2011年11月23日 申请日期2009年10月2日 优先权日2008年10月3日
发明者D·R·库姆, W·C·克特 申请人:聚糖生物科学私人有限公司
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