Hiv整合酶抑制剂的制作方法
专利名称：Hiv整合酶抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及某些2_{[(取代苄基)氨基]羰基}-3_羟基-4-氧
代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-a]氮杂革-10-基)-N, N’，N’ -三烷基乙二酰胺化合
物、某些2-{[(取代苄基)氨基]羰基}-3_羟基-4-氧代-6，7，9，10-四氢-4H-嘧啶并 [1，4]氧氮杂I -10-基)-#舻# -三烷基乙二酰胺化合物及其可药用盐、它们
的合成和它们作为HIV整合酶抑制剂的用途。本发明的化合物及其可药用盐可用于预防或治疗HIV感染和用于AIDS的预防、延迟发作或发展、或治疗。
背景技术：
逆转录病毒指定的人免疫缺陷病毒(HIV)，特别是被称作HIV 1型(HIV-I)病毒和2型 (HIV-2)病毒的菌株，是包括免疫系统的进行性破坏(获得性免疫缺陷综合征；AIDS)以及中枢和周围神经系统退化的复杂疾病的病原体。这种病毒之前被称作LAV、HTLV-III或ARV。 逆转录病毒复制的一个共同特征是+前病毒DNA被病毒编码的整合酶插入宿主细胞基因组——人T-淋巴样和单核细胞样细胞中的HIV复制中的所需步骤。整合被认为由整合酶在三个步骤中介导具有病毒DNA序列的稳定核蛋白复合体的组装；两个核苷酸从线型前病毒DNA的3’末端上裂解；在宿主靶位处作出的交错切口处前病毒DNA的凹进3’ OH末端的共价连接。该方法中的第四步骤——所得间隙的修复合成——可通过细胞酶实现。HIV的核苷酸序列显示在一个开放阅读框中存在pol基因[Ratner，L.等人， Nature, 313，277(1985)]。氨基酸序列同源性提供pol序列编码逆转录酶、整合酶和HIV 蛋白酶的证据[iToh, H.等人，EMBO J. 4，1267 (1985) ；Power, Μ. D.等人，Science, 231，1567 (1986) ；Pearl, L. H.等人，Nature, 329, 351 (1987)]。所有这三种酶已表明是HIV复制所必需的。充当HIV复制抑制剂的一些抗病毒化合物已知是AIDS和类似疾病治疗中的有效药剂，包括逆转录酶抑制剂，如叠氮胸苷(AZT)和依法韦仑，和蛋白酶抑制剂，如茚地那韦和奈非那韦。本发明的化合物是HIV整合酶抑制剂和HIV复制抑制剂。体外整合酶和细胞中HIV复制的抑制是抑制在HIV感染细胞中由重组整合酶体外催化的链转移反应的直接结果。下列参考资料可用作背景
Kinzel 等人，Tet. Letters 2007, 48(37)第 6552-6555 页公开了作为 HIV-1 整合酶抑制剂的骨架的四氢吡啶并嘧啶酮的合成。Ferrara等人，Tet. Letters 2007, 48(37)，第8379-8382 页公开了可用作HIV 整合酶抑制剂的六氢嘧啶并[l，2-a]氮杂黨-2-羧酰胺衍生物的合成。
Muraglia等人，J. Med. Chem. 2008, 51: 861-874公开了作为有力和口服生物有效的HIV-I整合酶抑制剂的双环嘧啶酮的设计和合成。US2004/229909公开了具有整合酶抑制活性的某些化合物。US 7232819和US 2007/0083045公开了作为HIV整合酶抑制剂的某些5，6- 二羟
基嘧啶-4-羧酰胺。US 7169780,US 7217713 和 US 2007/01235 公开了作为 HIV 整合酶抑制剂的某些N-取代的5-羟基-6-氧代-1，6- 二氢嘧啶-4-羧酰胺。US 7279487公开了可用作HIV整合酶抑制剂的某些羟基萘啶酮羧酰胺。US 7135467和US 7037908公开了可用作HIV整合酶抑制剂的某些嘧啶羧酰胺。US 7211572公开了作为HIV整合酶抑制剂的某些含氮稠环化合物。US 7414045公开了可用作HIV整合酶抑制剂的某些四氢_4H_吡啶并[1，2-a]嘧
啶羧酰胺、六氢嘧啶并[l，2-a]氮杂$羧酰胺和相关化合物。WO 2006/103399公开了可用作HIV整合酶抑制剂的某些四氢_4H_嘧啶并氧氮杂羣羧酰胺、四氢吡嗪并嘧啶羧酰胺、六氢嘧啶并二氮杂^羧酰胺和相关化合物。US 2007/01似635公开了制备六氢嘧啶并[1，2-a]氮杂$ _2_羧酸酯和相关化合物的方法。US 2007/0149556公开了具有HIV整合酶抑制活性的某些羟基嘧啶酮衍生物。在US 7115601、US 7157447、US 7173022、US 7176196、US 7192948、US 7273859 和US 7419969中也公开了可用作HIV整合酶抑制剂的各种嘧啶酮化合物。US 2007/0111984公开了可用作HIV整合酶抑制剂的一系列双环嘧啶酮化合物。发明概述
本发明涉及某些2- {[(取代苄基)氨基]羰基} -3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六
氢嘧啶并[l，2-a]氮杂$ -10-基)-N，N’，N’-三烷基乙二酰胺化合物和某些2_{[(取代
苄基)氨基]羰基}-3-羟基-4-氧代-6，7,9, 10-四氢-4H-嘧啶并[1，2_d] [1，4]氧氮
杂S-10-基Ai-三烷基乙二酰胺化合物。这些化合物(包括其水合物和溶剂合
物)，任选为可药用盐形式，可以以化合物本身或以药物组合物成分形式用于HIV整合酶的抑制、HIV感染的预防、HIV感染的治疗以及AIDS和/或ARC的预防、治疗和延迟发作或发展，无论是否与其它HIV/AIDS抗病毒剂、抗感染药、免疫调节剂、抗生素或疫苗联合。更特别地，本发明包括式I的化合物及其可药用盐
权利要求
1.式I的化合物
2.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中X1 是 F 或 CH3 ；X2是H、F或CH3，且条件是(A)当X1是F时，则X2是H或CH3，和(B)当X1是CH3时，则X2是F; Y是CH2或0 ；1^是!1 或 CH3; Rib 是 H、CH3 或 OCH3 ； R2 是 H、CH3 或 Ol2CH3 ；且 R3 是 CH3 或 CH2CH3 ； 且条件是(C)当Y是0时，则Ria和Rib都是H，R2是CH3或CH2CH3,且R3是CH3；和(D)当Y是CH2时，则(i) R2 是 H，R3 是 CH3, Ria 是 CH3 且 Rib 是 CH3 或 OCH3 ； (i i ) R2 是 CH3, R3 是 CH3, Ria 是 H，且 Rib 是 H ；或 (iii)R2 是 H，R3 是 CH2CH3, Ria 是 H，且 Rib 是 OCH3。
3.根据权利要求2的化合物或其可药用盐，其中该化合物是式II的化合物
4.根据权利要求2的化合物或其可药用盐，其中该化合物是式III的化合物
5.根据权利要求1至4任一项的化合物或其可药用盐，其中该化合物是立体异构体纯的化合物。
6.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中该化合物是化合物1A、化合物1B、化合物2A、化合物2B、化合物2C、化合物2D、化合物3A、化合物!3B、化合物4A、化合物4B、化合物 4C、化合物4D、化合物5A、化合物5B、化合物5C、化合物5D、化合物6A或化合物6B。
7.根据权利要求6的化合物或其可药用盐，其中该化合物是化合物1A、化合物2A、化合物2D、化合物4A、化合物4B、化合物4C、化合物5A、化合物5B或化合物6A。
8.根据权利要求7的化合物或其可药用盐，其中该化合物是化合物1A。
9.根据权利要求7的化合物或其可药用盐，其中该化合物是化合物2A。
10.根据权利要求9的化合物，其是化合物2A的晶形，其中该结晶化合物2A以包含在大约8. 5,9. 3、13. 3、17. 0、18. 8和20. 8度的2 θ值的使用铜Ka辐射获得的X-射线粉末衍射图为特征。
11.根据权利要求7的化合物或其可药用盐，其中该化合物是化合物2D。
12.根据权利要求7的化合物或其可药用盐，其中该化合物是化合物4Α。
13.根据权利要求12的化合物，其是化合物4A的晶形，其中该结晶化合物4A以包含在大约6. 1,10. 4、12. 9、13. 7、19. 4和22. 9度的2 θ值的使用铜Ka辐射获得的X-射线粉末衍射图为特征。
14.根据权利要求7的化合物或其可药用盐，其中该化合物是化合物4Β。
15.根据权利要求7的化合物或其可药用盐，其中该化合物是化合物4C。
16.根据权利要求7的化合物或其可药用盐，其中该化合物是化合物5Α。
17.根据权利要求16的化合物，其是化合物5Α的晶形，其中该结晶化合物5Α以包含在大约8. 4,8. 6、18. 0,20. 5,20. 8,25. 2,26. 1和27. 2度的2 θ值的使用铜Ka辐射获得的 X-射线粉末衍射图为特征。
18.根据权利要求16的化合物，其是化合物5Α的晶形，其中该结晶化合物5Α以包含在大约8. 4,8. 6、18. 0,20. 4,20. 8,25. 9,26. 2和27. 1度的2 θ值的使用铜Ka辐射获得的 X-射线粉末衍射图为特征。
19.根据权利要求7的化合物或其可药用盐，其中该化合物是化合物5Β。
20.根据权利要求7的化合物或其可药用盐，其中该化合物是化合物6Α。
21.根据权利要求20的化合物，其是化合物6Α的晶形，其中该结晶化合物6Α以包含在大约10. 6、14. 2、17. 4、18. 8和20. 4度的2 θ值的使用铜Ka辐射获得的X-射线粉末衍射图为特征。
22.根据权利要求7至21任一项的化合物，其中该化合物是立体异构体纯的。
23.包含有效量的根据权利要求1至22任一项的化合物或其可药用盐和可药用载体的药物组合物。
24.在需要其的对象中治疗或预防HIV感染或治疗AIDS、预防AIDS或延迟AIDS发作或发展的方法，包括给予该对象有效量的根据权利要求1至22任一项的化合物或其可药用Τττ . ο
25.根据权利要求1至22任一项的化合物或其可药用盐，其用于制备在需要其的对象中抑制HIV整合酶、治疗或预防HIV感染或治疗AIDS、预防AIDS或延迟AIDS发作或发展的药物。
全文摘要
式I的化合物是HIV整合酶抑制剂和HIV复制抑制剂 (I),其中X1、X2、Y、R1A、R1B、R2和R3如本文中定义。该化合物可用于HIV感染的预防或治疗和AIDS的预防、治疗或延迟发作或发展。该化合物以化合物本身(或其水合物或溶剂合物)或以可药用盐形式使用来对抗HIV感染和AIDS。该化合物及其盐可任选与其它抗病毒剂、免疫调节剂、抗生素或疫苗结合用作药物组合物中的成分。
文档编号A61K31/55GK102239172SQ200980148901
公开日2011年11月9日 申请日期2009年10月2日 优先权日2008年10月6日
发明者C. 杜博斯特 D., J. 蔡 E., S. 维 J., W. 恩布里 M., D. 威廉斯 P., C. A. 伊萨克斯 R., G. 鲍尔 R., L. 特里斯 S., 文卡特拉曼 S., E. 费希尔 T., J. 汤普森 W., 苏达世, 裴涛 申请人:默沙东公司
技术领域：
本发明涉及某些2_{[(取代苄基)氨基]羰基}-3_羟基-4-氧
代-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-a]氮杂革-10-基)-N, N’，N’ -三烷基乙二酰胺化合
物、某些2-{[(取代苄基)氨基]羰基}-3_羟基-4-氧代-6，7，9，10-四氢-4H-嘧啶并 [1，4]氧氮杂I -10-基)-#舻# -三烷基乙二酰胺化合物及其可药用盐、它们
的合成和它们作为HIV整合酶抑制剂的用途。本发明的化合物及其可药用盐可用于预防或治疗HIV感染和用于AIDS的预防、延迟发作或发展、或治疗。
背景技术：
逆转录病毒指定的人免疫缺陷病毒(HIV)，特别是被称作HIV 1型(HIV-I)病毒和2型 (HIV-2)病毒的菌株，是包括免疫系统的进行性破坏(获得性免疫缺陷综合征；AIDS)以及中枢和周围神经系统退化的复杂疾病的病原体。这种病毒之前被称作LAV、HTLV-III或ARV。 逆转录病毒复制的一个共同特征是+前病毒DNA被病毒编码的整合酶插入宿主细胞基因组——人T-淋巴样和单核细胞样细胞中的HIV复制中的所需步骤。整合被认为由整合酶在三个步骤中介导具有病毒DNA序列的稳定核蛋白复合体的组装；两个核苷酸从线型前病毒DNA的3’末端上裂解；在宿主靶位处作出的交错切口处前病毒DNA的凹进3’ OH末端的共价连接。该方法中的第四步骤——所得间隙的修复合成——可通过细胞酶实现。HIV的核苷酸序列显示在一个开放阅读框中存在pol基因[Ratner，L.等人， Nature, 313，277(1985)]。氨基酸序列同源性提供pol序列编码逆转录酶、整合酶和HIV 蛋白酶的证据[iToh, H.等人，EMBO J. 4，1267 (1985) ；Power, Μ. D.等人，Science, 231，1567 (1986) ；Pearl, L. H.等人，Nature, 329, 351 (1987)]。所有这三种酶已表明是HIV复制所必需的。充当HIV复制抑制剂的一些抗病毒化合物已知是AIDS和类似疾病治疗中的有效药剂，包括逆转录酶抑制剂，如叠氮胸苷(AZT)和依法韦仑，和蛋白酶抑制剂，如茚地那韦和奈非那韦。本发明的化合物是HIV整合酶抑制剂和HIV复制抑制剂。体外整合酶和细胞中HIV复制的抑制是抑制在HIV感染细胞中由重组整合酶体外催化的链转移反应的直接结果。下列参考资料可用作背景
Kinzel 等人，Tet. Letters 2007, 48(37)第 6552-6555 页公开了作为 HIV-1 整合酶抑制剂的骨架的四氢吡啶并嘧啶酮的合成。Ferrara等人，Tet. Letters 2007, 48(37)，第8379-8382 页公开了可用作HIV 整合酶抑制剂的六氢嘧啶并[l，2-a]氮杂黨-2-羧酰胺衍生物的合成。
Muraglia等人，J. Med. Chem. 2008, 51: 861-874公开了作为有力和口服生物有效的HIV-I整合酶抑制剂的双环嘧啶酮的设计和合成。US2004/229909公开了具有整合酶抑制活性的某些化合物。US 7232819和US 2007/0083045公开了作为HIV整合酶抑制剂的某些5，6- 二羟
基嘧啶-4-羧酰胺。US 7169780,US 7217713 和 US 2007/01235 公开了作为 HIV 整合酶抑制剂的某些N-取代的5-羟基-6-氧代-1，6- 二氢嘧啶-4-羧酰胺。US 7279487公开了可用作HIV整合酶抑制剂的某些羟基萘啶酮羧酰胺。US 7135467和US 7037908公开了可用作HIV整合酶抑制剂的某些嘧啶羧酰胺。US 7211572公开了作为HIV整合酶抑制剂的某些含氮稠环化合物。US 7414045公开了可用作HIV整合酶抑制剂的某些四氢_4H_吡啶并[1，2-a]嘧
啶羧酰胺、六氢嘧啶并[l，2-a]氮杂$羧酰胺和相关化合物。WO 2006/103399公开了可用作HIV整合酶抑制剂的某些四氢_4H_嘧啶并氧氮杂羣羧酰胺、四氢吡嗪并嘧啶羧酰胺、六氢嘧啶并二氮杂^羧酰胺和相关化合物。US 2007/01似635公开了制备六氢嘧啶并[1，2-a]氮杂$ _2_羧酸酯和相关化合物的方法。US 2007/0149556公开了具有HIV整合酶抑制活性的某些羟基嘧啶酮衍生物。在US 7115601、US 7157447、US 7173022、US 7176196、US 7192948、US 7273859 和US 7419969中也公开了可用作HIV整合酶抑制剂的各种嘧啶酮化合物。US 2007/0111984公开了可用作HIV整合酶抑制剂的一系列双环嘧啶酮化合物。发明概述
本发明涉及某些2- {[(取代苄基)氨基]羰基} -3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六
氢嘧啶并[l，2-a]氮杂$ -10-基)-N，N’，N’-三烷基乙二酰胺化合物和某些2_{[(取代
苄基)氨基]羰基}-3-羟基-4-氧代-6，7,9, 10-四氢-4H-嘧啶并[1，2_d] [1，4]氧氮
杂S-10-基Ai-三烷基乙二酰胺化合物。这些化合物(包括其水合物和溶剂合
物)，任选为可药用盐形式，可以以化合物本身或以药物组合物成分形式用于HIV整合酶的抑制、HIV感染的预防、HIV感染的治疗以及AIDS和/或ARC的预防、治疗和延迟发作或发展，无论是否与其它HIV/AIDS抗病毒剂、抗感染药、免疫调节剂、抗生素或疫苗联合。更特别地，本发明包括式I的化合物及其可药用盐
权利要求
1.式I的化合物
2.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中X1 是 F 或 CH3 ；X2是H、F或CH3，且条件是(A)当X1是F时，则X2是H或CH3，和(B)当X1是CH3时，则X2是F; Y是CH2或0 ；1^是!1 或 CH3; Rib 是 H、CH3 或 OCH3 ； R2 是 H、CH3 或 Ol2CH3 ；且 R3 是 CH3 或 CH2CH3 ； 且条件是(C)当Y是0时，则Ria和Rib都是H，R2是CH3或CH2CH3,且R3是CH3；和(D)当Y是CH2时，则(i) R2 是 H，R3 是 CH3, Ria 是 CH3 且 Rib 是 CH3 或 OCH3 ； (i i ) R2 是 CH3, R3 是 CH3, Ria 是 H，且 Rib 是 H ；或 (iii)R2 是 H，R3 是 CH2CH3, Ria 是 H，且 Rib 是 OCH3。
3.根据权利要求2的化合物或其可药用盐，其中该化合物是式II的化合物
4.根据权利要求2的化合物或其可药用盐，其中该化合物是式III的化合物
5.根据权利要求1至4任一项的化合物或其可药用盐，其中该化合物是立体异构体纯的化合物。
6.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中该化合物是化合物1A、化合物1B、化合物2A、化合物2B、化合物2C、化合物2D、化合物3A、化合物!3B、化合物4A、化合物4B、化合物 4C、化合物4D、化合物5A、化合物5B、化合物5C、化合物5D、化合物6A或化合物6B。
7.根据权利要求6的化合物或其可药用盐，其中该化合物是化合物1A、化合物2A、化合物2D、化合物4A、化合物4B、化合物4C、化合物5A、化合物5B或化合物6A。
8.根据权利要求7的化合物或其可药用盐，其中该化合物是化合物1A。
9.根据权利要求7的化合物或其可药用盐，其中该化合物是化合物2A。
10.根据权利要求9的化合物，其是化合物2A的晶形，其中该结晶化合物2A以包含在大约8. 5,9. 3、13. 3、17. 0、18. 8和20. 8度的2 θ值的使用铜Ka辐射获得的X-射线粉末衍射图为特征。
11.根据权利要求7的化合物或其可药用盐，其中该化合物是化合物2D。
12.根据权利要求7的化合物或其可药用盐，其中该化合物是化合物4Α。
13.根据权利要求12的化合物，其是化合物4A的晶形，其中该结晶化合物4A以包含在大约6. 1,10. 4、12. 9、13. 7、19. 4和22. 9度的2 θ值的使用铜Ka辐射获得的X-射线粉末衍射图为特征。
14.根据权利要求7的化合物或其可药用盐，其中该化合物是化合物4Β。
15.根据权利要求7的化合物或其可药用盐，其中该化合物是化合物4C。
16.根据权利要求7的化合物或其可药用盐，其中该化合物是化合物5Α。
17.根据权利要求16的化合物，其是化合物5Α的晶形，其中该结晶化合物5Α以包含在大约8. 4,8. 6、18. 0,20. 5,20. 8,25. 2,26. 1和27. 2度的2 θ值的使用铜Ka辐射获得的 X-射线粉末衍射图为特征。
18.根据权利要求16的化合物，其是化合物5Α的晶形，其中该结晶化合物5Α以包含在大约8. 4,8. 6、18. 0,20. 4,20. 8,25. 9,26. 2和27. 1度的2 θ值的使用铜Ka辐射获得的 X-射线粉末衍射图为特征。
19.根据权利要求7的化合物或其可药用盐，其中该化合物是化合物5Β。
20.根据权利要求7的化合物或其可药用盐，其中该化合物是化合物6Α。
21.根据权利要求20的化合物，其是化合物6Α的晶形，其中该结晶化合物6Α以包含在大约10. 6、14. 2、17. 4、18. 8和20. 4度的2 θ值的使用铜Ka辐射获得的X-射线粉末衍射图为特征。
22.根据权利要求7至21任一项的化合物，其中该化合物是立体异构体纯的。
23.包含有效量的根据权利要求1至22任一项的化合物或其可药用盐和可药用载体的药物组合物。
24.在需要其的对象中治疗或预防HIV感染或治疗AIDS、预防AIDS或延迟AIDS发作或发展的方法，包括给予该对象有效量的根据权利要求1至22任一项的化合物或其可药用Τττ . ο
25.根据权利要求1至22任一项的化合物或其可药用盐，其用于制备在需要其的对象中抑制HIV整合酶、治疗或预防HIV感染或治疗AIDS、预防AIDS或延迟AIDS发作或发展的药物。
全文摘要
式I的化合物是HIV整合酶抑制剂和HIV复制抑制剂 (I),其中X1、X2、Y、R1A、R1B、R2和R3如本文中定义。该化合物可用于HIV感染的预防或治疗和AIDS的预防、治疗或延迟发作或发展。该化合物以化合物本身(或其水合物或溶剂合物)或以可药用盐形式使用来对抗HIV感染和AIDS。该化合物及其盐可任选与其它抗病毒剂、免疫调节剂、抗生素或疫苗结合用作药物组合物中的成分。
文档编号A61K31/55GK102239172SQ200980148901
公开日2011年11月9日 申请日期2009年10月2日 优先权日2008年10月6日
发明者C. 杜博斯特 D., J. 蔡 E., S. 维 J., W. 恩布里 M., D. 威廉斯 P., C. A. 伊萨克斯 R., G. 鲍尔 R., L. 特里斯 S., 文卡特拉曼 S., E. 费希尔 T., J. 汤普森 W., 苏达世, 裴涛 申请人:默沙东公司
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