非晶罗替戈汀(rotigotine)透皮系统的制作方法
专利名称：非晶罗替戈汀(rotigotine)透皮系统的制作方法
技术领域：
本发明涉及透皮给药系统。
背景技术：
透过皮肤给药有很多好处。首先，这是一种舒适、方便且非侵入性的给药途径。此外，这种给药方式可用于不间断治疗和更高程度地控制血液中的药物浓度。美国专利5，164，190公开了疏水性药物通过扩散机制的透皮给药，其中，所述药物溶解在载体中，其浓度为饱和浓度的209Γ80%。但该专利没有提出一种非晶透皮给药系统，其中，药物为过饱和，且药物的过饱和部分存在于其中分散有药物的非晶体粘胶基质中。美国专利4，409，206公开了一种包埋有非晶活性药物成分的聚丙烯酸酯薄膜的制备方法。但该专利没有公开含有位于粘胶基质中的过饱和浓度的非晶药物的透皮给药装置或系统。美国专利公开号为2005/0064022的专利文献描述了一种包含非晶特拉唑嗪的装置。更特别地，该专利文献公开了一种用于非晶特拉唑嗪的经皮肤给药的透皮治疗系统，该系统包括背衬层、压敏胶储层和/或基质层，以及选择性地包括可去除的保护层。美国专利公开号为2005/0175678 Al的专利文献描沭了一种适合用于罗替戈汀 (rotigotine，多巴胺受体激动剂)的透皮给药的聚合物基质及其制备方法。所述聚合物基质含有过饱和量的罗替戈汀基底，从而使得未溶解于基质聚合物中的罗替戈汀部分以非晶颗粒形式分散在所述基质中。该文献还公开了一点，即所述基质可以是罗替戈汀透皮给药系统的一部分，其中，所述系统可以具有例如保护层、背衬层等成分，还可以具有聚合物层、 和/或罗替戈汀缓释膜。美国专利6，902，741涉及一种透皮给药系统，该系统包括含有性激素的粘胶基质，其包含位于亲水性非交联聚合物中的性激素内含物。包含在所述内含物中的活性物质最好是非结晶度大于50wt%的活性物质。含有活性物质的薄层的特点是活性物质内含物以溶解态或分散态分布于粘胶基质中。已知有多种多样的其中药物为过饱和的透皮系统制造方法。美国专利4，409，206， 4，490，322，4, 797, 284, 4,880,633，5, 352, 457 5,869,089，5,906,830，6,153,216， 6，156，335和6，623，763描述了透皮系统的制造方法。美国专利4，490，332公开了一种聚丙烯酸酯薄膜的制造方法，所述薄膜用于通过形成溶于溶剂中的药物和冻干式聚丙烯酸酯共聚乳液来进行长期透皮给药。美国专利5，906，830公开了一种过饱和透皮系统的制造方法，该方法包括将未溶解的药物和储存基质材料加热至预定温度，然后冷却。但这些参考文献都没有公开含有非晶体形式的活性药剂的稳定的透皮装置的制造方法。最后，含有过饱和溶液的给药装置遇到的一个问题是由于结晶过程储存稳定性不足。这种结晶过程导致溶解药物量减小，并导致以结晶状态存在的药物量上升，从而降低了这种过饱和装置的功效。为了防止透皮给药装置中的结晶过程，以及为了能够连续地进行治疗需要剂量的给药，常常将结晶抑制剂加入给药装置中。美国专利6，465，005, 5，676，968，6，440，454和6，537，576描述了利用这种结晶抑制剂的方法。但是，无粘着力的结晶抑制剂的加入，通过降低粘合剂的粘接性或使系统更柔软，改变了粘合剂的粘接性能。因此，现有技术没有提出一种使非晶粘胶分散型(即药物分散在粘胶中)基质给药系统变得稳定的方法。此外，现有技术没有提出一种使非晶粘胶分散型给药系统重新变得稳定的方法。
发明内容
根据本发明，提出了一种透皮给药装置，包括背衬层，释放衬里，以及位于所述背衬层和所述释放衬里之间的粘性基质层，该粘性基质层包含基本以非晶形式存在于粘性基质中的、过饱和浓度的罗替戈汀，其中，所述背衬层的尺寸等于或大于所述粘性基质层的尺寸。根据本发明的另一实施例，所述罗替戈汀在所述粘性基质中的质量百分比浓度约为0.广50wt%。根据本发明的又一实施例，罗替戈汀的浓度比该活性剂在粘性基质中的溶解度高出约0. Γ10000%O根据本发明的另一实施例，所述背衬层和所述释放衬里基本为非晶化诱导，且没有结晶核或晶种。根据本发明的另一实施例，所述背衬层选自以下各项聚酯薄膜，尼龙薄膜，层压在聚酯上的乙烯-醋酸乙烯共聚物薄膜，层压在金属化聚酯上的乙烯-醋酸乙烯共聚物薄膜，聚偏氟乙烯薄膜，硅涂层聚酯薄膜，硅涂层聚烯烃薄膜，硅涂层乙烯-醋酸乙烯共聚物薄膜。根据本发明的另一实施例，所述背衬层为聚酯。根据本发明的另一实施例，所述背衬层至少比所述粘性基质大01mm。根据本发明的另一实施例，背衬层比粘性基质层约大0.0广10mm。根据本发明的另一实施例，背衬层比粘性基质层约大0.05飞mm。根据本发明的另一实施例，背衬层比粘性基质层约大 0. 1 3mm。根据本发明的另一实施例，所述释放衬里大于所述粘性基质层。除了保护性的释放衬里之外，还可用航运袋(shipping pouch)来作为保护所述装置的机构。根据本发明的另一实施例，所述粘性基质层包括粘性材料，该粘性材料选自聚异丁烯，聚硅氧烷，丙烯酸粘合剂，天然和合成的橡胶粘合剂，以及以上各项的混合物。根据本发明的另一实施例，所述粘性材料约以5(T99wt%的浓度存在于所述粘性基质层中。根据本发明的另一实施例，所述粘性基质层还包括一种或多种增粘剂。根据本发明的另一实施例，所述粘性基质层还包括一种或多种粘结促进剂。根据本发明的另一实施例，所述粘性基质层还包括一种或多种流量促进剂。根据本发明的另一实施例，所述装置还包括药物释放调节膜层和/或储层。根据本发明的另一实施例，所述药物释放调节膜层和/或储层中的至少一个含有罗替戈汀。当然，这些层的尺寸可以等于或大于所述背衬层、储层或粘性基质层。
根据本发明的另一实施例，所述装置还包括与背衬层相通的覆盖膜。根据本发明的另一实施例，所述覆盖膜大于所述背衬层。根据本发明的另一实施例，覆盖膜约比背衬层大大约0. 0广20mm。根据本发明，提出了一种透皮给药装置，该装置包括覆盖膜，与该覆盖膜相邻接的背衬层，与背衬层相邻接的粘性基质层、该粘性基质层包括基本以非晶形式存在于粘性基质中的过饱和浓度的罗替戈汀，以及与所述粘性基质层相邻接的释放衬里。根据本发明的另一实施例，所述覆盖膜大于所述背衬层。根据本发明的另一实施例，覆盖膜至少比背衬层大0.01mm。根据本发明的另一实施例，覆盖膜比背衬层约大 0. 0广20mm。根据本发明的另一实施例，覆盖膜覆盖着背衬层的至少一个边缘。根据本发明的另一实施例，所述覆盖层选自聚酯薄膜，聚氨酯薄膜，具有硅树脂涂层的聚酯薄膜，具有硅树脂涂层的聚氨酯薄膜，具有氟硅涂层的聚酯薄膜，具有氟硅涂层的聚氨酯薄膜，硅涂层聚酯薄膜，硅涂层聚氨酯薄膜，具有含氟聚合物涂层的聚酯薄膜，以及具有含氟聚合物涂层的聚氨酯薄膜。根据本发明的另一实施例，背衬层和释放衬里基本为非晶化诱导的，且没有结晶核或晶种颗粒。根据本发明的另一实施例，所述背衬层选自聚酯薄膜，聚乙烯薄膜，金属薄膜，金属化聚酯薄膜，尼龙薄膜，层压在聚酯上的乙烯-醋酸乙烯共聚物薄膜，层压在金属化聚酯上的乙烯-醋酸乙烯共聚物薄膜，聚偏氟乙烯薄膜，硅涂层聚酯薄膜，硅涂层聚烯烃薄膜， 以及硅涂层乙烯-醋酸乙烯共聚物薄膜。根据本发明的另一实施例，罗替戈汀在粘性基质中的质量百分比浓度约为 0.广50wt%。根据本发明的另一实施例，背衬层或释放衬里之中的至少一个大于粘性基质层。 根据本发明的另一实施例，背衬层与粘性基质层具有相同尺寸。根据本发明的另一实施例， 背衬层大于粘性基质层。根据本发明的另一实施例，释放衬里大于粘性基质层。根据本发明的另一实施例，粘性基质层包括选自以下各项的粘性材料聚异丁烯， 聚硅氧烷，丙烯酸粘合剂，天然和合成的橡胶粘合剂，以及以上各项的混合物。根据本发明的另一实施例，所述粘性材料在粘性基质层中的浓度约为5(T99wt%。根据本发明的另一实施例，所述装置还包括药物释放调节膜和/或储层。根据本发明，提供了一种透皮给药装置，该装置包括聚酯背衬层，基本为非晶化诱导的释放衬里，以及位于背衬层和释放衬里之间的粘性基质层，该粘性基质层包含基本以非晶形式存在于粘性基质中的过饱和浓度的罗替戈汀。根据本发明的另一实施例，聚酯背衬层或释放衬里之中的至少一个大于粘性基质层。在一些实施例中，聚酯背衬层和释放衬里都大于粘性基质层。根据本发明的另一实施例，所述装置还包括覆盖膜，该覆盖膜与聚酯背衬层相连接，并与粘性基质层相对。根据本发明的另一实施例，覆盖膜大于聚酯背衬层。根据本发明，提供了一种透皮给药装置，该装置包括覆盖膜，与覆盖膜相连接的、 基本非晶化诱导的背衬层，与背衬层邻接的粘性基质层，该粘性基质层包括基本以非晶形式存在于粘性基质中的过饱和浓度的罗替戈汀，以及与粘性基质层相邻接的、基本为非晶化诱导的释放衬里，其中，所述覆盖膜、背衬层或释放衬里中的至少一个大于所述粘性基质
8层。根据本发明的另一实施例，所述背衬层大于所述粘性基质层。根据本发明的另一实施例，所述覆盖膜大于所述粘性基质层。根据本发明的另一实施例，所述释放衬里大于所述粘性基质层。根据本发明的另一实施例，覆盖膜、背衬层或释放衬里三者的至少其中之一在至少一个维度上大于粘性基质层。根据本发明的另一实施例，所述背衬层选自聚酯薄膜、聚乙烯薄膜、金属薄膜、金属化聚酯薄膜、尼龙薄膜、层压到聚酯上的乙烯-醋酸乙烯共聚物薄膜、层压到金属化聚酯上的乙烯-醋酸乙烯共聚物薄膜、聚偏氟乙烯薄膜、硅涂层聚酯薄膜、硅涂层聚烯烃薄膜、 以及硅涂层乙烯-醋酸乙烯共聚物薄膜。根据本发明，提供一种透皮给药装置，该装置包括基本为非晶化诱导的背衬层和与该背衬层相邻接的粘性基质层，该粘性基质层包含基本以非晶形式存在于粘性基质层中的过饱和浓度的罗替戈汀，其中，背衬层大于粘性基质层。根据本发明的另一实施例，所述装置还包括基本为非晶化诱导的释放衬里，该释放衬里与粘性基质层相邻接。根据本发明的另一实施例，所述装置在使用之前在保护性包装之中被储存、运输或保护。根据本发明的另一实施例，所述保护性包装是由纸、聚合物薄膜、金属薄膜或以上各项的结合构成的。根据本发明的另一实施例，所述装置还包括覆盖膜，该覆盖膜与背衬层相邻接，并与粘性基质层相对。根据本发明的另一实施例，所述覆盖膜大于所述背衬层或粘性基质层的至少其中之一。根据本发明，提供了一种透皮给药装置，该装置包括基本为非晶化诱导的背衬层，基本为非晶化诱导的释放衬里，以及位于背衬层和释放衬里之间的粘性基质层，该粘性基质层包括基本以非晶形式存在于所述粘性基质中的过饱和浓度的罗替戈汀，背衬层或释放衬里之中的至少一个大于粘性基质层，其中，所述透皮给药装置在高于罗替戈汀的熔点的温度下固化。根据本发明的另一实施例，所述固化在罗替戈汀熔点以上约20°C的温度下进行。 根据本发明的另一实施例，所述固化进行的时间约为1秒至10分钟不等。根据本发明的另一实施例，固化时间约为3秒至5分钟不等。根据本发明的另一实施例，所述装置还包括覆盖膜，该覆盖膜与背衬层相邻接，并与粘性基质层相对。根据本发明的另一实施例，所述覆盖膜大于所述粘性基质层。根据本发明，提供了一种粘性基质的制备方法，所述粘性基质中含有以非晶形式存在的过饱和的罗替戈汀，所述方法包括以下步骤a)将一定量的罗替戈汀和粘性聚合物溶解在溶剂中，从而提供以过饱和浓度存在于粘性基质溶液中的罗替戈汀，b)将过饱和的罗替戈汀的粘性基质溶液投入释放衬里和背衬层的其中之一上，C)在等于、低于或高于活性剂(即罗替戈汀)熔点的温度下除去溶剂，以形成干粘性基质，在该干粘性基质中，罗替戈汀为过饱和浓度，以及d)将释放衬里和背衬层的另外其中之一层压到含有过饱和罗替戈汀的干粘性基质上，从而使得所述含有过饱和罗替戈汀的干粘性基质位于所述释放衬里和所述背衬层之间。根据本发明，提出一种粘性基质的制备方法，所述粘性基质含有至少一种以非晶形式存在的过饱和的活性剂，所述方法包括以下步骤a)将活性剂与粘性基质以过饱和浓度混合，b)将含有过饱和浓度的活性剂的粘性基质加热至一温度，使得活性剂完全溶解且均勻地分散在粘性基质中，以形成热熔胶，c)在预定的温度下，将热熔胶投铸在释放衬里和背衬层的其中之一上，以及d)将释放衬里和背衬层的另外其中之一层压到所述热熔胶上， 从而使得所述热熔胶位于释放衬里和背衬层之间。在这里，所述活性剂为罗替戈汀。根据本发明的另一实施例，提供一种重建透皮给药装置的优良内部粘性基质环境的方法，所述透皮给药装置具有背衬层、粘性基质层和释放衬里，所述粘性基质层具有基本以非晶形式存在于该粘性基质层内的过饱和浓度的罗替戈汀，所述方法包括使所述透皮给药装置固化。根据本发明的另一实施例，加热固化包括将透皮给药装置加热至使罗替戈汀完全熔化的温度，或者加热至罗替戈汀熔点以上约20°C的温度。根据本发明的另一实施例， 所述固化包括用烘箱红外光束照射所述装置。根据本发明的另一实施例，所述固化进行的时间约为1秒 10分钟，优选约3秒飞分钟，更优选约5秒 60秒。仍然根据本发明的另一实施例，提供一种储存和保护透皮给药装置的方法，所述装置具有背衬层、粘性基质层和释放衬里，所述粘性基质层具有基本以非晶形式存在于粘性基质中的过饱和浓度的罗替戈汀，其中，所述方法包括将透皮给药装置包装在一个袋中。 所述袋的尺寸等于或大于所述释放衬里。所述袋可以由纸、聚合物膜、金属箔、或以上各项的任意组合构成。申请人:意外发现，相对于含有过饱和浓度的晶体形式的罗替戈汀(单独或与其它活性剂组合)的透皮给药装置，非晶的粘胶分散型药提供了更高的皮肤流量。另外，申请人还发明了一种含有非晶形式的罗替戈汀的透皮给药装置的制备方法，所述非晶形式的罗替戈汀通常非常难以稳定。
具体实施例方式一般地，本发明涉及透皮给药装置(或“袋”)，包括背衬层、粘性基质层和释放衬里，所述粘性基质包含基本以非晶形式存在于粘性基质中的过饱和浓度的至少一种活性剂。在这里，“透皮”(transdermal)是指药物通过皮肤或黏膜组织输送。因此，除非另有说明，否则术语“透皮”和“透黏膜”(transmucosal)可互换使用。同样地，除非另有说明，术语“皮”、“皮肤”、“真皮”、“表皮”、“黏膜”等也可互换使用。背衬层为柔性基底，其提供了阻止活性药离开药物释放预期方向的屏障。所有已知的能够满足这一目的的背衬层均可用于本发明中。在一些实施例中，所述背衬层由基本为非晶促进且没有结晶核的材料构成。这种背衬层通过防止晶体形成来帮助保持其中分散有非晶形式的药的粘性基质。构成背衬层的材料的例子包括聚乙烯对苯二甲酸酯、各种尼龙、聚丙烯、聚酯、聚酯/乙烯-醋酸乙烯共聚物、金属化聚酯薄膜、聚偏二氯乙烯、金属薄膜如铝箔、聚偏氟乙烯薄膜、或者它们的混合物或共聚物。其它用于背衬层的材料包括层压在聚酯上的乙烯-醋酸乙烯共聚物薄膜，层压在金属化聚酯上的乙烯-醋酸乙烯薄膜，Mylan Technologies, Inc.公司生产的 Mediflex 1200、Mediflex 1501、Mediflex 1201、Mediflex 1502，杜邦公司生产的Dupont polyester type S，陶氏化学公司生产的Dow BLF 2050，3M公司生产的3M Scotchpak 1109.3M Scotchpak 9723、3M Scotchpak 9733、3M Scotchpak 9735、 3M Scotchpak 9730。硅涂层聚乙烯背衬，如具有硅涂层的Mediflex 1000、具有硅涂层的3M Cotran 9722、以及具有硅涂层的3M Cotran 9720，可保护以非晶形式存在于粘性基质中的药物。类似地，硅涂层聚酯背衬，例如具有硅涂层的Mediflex 1200，也可保护以非晶形式分散于胶层中的药物。在优选实施例中，所述背衬层由聚酯、聚酯衍生物、聚酯基共聚物或聚酯共混物构成，这些统称“聚酯”。在一些实施例中，背衬层的大小可与粘性基质层的大小相同、和/或与释放衬里的大小相同。在其它实施例中，背衬层的尺寸与粘性基质层相比尺寸更大，即背衬层大于粘性
基质层。在其它实施例中，背衬层比粘性基质层大了约O.OlmnT约至少10mm。在另一些实施例中，背衬层比粘性基质层大了约0. 05mnT约5mm。在又一些实施例中，背衬层比粘性基质层大了约0. ImnT约3mm。不希望受任何特定理论限制，据信，大尺寸背衬层的使用有助于防止粘性基质在操作和/或运输过程中变得扭曲或者松弛。确实，大尺寸背衬层的使用有助于防止晶体生长，特别是当所述装置被长时间储存或者当它们被暴露到温度波动或其它环境压力之中时。与背衬层相邻接的粘性基质层包括溶解和/或分散在粘性材料中的过饱和浓度的至少一种活性剂。所述“粘性材料”或“粘性基质”(可互换使用)可以是任何本领域已知的生物相容性聚合物或高分子材料。粘性基质材料可选自硅树脂，聚异丁烯(PIB)，氯丁橡胶，聚丁二烯，聚异戊二烯，聚硅氧烷，丙烯酸粘合剂(包括交联和非交联丙烯酸共聚物)，醋酸乙烯粘合剂，聚丙烯酸酯，乙烯-醋酸乙烯共聚物，苯乙烯-异戊二烯共聚物，聚氨酯，塑化重量聚醚-酰胺嵌段共聚物，塑化苯乙烯-橡胶嵌段共聚物，以及它们的混合物。所述粘性基质材料还可选自美国新泽西州布里奇沃特市的国家淀粉化学公司 (National Starch and Chemical Corporation)生产的商品型号为 Duro—Tak 80—1194， 80-1196，80-1197，2287，2516 2852， 387-2051， 387-2052， 387-2054, 387-2287， 387-2353， 387-2510， 387-2516， 387-2620， 387-2825， 387-2070， 87-2074， 87-2097， 87-2100, 87-2154，87-2194，87-2196，87-2852 和 87-2979 的丙烯酸粘合剂和聚丙烯酸酯粘合剂。其它合适的丙烯酸粘合剂包括美国密苏里州圣路易斯市的Monsanto公司生产的商标为 Gelva 的共聚物溶液 GMS 737，788，263, 1151，1159，1430, 1753，2450， 2465， 2480, 2495， 2497 和 2539。含有粘合剂的压敏硅树脂可以从Dow Corning公司购买商品型号为BI0-PSA 7-4101, 7-4201, 7-4301，7-4102，7-4202，7-4302，7-4103，7-4203 和 7-4303 的产品，这些硅树脂可用作粘性基质材料。在一些实施例中，所述粘性基质材料在所述粘性基质层中的质量百分比浓度通常为约50wt9T约99wt%。在其它实施例中，所述粘性基质材料在所述粘性基质层中的质量百分比浓度为约60wt°/T约90wt%。活性剂溶解或分散在粘性基质中，并且基本上以非晶形式存在。在这里，术语“活性剂”、“活性药物成分”、“API”或“药”、“药物”(可互换使用)用于描述透皮给药装置的主要活性药物成分，其为对装置穿用者具有治疗、预防疾病和/或生理效果的生物活性化合物或化合物的混合物。在这里，术语“基本”、“大致”是指满足本领域技术人员在这种测量中的要达到的效益的标准，或者满足了需要的情况或属性值。在一些实施例中，至少40%的活性剂以非晶形式存在。在其它实施例中，至少50%的活性剂以非晶形式存在。在另一些实施例中，至少 60%的活性剂以非晶形式存在。在还有一些实施例中，至少75%的活性剂以非晶形式存在。所述活性剂可以是任何能够以非晶形式存在于透皮给药装置中的活性药物成分。 所述活性剂可以是API的混合物，其中每种API均以非晶形式存在。活性剂的非限制性例子包括抗炎物质，阿片受体拮抗剂，抗胆碱能药，冠状动脉扩张剂，脑扩张剂，周边血管扩张剂，α -受体阻滞剂，抗感染药，抗精神病药，抗躁狂药，兴奋剂，抗组织胺，解充血药，肠道镇静剂，抗心绞痛药，血管舒张药，抗心律失常药，抗高血压药，血管收缩药，治偏头痛药，抗凝血药，抗血栓药，镇痛药，解热药，催眠药，镇静剂，止吐药，治呕吐药，抗惊厥药，神经肌肉用药，升血糖药和降血糖药，甲状腺和抗甲状腺制剂， 利尿剂，抗痉挛药，防呕吐药，子宫松弛剂，抗肥胖药，合成代谢类药物，红细胞生成药，防哮喘药，支气管扩张药，除痰剂，黏液溶解剂，抗溃疡药，麻醉剂，抗抑郁药，用于治疗酗酒或酒精依赖的药剂，等等。在本发明的一些实施例中，所述活性剂为罗替戈汀。在此，术语“罗替戈汀” (rotigotine)是指罗替戈汀本身，罗替戈汀的盐、溶剂化物和水化物，以及与其相关的化合物、衍生物或类似物。在一优选实施例中，罗替戈汀与其它API混合，该其它API基本为非晶形式。在一些实施例中，活性剂在粘性基质层中的浓度为约0. lwt9T约50wt%。在其它实施例中，活性剂在粘性基质层中的浓度为约lwt°/r约20wt%。活性剂以过饱和浓度存在于粘性基质中。在一些实施例中，粘性基质中的活性剂浓度比活性剂的溶解度高出约0. 1°/Γ10000%。在其它实施例中，粘性基质中的活性剂浓度比活性剂的溶解度高出约59Γ5000%。在另一些其它实施例中，粘性基质中的活性剂浓度比活性剂的溶解度高出约10% 1000%。在一些实施例中，以非晶形式存在于所述装置中的活性剂的量一般为活性剂总量的约广100wt%，优选为活性剂总量的约2(T80wt%，更优选为活性剂总量的约4(T60wt%。所述粘性基质层可含有一种或多种添加剂，选自增粘剂，粘结促进剂，渗透促进剂，晶体生长抑制剂，增塑剂，抗氧化剂，流量促进剂，促渗剂，和/或其它药学上可接受的添加剂或赋形剂。所述添加剂在粘性基质层中的含量通常为约广50wt%，优选为约 2 25wt%。在一些实施例中，所述粘性基质层含有一种或多种增粘剂。在此，术语“增粘剂”(tackifier)是指除PIB以外、添加到粘合剂中以提高其粘性或粘度的材料。倘若包含了增粘剂，则增粘剂在所述粘性基质层中的含量通常为约广50wt%，优选为约5 40wt%。增粘剂通常由比如天然树脂、含松脂材料或者真正的合成聚合物等材料构成。增粘剂的例子包括氢化或部分氢化的松香甘油酯，多萜烯，聚丁烯，或者聚硅氧烷。在一些实施例中，所述粘性基质层含有一种或多种粘结促进剂。在粘性基质中进入粘结促进剂提高了粘性基质的储能模量。粘结促进剂在粘性基质层中的含量通常为约 0. lwt%^约25wt%，优选为约lwt9T约15wt%。粘结促进剂的例子包括胶状二氧化硅，氧化锌，粘土，膨润土，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，聚乙烯吡咯酮-乙烯醋酸共聚物，Eudragit 丙烯酸树脂共聚物(购自德国埃森的Evonik Industries AG公司)，乙基纤维素或交聚维酮。在一些实施例中，所述粘性基质层含有一种或多种流量促进剂，其为药物配方的一部分。在这里，术语“流量促进剂”用于描述一种帮助提高药物通过皮肤进入血流的渗透度的化合物。如果加入了流量促进剂，则它们在粘性基质层中的含量通常为约0. r40wt%, 优选为约广20wt%。合适的流量促进剂包括二甲亚砜(DMS0)，二甲基甲酰胺(DMF)，N，N-二甲基乙酰胺(DMA)，癸基甲基亚砜，聚乙二醇单月桂酸酯(PEGML)，丙二醇(PG)，丙二醇单月桂酸酯 (PGML)，丁二醇，二丙二醇，二甘醇，棕榈酸丙酯，棕榈酸异丙酯，肉豆蔻酸丙酯，甘油单酯， 甘油单月桂酸酯(GML)，丙二醇单酯，聚乙二醇单酯，月桂酸甲酯(ML)，乳酸月桂醇酯(LL)， 肉豆蔻酸异丙酯(IPM)，萜烯如薄荷酮,C2-C6 二醇特别是1，2- 丁二醇，卵磷脂，1-取代基氮杂环庚烷-2酮，1-正十二烷基氮杂环庚烷-2-酮，C2至C18醇，三乙酸甘油酯，等等。也可使用植物油渗透促进剂，例如美国专利5，229，130中所述。这种植物油包括红花油、棉籽油和玉米油。与粘性基质层相邻接的是选择性的释放衬里。本发明可以使用本领域众所周知的释放衬里。构成释放衬里的材料的例子包括聚对苯二甲酸乙二醇酯/硅树脂(即聚二甲基硅氧烷)(PET/SI)，聚对苯二甲酸乙二醇酯/涂有硅树脂(即聚二甲基硅氧烷)的镀铝聚酯 (PET/MET/SI)，具有硅树脂涂层的聚酯或聚氨酯衬里，具有氟硅氧烷涂层的聚酯或聚氨酯衬里，或者具有硅涂层的聚酯或聚氨酯衬里。优选地，所述释放衬里又基本为非结晶促进且没有结晶核的材料构成。这种释放衬里有助于粘胶分散基质中的非晶药物的保存。具体的释放衬里包括Medirelease 2249, Medirelease 2226，Medirelease 2500，3M Scotchpak 1020，3M Scotchpack 1022，3M Scotchpak 9741，3M Scotchpak 9742，3M Scotchpak 9744，CPFilms Inc. Clearsi1 UV5A 和 CPFilms he.，Clearsil UV510, CPFilms Inc. Sil UV5A 禾口 CPFilms Inc. Sil UV510。在一些实施例中，释放衬里与粘性基质层具有相同尺寸和/或与背衬层具有相同尺寸。在其它实施例中，释放衬里大于粘性基质层和/或大于背衬层。在另外的其它实施例中，释放衬里比圆形背衬层或圆形粘性基质层的直径大了约0. ImnT至少约20mm，优选比背衬层或粘性基质层大了约0. 5mnT约10mm，更优选比背衬层或粘性基质层大了约ImnT约 5mm。释放衬里可比矩形或方形背衬层或粘性基质层的每一边大了约0. ImnT至少20mm， 优选比背衬层或粘性基质层大了约0. 5mnT约10mm，更优选比背衬层或粘性基质层大了约 ImnT 约 5mmο
此外，释放衬里的尺寸可以等于或大于覆盖膜或储层衬里，如这里所讨论的那样。大尺寸释放衬里的使用有助于防止粘性基质在操作和航运过程中变得扭曲或者松弛。这种大尺寸的释放衬里有助于防止晶体生长，特别是当透皮给药装置被长时间贮存时、暴露于温度波动时、或者暴露于航运和/或移动压力时。例如，当粘性基质被层压于背衬层和与粘性基质尺寸相同的释放衬里之间、并加热固化时，观察到晶体生长从贴剂的边缘开始、向中心发展。但是，当同样的粘性基质被层压于背衬层和大尺寸释放衬里之间、并加热固化时，没有观察到晶体生长，即使在贴剂被贮存两个月后、经受10次冻融稳定性测试或者受到重复的显微观察后，也没有观察到晶体生长。在一些实施例中，没有使用释放衬里，通过使用保护性航运袋来防止晶体生长，如这里所讨论的那样。在一个实施例中，粘性基质层被层压在大尺寸的释放衬里和大尺寸的背衬层之间。在另一实施例中，粘性基质层被层压在大尺寸的释放衬里和与粘性基质层尺寸相同的背衬层之间。在又一实施例中，粘性基质层被层压在大尺寸释放衬里和与粘性基质层尺寸相同的背衬层之间，且在背衬层至少还有一层覆盖膜。倘若使用覆盖膜，则制造覆盖膜的材料可以释放衬里的材料相同，也可以不同。通常，覆盖膜用于防止粘合剂冷流，即防止粘合材料流动并触及袋材料。人们还相信覆盖膜可以保护粘合剂边缘、避免其与袋材料接触。通常覆盖膜的尺寸与大尺寸释放衬里相同，但大于背衬层的尺寸。覆盖层可以比圆形背衬层的直径或者矩形或方向背衬层的每一边大大约0.01mm 至少20mm。此外，覆盖层通常盖住背衬层的边缘。覆盖膜的例子包括聚酯薄膜、聚氨酯薄膜、具有含氟聚合物涂层的聚酯薄膜、具有含氟聚合物涂层的聚丙烯薄膜、硅涂层聚酯薄膜、硅涂层聚氨酯薄膜、 硅涂层聚丙烯薄膜、双向拉伸聚丙烯薄膜、以及硅涂层双向拉伸聚丙烯薄膜。覆盖膜的具体例子包括 3M Scotchpak 1020，1022，9741，9742，and 9744 (均购自美国明尼苏达州的3M公司总部)；CPFilms ClearSIL UV5A (购自美国弗吉尼亚州的CPFilms Inc. 公司)；以及Medirelease 2M9和Medirelease 2M6 (购自美国佛蒙特州的Mylan Technologies Inc.公司)。所述透皮给药装置还可包括位于释放衬里之下的衬底层。通常，该衬底层用于保护任何暴露在已被撕开的释放衬里背面上的粘合剂，从而防止含有活性剂的粘合材料触及到所述袋材料。在一些实施例中，所述透皮给药装置既包含衬底层也包含覆盖层。在一些实施例中，所述透皮给药装置包含衬底层，但不包含覆盖层。所述衬底层通常由与覆盖层相同的材料构成。衬底层的尺寸等于或大于释放衬里的尺寸。所述透皮给药装置可包括一个或多个附加层。一个这样的附加层为储层。优选地， 所述储层，如同此处描述的其它层，由不含晶种颗粒的材料构成。本领域中所有合适的释放衬里均可使用。例如美国专利6，746，689和7，244, 447中所述，该文献的内容在此予以引用。所述储层可包含一种或多种活性剂以及一种或多种药学上可接受的添加剂。 通常，所述储层位于背衬层薄膜和药物释放调节膜层之间。在这样一个例子中，储层含有的活性剂的量高于粘性基质层(位于所述调节膜层和释放衬里之间)中含有的活性剂的量。活性剂可以以非晶形式存在于粘性基质中，或者以凝胶形式存在于储层中。皮肤接触层可不包含活性剂，或者包含基本为非晶形式的至少一种活性剂。所述透皮给药系统还可包括本领域已知的药物释放调节膜层，其可用于控制API 渗出所述装置的速率。这种膜层可存在于给药装置下方，通常紧邻药物储层，并位于药物储层和将所述装置粘附到皮肤上的粘性基质层之间。用于构成速率控制膜层的代表材料包括聚烯烃，例如聚乙烯和聚丙烯，聚酰胺， 聚酯，乙烯-丙烯酸甲酯共聚物，乙烯-醋酸乙酯共聚物，乙烯-乙烯基醋酸甲酯共聚物， 乙烯-乙烯基醋酸乙酯共聚物，乙烯-乙烯基醋酸丙酯共聚物，聚异戊二烯，聚丙烯腈， 乙烯-丙烯共聚物，乙烯-醋酸乙烯酯共聚物，等等。其它速率控制膜公开在美国专利 7, 244, 447中，该文献在此予以引用。优选地，所述药物释放调节膜层由非晶促进且不含结晶核的材料构成。所述药物释放调节膜层可含有一种或多种活性剂以及一种或多种药学上可接受的添加剂。在用于透皮治疗之前，所述透皮给药装置单位剂型可置于合适的包装中用于贮存和保护，所述包装例如纸、聚合物薄膜、和/或金属箔袋。所述包装或袋的尺寸在一个或所有维度上可等于或大于所述覆盖膜或释放衬里。所述包装或袋可比覆盖膜和/或释放衬里大大约0.广20mm，优选0. 2 10mm，更优选0. 5 2mm。贴剂与袋之间的紧密配合防止了贴剂在袋内的运动，从而防止贴剂的粘合剂边缘在航运和/或操作过程中受损。本发明还提供了两种制备粘性基质的方法，所述粘性基质含有过饱和且以非晶形式存在的至少一种活性剂。第一种方法包括以下步骤第一，将活性剂和粘性聚合物溶解在溶剂系统中，以提供不完全饱和浓度的、活性剂的粘性基质溶液(但一旦除去溶剂，则活性剂在干的粘性基质中将会达到过饱和浓度)；第二，将不完全饱和的活性剂-粘性基质溶液投铸到释放衬里或背衬层的至少其中之一上；第三，在等于、低于或高于活性剂熔点的温度下，除去粘性基质溶液中的溶剂，以自然产生含有过饱和浓度的非晶药物的粘性基质；第四，将释放衬里或背衬层中的另一个层压到粘性基质中的过饱和活性剂上，从而使得粘性基质中的过饱和活性剂位于释放衬里和背衬层之间。在这里，所述活性剂为罗替戈汀。在该第一种方法的一个实施例中，所述释放衬里和/或背衬层为非晶促进且不含结晶核。在该第一种方法的另一实施例中，所述含有过饱和药物的粘性基质包含一种或多种添加剂或赋形剂，这些添加剂或赋形剂溶解或者不溶解但以液态或固态颗粒形式分散在粘性基质中。该方法所需溶剂的量比溶解所述药物和粘合剂所需溶剂的量约多19Γ200%。 所述溶剂可选自有机溶剂，包括戊烷、己烷、庚烷、辛烷、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇、甲苯、二甲苯及其混合物。对于上述粘性系统，如果药物在粘性基质溶液的溶剂类型中的溶解度低于粘合剂在其中的溶解度，则可添加第二溶剂，以使药物和粘合剂均被溶解。第一溶剂与第二溶剂的比率是使粘合剂和药物都能完全溶解、以形成单一相时的比率。为了形成单一相的粘合剂与药物溶液所需的最佳配比和每种溶剂的量随着药物品种的不同而不同，且随着所用药物量的不同而不同。含有至少一种过饱和且以非晶形式存在的活性剂的粘性基质的第二种制备方法包括以下步骤使活性剂与粘性基质以过饱和浓度混合；将粘性基质加热至一温度，从而使活性剂完全溶解在粘性熔体中，或者使活化剂熔化并均勻分布在粘性基质中，以形成热熔体；将该热熔体投铸在释放衬里或背衬层中的至少一个上；将释放衬里或背衬层中的另一个层压到热熔体上，从而使得所述热熔体位于释放衬里和背衬层之间。随着热熔体被冷却至室温，自发形成了含非晶药物的粘性基质，藉以使固体非晶药物均勻分散在粘性基质中。在这里，所述活性剂为罗替戈汀。在本发明的一个实施例中，所述热熔体含有一种或多种添加剂或赋形剂，这些添加剂或赋形剂溶解、或者不溶解但分散在所述粘性基质中。在本发明的另一实施例中，释放衬里和背衬层为非晶促进的，且不含结晶核。药物的晶体形式是最具有热力学稳定性的形式。因此，药物分子会按照形成晶体的结构排列方式、以最低可能能量进行自组织。在热力学有利条件下，药物的非晶形式或者较不稳定的晶体形式最后都会转化为最稳定的晶体形式。发生结晶或转化的一条途径是通过预先存在的药物晶体或存在于粘性基质(其为晶体的生长形成提供支撑)中的其它固体颗粒(晶核)来引发的。这一过程被称为“晶种形成”。因此，为了避免晶体生长形成，需要使用非晶促进且不含结晶核的背衬层和/或释放衬里。这种非晶促进的背衬层和/或非晶释放衬里能够防止晶体在含有非晶药物的粘性基质中形成和生长。此外，在袋中使用大尺寸的背衬层或大尺寸的释放衬里还可以避免非晶形式的结晶。的确，这种大尺寸释放衬里或大尺寸背衬层的使用有助于防止粘性基质，在操作和航运过程中、或者当所述装置被长时间贮存或暴露于温度波动时，发生扭曲或松弛。固体药物可能存在于一种或多种晶体形式和非晶形式之中。结构规整的分子形成晶体。在所有可能的晶体形式中，有一种晶体形式是其中热力学稳定性最高的。而药物的非晶形式是亚稳态的，也即热力学不稳定的。与晶体形式不同，非晶药物分子的结构按随机顺序排列。在热力学有利条件下，稳定性较低的晶体形式和非晶形式将会最终转化成最稳定的晶体形式。准确地说，药物在结晶开始之前保留在亚稳态非晶形式的时间长短取决于内部和外部环境。有利的外部环境条件包括将非晶药物产品贮存在低温下，例如，将非晶形式的药物贮存在不超过50°C、但高于其玻璃化转变温度(Tg)的温度下，且不搅动含有非晶药物的基质。可以延长非晶形式的寿命的有利内部环境包括那些可以通过形成基质分子与药物分子之间的疏水连接和/或氢键来减少非晶药物分子的运动的粘性基质类型。希望能够使结晶核熔化或者重新溶解，以及为非晶形式的药物重建内部粘性基质，以免发生结晶。这样，针对非晶形式药物的内部粘性基质环境的重建方法包括在特定温度下，将模切贴剂加热固化一段足够长的时间。优选地，所述加热固化在活化剂的熔点温度下进行，最高达到活化剂熔点以上约20°C的温度。优选地，所述加热固化或者在模切之后进行，或者在包装之后进行，或者在模切之后、包装之前进行。优选地，加热固化在任何晶体形成之前进行，或者在大量晶体形成之前进行。加热固化源包括电热炉和红外光束。虽然在此已参考特定实施例对本发明进行了描述，但应当理解，这些实施例只是本发明的原理和应用的示例。因此应当明白，人们可以在不脱离所附权利要求定义的精神和范围的前提下，对这些示例性的实施例和其它安排进行许多修改。
权利要求
1.一种透皮给药装置，包括a)背衬层，b)释放衬里，和c)位于所述背衬层和所述释放衬里之间的粘性基质层，该粘性基质层包括基本以非晶形式存在于所述粘性基质中的、过饱和浓度的罗替戈汀，其中，所述释放衬里或背衬层的其中之一大于所述粘性基质层。
2.根据权利要求1所述的透皮给药装置，其特征在于所述罗替戈汀在所述粘性基质之中的含量为约0.广50wt%。
3.根据权利要求1所述的透皮给药装置，其特征在于所述罗替戈汀的浓度比该活性剂在所述粘性基质中的溶解度高大约0.广10000%。
4.根据权利要求1所述的透皮给药装置，其特征在于所述背衬层和所述释放衬里基本为非晶化诱导，且不含结晶核或晶种颗粒。
5.根据权利要求4所述的透皮给药装置，其特征在于，所述背衬层选自聚酯薄膜，聚乙烯薄膜，金属薄膜，金属化聚酯薄膜，尼龙薄膜，层压在聚酯上的乙烯-醋酸乙烯共聚物薄膜，层压在金属化聚酯上的乙烯-醋酸乙烯共聚物薄膜，聚偏氟乙烯薄膜，硅涂层聚酯薄膜，硅涂层聚烯烃薄膜，硅涂层乙烯-醋酸乙烯共聚物薄膜。
6.根据权利要求5所述的透皮给药装置，其特征在于所述背衬层为聚酯。
7.根据权利要求1所述的透皮给药装置，其特征在于所述背衬层至少比所述粘性基质层大大约0. 01mm。
8.根据权利要求7所述的透皮给药装置，其特征在于背衬层比粘性基质层大大约 0. 01 10mm。
9.根据权利要求8所述的透皮给药装置，其特征在于背衬层比粘性基质层大大约 0. 05 5mm。
10.根据权利要求9所述的透皮给药装置，其特征在于背衬层比粘性基质层大大约 0. 1 3mm。
11.根据权利要求1所述的透皮给药装置，其特征在于所述粘性基质层包括粘性材料，该粘性材料选自聚异丁烯，聚硅氧烷，丙烯酸粘合剂，天然和合成的橡胶粘合剂，以及以上各项的混合物。
12.根据权利要求11所述的透皮给药装置，其特征在于所述粘性材料约以5(T99wt% 的浓度存在于所述粘性基质层中。
13.根据权利要求1所述的透皮给药装置，其特征在于所述粘性基质层还包括一种或多种增粘剂。
14.根据权利要求1所述的透皮给药装置，其特征在于所述粘性基质层还包括一种或多种粘结促进剂。
15.根据权利要求1所述的透皮给药装置，其特征在于所述粘性基质层还包括一种或多种流量促进剂。
16.根据权利要求1所述的透皮给药装置，其特征在于还包括药物释放调节膜层和储层。
17.根据权利要求16所述的透皮给药装置，其特征在于所述药物释放调节膜层和所述储层中的至少其中之一含有罗替戈汀。
18.根据权利要求1所述的透皮给药装置，其特征在于还包括与背衬层相通的覆盖膜。
19.根据权利要求18所述的透皮给药装置，其特征在于所述覆盖膜大于所述背衬层。
20.根据权利要求19所述的透皮给药装置，其特征在于覆盖膜约比背衬层大大约 0. 01 20mm。
21.根据权利要求11所述的透皮给药装置，其特征在于所述释放衬里大于所述粘性基质层。
22.一种透皮给药装置，包括a)覆盖膜，b)与该覆盖膜相邻接的背衬层，c)与背衬层相邻接的粘性基质层，该粘性基质层包括基本以非晶形式存在于粘性基质中的过饱和浓度的罗替戈汀，以及d)与所述粘性基质层相邻接的释放衬里。
23.根据权利要求22所述的透皮给药装置，其特征在于所述覆盖膜大于所述背衬层。
24.根据权利要求23所述的透皮给药装置，其特征在于覆盖膜至少比背衬层大 0. Olmm0
25.根据权利要求M所述的透皮给药装置，其特征在于覆盖膜比背衬层约大 0. 01 20mm。
26.根据权利要求22所述的透皮给药装置，其特征在于覆盖膜覆盖着背衬层的至少一个边缘。
27.根据权利要求22所述的透皮给药装置，其特征在于所述覆盖膜选自聚酯薄膜， 聚氨酯薄膜，具有硅树脂涂层的聚酯薄膜，具有硅树脂涂层的聚氨酯薄膜，具有氟硅涂层的聚酯薄膜，具有氟硅涂层的聚氨酯薄膜，硅涂层聚酯薄膜，硅涂层聚氨酯薄膜，具有含氟聚合物涂层的聚酯薄膜，以及具有含氟聚合物涂层的聚氨酯薄膜。
28.根据权利要求22所述的透皮给药装置，其特征在于背衬层和释放衬里基本为非晶化诱导的，且不含结晶核或晶种颗粒。
29.根据权利要求观所述的透皮给药装置，其特征在于，所述背衬层选自聚酯薄膜， 聚乙烯薄膜，金属薄膜，金属化聚酯薄膜，尼龙薄膜，层压在聚酯上的乙烯-醋酸乙烯共聚物薄膜，层压在金属化聚酯上的乙烯-醋酸乙烯共聚物薄膜，聚偏氟乙烯薄膜，硅涂层聚酯薄膜，硅涂层聚烯烃薄膜，以及硅涂层乙烯-醋酸乙烯共聚物薄膜。
30.根据权利要求22所述的透皮给药装置，其特征在于罗替戈汀在粘性基质中的质量百分比浓度约为0.广50wt%。
31.根据权利要求观所述的透皮给药装置，其特征在于背衬层或释放衬里之中的至少一个大于粘性基质层。
32.根据权利要求31所述的透皮给药装置，其特征在于背衬层与粘性基质层具有相同尺寸。
33.根据权利要求31所述的透皮给药装置，其特征在于背衬层大于粘性基质层。
34.根据权利要求31所述的透皮给药装置，其特征在于释放衬里大于粘性基质层。
35.根据权利要求22所述的透皮给药装置，其特征在于粘性基质层包括选自以下各项的粘性材料聚异丁烯，聚硅氧烷，丙烯酸粘合剂，天然和合成的橡胶粘合剂，以及以上各项的混合物。
36.根据权利要求35所述的透皮给药装置，其特征在于所述粘性材料在粘性基质层中的浓度约为5(T99wt%。
37.根据权利要求22所述的透皮给药装置，其特征在于所述装置还包括药物释放调节膜层和储层。
38.一种透皮给药装置，包括a)聚酯背衬层，b)基本为非晶化诱导的释放衬里，以及c)位于背衬层和释放衬里之间的粘性基质层，该粘性基质层包含基本以非晶形式存在于粘性基质中的过饱和浓度的罗替戈汀。
39.根据权利要求38所述的透皮给药装置，其特征在于聚酯背衬层或释放衬里之中的至少一个大于粘性基质层。
40.根据权利要求38所述的透皮给药装置，其特征在于还包括覆盖膜，该覆盖膜与聚酯背衬层相连接，并与粘性基质层相对。
41.根据权利要求40所述的透皮给药装置，其特征在于覆盖膜大于聚酯背衬层。
42.一种透皮给药装置，包括a)覆盖膜，b)与覆盖膜相连接的、基本非晶化诱导的背衬层，c)与背衬层邻接的粘性基质层，该粘性基质层包括基本以非晶形式存在于粘性基质中的过饱和浓度的罗替戈汀，以及d)与粘性基质层相邻接的、基本为非晶化诱导的释放衬里，其中，所述覆盖膜、背衬层或释放衬里中的至少其中之一在至少一个维度上大于所述粘性基质层。
43.根据权利要求42所述的透皮给药装置，其特征在于所述背衬层大于所述粘性基质层。
44.根据权利要求42所述的透皮给药装置，其特征在于所述覆盖膜大于所述粘性基质层。
45.根据权利要求42所述的透皮给药装置，其特征在于所述释放衬里大于所述粘性基质层。
46.根据权利要求42所述的透皮给药装置，其特征在于，所述覆盖膜由以下材料制成 聚酯薄膜，聚氨酯薄膜，具有含氟聚合物的聚酯薄膜，具有含氟聚合物涂层的聚丙烯薄膜， 硅涂层聚酯薄膜，硅涂层聚氨酯薄膜，硅涂层聚丙烯薄膜，双向拉伸聚丙烯薄膜，以及硅涂层双向拉伸聚丙烯薄膜。
47.根据权利要求42所述的透皮给药装置，其特征在于，所述背衬层选自聚酯薄膜、 聚乙烯薄膜、金属薄膜、金属化聚酯薄膜、尼龙薄膜、层压到聚酯上的乙烯-醋酸乙烯共聚物薄膜、层压到金属化聚酯上的乙烯-醋酸乙烯共聚物薄膜、聚偏氟乙烯薄膜、硅涂层聚酯薄膜、硅涂层聚烯烃薄膜、以及硅涂层乙烯-醋酸乙烯共聚物薄膜。
48.一种透皮给药装置，包括a)基本为非晶化诱导的背衬层，和b)与该背衬层相邻接的粘性基质层，该粘性基质层包含基本以非晶形式存在于粘性基质中的过饱和浓度的罗替戈汀，其中，背衬层大于粘性基质层。
49.根据权利要求48所述的透皮给药装置，其特征在于还包括基本为非晶化诱导的释放衬里，该释放衬里与粘性基质层相邻接。
50.根据权利要求48所述的透皮给药装置，其特征在于所述装置在使用之前在保护性包装之中被储存、运输或保护。
51.根据权利要求50所述的透皮给药装置，其特征在于所述保护性包装是由纸、聚合物薄膜、金属薄膜或以上各项的结合构成的。
52.根据权利要求48所述的透皮给药装置，其特征在于还包括覆盖膜，该覆盖膜与背衬层相邻接，并与粘性基质层相对。
53.根据权利要求52所述的透皮给药装置，其特征在于所述覆盖膜大于所述背衬层或粘性基质层的至少其中之一。
54.一种透皮给药装置，包括a)基本为非晶化诱导的背衬层，b)基本为非晶化诱导的释放衬里，以及c)位于背衬层和释放衬里之间的粘性基质层，该粘性基质层包括基本以非晶形式存在于所述粘性基质中的过饱和浓度的罗替戈汀，其中，背衬层或释放衬里之中的至少一个大于粘性基质层，且其中所述透皮给药装置在高于罗替戈汀的熔点的温度下固化。
55.根据权利要求M所述的透皮给药装置，其特征在于所述固化在罗替戈汀熔点以上约20°C的温度下进行。
56.根据权利要求M所述的透皮给药装置，其特征在于所述固化进行的时间约为1 秒至10分钟不等。
57.根据权利要求56所述的透皮给药装置，其特征在于所述固化进行的时间约为3 秒至5分钟不等。
58.根据权利要求M所述的透皮给药装置，其特征在于还包括覆盖膜，该覆盖膜与背衬层相邻接，并与粘性基质层相对。
59.根据权利要求58所述的透皮给药装置，其特征在于所述覆盖膜大于所述粘性基质层。
60.一种透皮给药装置，包括a)背衬层，b)释放衬里，和c)位于背衬层和释放衬里之间的粘性基质层，该粘性基质层包括基本以非晶形式存在于所述粘性基质中的过饱和浓度的罗替戈汀，其中，所述背衬层与所述粘性基质层具有相同尺寸。
61.根据权利要求1、22、38、42、讨和60中任一项所述的透皮给药装置，其特征在于 还包括位于所述释放衬里之下的衬底层。
全文摘要
本发明涉及一种透皮给药装置，包括背衬层、粘性基质层和释放衬里，所述粘性基质层包括基本以非晶形式存在于所述粘性基质中的过饱和浓度的罗替戈汀。本发明还涉及一种粘性基质的制备方法，所述粘性基质含有基本以非晶形式存在的过饱和浓度的罗替戈汀。此外，本发明还涉及在亚稳态的非晶药物透皮系统的制造、贮存、航运和操作过程中对其进行稳定和重建的方法。
文档编号A61K9/70GK102281873SQ200980148904
公开日2011年12月14日 申请日期2009年10月1日 优先权日2008年10月6日
发明者唐健生, 拉塞尔·D·贝斯特, 约瑟夫·M·戴维瑞斯, 肯尼斯·J·米勒二世 申请人:迈兰技术有限公司
技术领域：
本发明涉及透皮给药系统。
背景技术：
透过皮肤给药有很多好处。首先，这是一种舒适、方便且非侵入性的给药途径。此外，这种给药方式可用于不间断治疗和更高程度地控制血液中的药物浓度。美国专利5，164，190公开了疏水性药物通过扩散机制的透皮给药，其中，所述药物溶解在载体中，其浓度为饱和浓度的209Γ80%。但该专利没有提出一种非晶透皮给药系统，其中，药物为过饱和，且药物的过饱和部分存在于其中分散有药物的非晶体粘胶基质中。美国专利4，409，206公开了一种包埋有非晶活性药物成分的聚丙烯酸酯薄膜的制备方法。但该专利没有公开含有位于粘胶基质中的过饱和浓度的非晶药物的透皮给药装置或系统。美国专利公开号为2005/0064022的专利文献描述了一种包含非晶特拉唑嗪的装置。更特别地，该专利文献公开了一种用于非晶特拉唑嗪的经皮肤给药的透皮治疗系统，该系统包括背衬层、压敏胶储层和/或基质层，以及选择性地包括可去除的保护层。美国专利公开号为2005/0175678 Al的专利文献描沭了一种适合用于罗替戈汀 (rotigotine，多巴胺受体激动剂)的透皮给药的聚合物基质及其制备方法。所述聚合物基质含有过饱和量的罗替戈汀基底，从而使得未溶解于基质聚合物中的罗替戈汀部分以非晶颗粒形式分散在所述基质中。该文献还公开了一点，即所述基质可以是罗替戈汀透皮给药系统的一部分，其中，所述系统可以具有例如保护层、背衬层等成分，还可以具有聚合物层、 和/或罗替戈汀缓释膜。美国专利6，902，741涉及一种透皮给药系统，该系统包括含有性激素的粘胶基质，其包含位于亲水性非交联聚合物中的性激素内含物。包含在所述内含物中的活性物质最好是非结晶度大于50wt%的活性物质。含有活性物质的薄层的特点是活性物质内含物以溶解态或分散态分布于粘胶基质中。已知有多种多样的其中药物为过饱和的透皮系统制造方法。美国专利4，409，206， 4，490，322，4, 797, 284, 4,880,633，5, 352, 457 5,869,089，5,906,830，6,153,216， 6，156，335和6，623，763描述了透皮系统的制造方法。美国专利4，490，332公开了一种聚丙烯酸酯薄膜的制造方法，所述薄膜用于通过形成溶于溶剂中的药物和冻干式聚丙烯酸酯共聚乳液来进行长期透皮给药。美国专利5，906，830公开了一种过饱和透皮系统的制造方法，该方法包括将未溶解的药物和储存基质材料加热至预定温度，然后冷却。但这些参考文献都没有公开含有非晶体形式的活性药剂的稳定的透皮装置的制造方法。最后，含有过饱和溶液的给药装置遇到的一个问题是由于结晶过程储存稳定性不足。这种结晶过程导致溶解药物量减小，并导致以结晶状态存在的药物量上升，从而降低了这种过饱和装置的功效。为了防止透皮给药装置中的结晶过程，以及为了能够连续地进行治疗需要剂量的给药，常常将结晶抑制剂加入给药装置中。美国专利6，465，005, 5，676，968，6，440，454和6，537，576描述了利用这种结晶抑制剂的方法。但是，无粘着力的结晶抑制剂的加入，通过降低粘合剂的粘接性或使系统更柔软，改变了粘合剂的粘接性能。因此，现有技术没有提出一种使非晶粘胶分散型(即药物分散在粘胶中)基质给药系统变得稳定的方法。此外，现有技术没有提出一种使非晶粘胶分散型给药系统重新变得稳定的方法。
发明内容
根据本发明，提出了一种透皮给药装置，包括背衬层，释放衬里，以及位于所述背衬层和所述释放衬里之间的粘性基质层，该粘性基质层包含基本以非晶形式存在于粘性基质中的、过饱和浓度的罗替戈汀，其中，所述背衬层的尺寸等于或大于所述粘性基质层的尺寸。根据本发明的另一实施例，所述罗替戈汀在所述粘性基质中的质量百分比浓度约为0.广50wt%。根据本发明的又一实施例，罗替戈汀的浓度比该活性剂在粘性基质中的溶解度高出约0. Γ10000%O根据本发明的另一实施例，所述背衬层和所述释放衬里基本为非晶化诱导，且没有结晶核或晶种。根据本发明的另一实施例，所述背衬层选自以下各项聚酯薄膜，尼龙薄膜，层压在聚酯上的乙烯-醋酸乙烯共聚物薄膜，层压在金属化聚酯上的乙烯-醋酸乙烯共聚物薄膜，聚偏氟乙烯薄膜，硅涂层聚酯薄膜，硅涂层聚烯烃薄膜，硅涂层乙烯-醋酸乙烯共聚物薄膜。根据本发明的另一实施例，所述背衬层为聚酯。根据本发明的另一实施例，所述背衬层至少比所述粘性基质大01mm。根据本发明的另一实施例，背衬层比粘性基质层约大0.0广10mm。根据本发明的另一实施例，背衬层比粘性基质层约大0.05飞mm。根据本发明的另一实施例，背衬层比粘性基质层约大 0. 1 3mm。根据本发明的另一实施例，所述释放衬里大于所述粘性基质层。除了保护性的释放衬里之外，还可用航运袋(shipping pouch)来作为保护所述装置的机构。根据本发明的另一实施例，所述粘性基质层包括粘性材料，该粘性材料选自聚异丁烯，聚硅氧烷，丙烯酸粘合剂，天然和合成的橡胶粘合剂，以及以上各项的混合物。根据本发明的另一实施例，所述粘性材料约以5(T99wt%的浓度存在于所述粘性基质层中。根据本发明的另一实施例，所述粘性基质层还包括一种或多种增粘剂。根据本发明的另一实施例，所述粘性基质层还包括一种或多种粘结促进剂。根据本发明的另一实施例，所述粘性基质层还包括一种或多种流量促进剂。根据本发明的另一实施例，所述装置还包括药物释放调节膜层和/或储层。根据本发明的另一实施例，所述药物释放调节膜层和/或储层中的至少一个含有罗替戈汀。当然，这些层的尺寸可以等于或大于所述背衬层、储层或粘性基质层。
根据本发明的另一实施例，所述装置还包括与背衬层相通的覆盖膜。根据本发明的另一实施例，所述覆盖膜大于所述背衬层。根据本发明的另一实施例，覆盖膜约比背衬层大大约0. 0广20mm。根据本发明，提出了一种透皮给药装置，该装置包括覆盖膜，与该覆盖膜相邻接的背衬层，与背衬层相邻接的粘性基质层、该粘性基质层包括基本以非晶形式存在于粘性基质中的过饱和浓度的罗替戈汀，以及与所述粘性基质层相邻接的释放衬里。根据本发明的另一实施例，所述覆盖膜大于所述背衬层。根据本发明的另一实施例，覆盖膜至少比背衬层大0.01mm。根据本发明的另一实施例，覆盖膜比背衬层约大 0. 0广20mm。根据本发明的另一实施例，覆盖膜覆盖着背衬层的至少一个边缘。根据本发明的另一实施例，所述覆盖层选自聚酯薄膜，聚氨酯薄膜，具有硅树脂涂层的聚酯薄膜，具有硅树脂涂层的聚氨酯薄膜，具有氟硅涂层的聚酯薄膜，具有氟硅涂层的聚氨酯薄膜，硅涂层聚酯薄膜，硅涂层聚氨酯薄膜，具有含氟聚合物涂层的聚酯薄膜，以及具有含氟聚合物涂层的聚氨酯薄膜。根据本发明的另一实施例，背衬层和释放衬里基本为非晶化诱导的，且没有结晶核或晶种颗粒。根据本发明的另一实施例，所述背衬层选自聚酯薄膜，聚乙烯薄膜，金属薄膜，金属化聚酯薄膜，尼龙薄膜，层压在聚酯上的乙烯-醋酸乙烯共聚物薄膜，层压在金属化聚酯上的乙烯-醋酸乙烯共聚物薄膜，聚偏氟乙烯薄膜，硅涂层聚酯薄膜，硅涂层聚烯烃薄膜， 以及硅涂层乙烯-醋酸乙烯共聚物薄膜。根据本发明的另一实施例，罗替戈汀在粘性基质中的质量百分比浓度约为 0.广50wt%。根据本发明的另一实施例，背衬层或释放衬里之中的至少一个大于粘性基质层。 根据本发明的另一实施例，背衬层与粘性基质层具有相同尺寸。根据本发明的另一实施例， 背衬层大于粘性基质层。根据本发明的另一实施例，释放衬里大于粘性基质层。根据本发明的另一实施例，粘性基质层包括选自以下各项的粘性材料聚异丁烯， 聚硅氧烷，丙烯酸粘合剂，天然和合成的橡胶粘合剂，以及以上各项的混合物。根据本发明的另一实施例，所述粘性材料在粘性基质层中的浓度约为5(T99wt%。根据本发明的另一实施例，所述装置还包括药物释放调节膜和/或储层。根据本发明，提供了一种透皮给药装置，该装置包括聚酯背衬层，基本为非晶化诱导的释放衬里，以及位于背衬层和释放衬里之间的粘性基质层，该粘性基质层包含基本以非晶形式存在于粘性基质中的过饱和浓度的罗替戈汀。根据本发明的另一实施例，聚酯背衬层或释放衬里之中的至少一个大于粘性基质层。在一些实施例中，聚酯背衬层和释放衬里都大于粘性基质层。根据本发明的另一实施例，所述装置还包括覆盖膜，该覆盖膜与聚酯背衬层相连接，并与粘性基质层相对。根据本发明的另一实施例，覆盖膜大于聚酯背衬层。根据本发明，提供了一种透皮给药装置，该装置包括覆盖膜，与覆盖膜相连接的、 基本非晶化诱导的背衬层，与背衬层邻接的粘性基质层，该粘性基质层包括基本以非晶形式存在于粘性基质中的过饱和浓度的罗替戈汀，以及与粘性基质层相邻接的、基本为非晶化诱导的释放衬里，其中，所述覆盖膜、背衬层或释放衬里中的至少一个大于所述粘性基质
8层。根据本发明的另一实施例，所述背衬层大于所述粘性基质层。根据本发明的另一实施例，所述覆盖膜大于所述粘性基质层。根据本发明的另一实施例，所述释放衬里大于所述粘性基质层。根据本发明的另一实施例，覆盖膜、背衬层或释放衬里三者的至少其中之一在至少一个维度上大于粘性基质层。根据本发明的另一实施例，所述背衬层选自聚酯薄膜、聚乙烯薄膜、金属薄膜、金属化聚酯薄膜、尼龙薄膜、层压到聚酯上的乙烯-醋酸乙烯共聚物薄膜、层压到金属化聚酯上的乙烯-醋酸乙烯共聚物薄膜、聚偏氟乙烯薄膜、硅涂层聚酯薄膜、硅涂层聚烯烃薄膜、 以及硅涂层乙烯-醋酸乙烯共聚物薄膜。根据本发明，提供一种透皮给药装置，该装置包括基本为非晶化诱导的背衬层和与该背衬层相邻接的粘性基质层，该粘性基质层包含基本以非晶形式存在于粘性基质层中的过饱和浓度的罗替戈汀，其中，背衬层大于粘性基质层。根据本发明的另一实施例，所述装置还包括基本为非晶化诱导的释放衬里，该释放衬里与粘性基质层相邻接。根据本发明的另一实施例，所述装置在使用之前在保护性包装之中被储存、运输或保护。根据本发明的另一实施例，所述保护性包装是由纸、聚合物薄膜、金属薄膜或以上各项的结合构成的。根据本发明的另一实施例，所述装置还包括覆盖膜，该覆盖膜与背衬层相邻接，并与粘性基质层相对。根据本发明的另一实施例，所述覆盖膜大于所述背衬层或粘性基质层的至少其中之一。根据本发明，提供了一种透皮给药装置，该装置包括基本为非晶化诱导的背衬层，基本为非晶化诱导的释放衬里，以及位于背衬层和释放衬里之间的粘性基质层，该粘性基质层包括基本以非晶形式存在于所述粘性基质中的过饱和浓度的罗替戈汀，背衬层或释放衬里之中的至少一个大于粘性基质层，其中，所述透皮给药装置在高于罗替戈汀的熔点的温度下固化。根据本发明的另一实施例，所述固化在罗替戈汀熔点以上约20°C的温度下进行。 根据本发明的另一实施例，所述固化进行的时间约为1秒至10分钟不等。根据本发明的另一实施例，固化时间约为3秒至5分钟不等。根据本发明的另一实施例，所述装置还包括覆盖膜，该覆盖膜与背衬层相邻接，并与粘性基质层相对。根据本发明的另一实施例，所述覆盖膜大于所述粘性基质层。根据本发明，提供了一种粘性基质的制备方法，所述粘性基质中含有以非晶形式存在的过饱和的罗替戈汀，所述方法包括以下步骤a)将一定量的罗替戈汀和粘性聚合物溶解在溶剂中，从而提供以过饱和浓度存在于粘性基质溶液中的罗替戈汀，b)将过饱和的罗替戈汀的粘性基质溶液投入释放衬里和背衬层的其中之一上，C)在等于、低于或高于活性剂(即罗替戈汀)熔点的温度下除去溶剂，以形成干粘性基质，在该干粘性基质中，罗替戈汀为过饱和浓度，以及d)将释放衬里和背衬层的另外其中之一层压到含有过饱和罗替戈汀的干粘性基质上，从而使得所述含有过饱和罗替戈汀的干粘性基质位于所述释放衬里和所述背衬层之间。根据本发明，提出一种粘性基质的制备方法，所述粘性基质含有至少一种以非晶形式存在的过饱和的活性剂，所述方法包括以下步骤a)将活性剂与粘性基质以过饱和浓度混合，b)将含有过饱和浓度的活性剂的粘性基质加热至一温度，使得活性剂完全溶解且均勻地分散在粘性基质中，以形成热熔胶，c)在预定的温度下，将热熔胶投铸在释放衬里和背衬层的其中之一上，以及d)将释放衬里和背衬层的另外其中之一层压到所述热熔胶上， 从而使得所述热熔胶位于释放衬里和背衬层之间。在这里，所述活性剂为罗替戈汀。根据本发明的另一实施例，提供一种重建透皮给药装置的优良内部粘性基质环境的方法，所述透皮给药装置具有背衬层、粘性基质层和释放衬里，所述粘性基质层具有基本以非晶形式存在于该粘性基质层内的过饱和浓度的罗替戈汀，所述方法包括使所述透皮给药装置固化。根据本发明的另一实施例，加热固化包括将透皮给药装置加热至使罗替戈汀完全熔化的温度，或者加热至罗替戈汀熔点以上约20°C的温度。根据本发明的另一实施例， 所述固化包括用烘箱红外光束照射所述装置。根据本发明的另一实施例，所述固化进行的时间约为1秒 10分钟，优选约3秒飞分钟，更优选约5秒 60秒。仍然根据本发明的另一实施例，提供一种储存和保护透皮给药装置的方法，所述装置具有背衬层、粘性基质层和释放衬里，所述粘性基质层具有基本以非晶形式存在于粘性基质中的过饱和浓度的罗替戈汀，其中，所述方法包括将透皮给药装置包装在一个袋中。 所述袋的尺寸等于或大于所述释放衬里。所述袋可以由纸、聚合物膜、金属箔、或以上各项的任意组合构成。申请人:意外发现，相对于含有过饱和浓度的晶体形式的罗替戈汀(单独或与其它活性剂组合)的透皮给药装置，非晶的粘胶分散型药提供了更高的皮肤流量。另外，申请人还发明了一种含有非晶形式的罗替戈汀的透皮给药装置的制备方法，所述非晶形式的罗替戈汀通常非常难以稳定。
具体实施例方式一般地，本发明涉及透皮给药装置(或“袋”)，包括背衬层、粘性基质层和释放衬里，所述粘性基质包含基本以非晶形式存在于粘性基质中的过饱和浓度的至少一种活性剂。在这里，“透皮”(transdermal)是指药物通过皮肤或黏膜组织输送。因此，除非另有说明，否则术语“透皮”和“透黏膜”(transmucosal)可互换使用。同样地，除非另有说明，术语“皮”、“皮肤”、“真皮”、“表皮”、“黏膜”等也可互换使用。背衬层为柔性基底，其提供了阻止活性药离开药物释放预期方向的屏障。所有已知的能够满足这一目的的背衬层均可用于本发明中。在一些实施例中，所述背衬层由基本为非晶促进且没有结晶核的材料构成。这种背衬层通过防止晶体形成来帮助保持其中分散有非晶形式的药的粘性基质。构成背衬层的材料的例子包括聚乙烯对苯二甲酸酯、各种尼龙、聚丙烯、聚酯、聚酯/乙烯-醋酸乙烯共聚物、金属化聚酯薄膜、聚偏二氯乙烯、金属薄膜如铝箔、聚偏氟乙烯薄膜、或者它们的混合物或共聚物。其它用于背衬层的材料包括层压在聚酯上的乙烯-醋酸乙烯共聚物薄膜，层压在金属化聚酯上的乙烯-醋酸乙烯薄膜，Mylan Technologies, Inc.公司生产的 Mediflex 1200、Mediflex 1501、Mediflex 1201、Mediflex 1502，杜邦公司生产的Dupont polyester type S，陶氏化学公司生产的Dow BLF 2050，3M公司生产的3M Scotchpak 1109.3M Scotchpak 9723、3M Scotchpak 9733、3M Scotchpak 9735、 3M Scotchpak 9730。硅涂层聚乙烯背衬，如具有硅涂层的Mediflex 1000、具有硅涂层的3M Cotran 9722、以及具有硅涂层的3M Cotran 9720，可保护以非晶形式存在于粘性基质中的药物。类似地，硅涂层聚酯背衬，例如具有硅涂层的Mediflex 1200，也可保护以非晶形式分散于胶层中的药物。在优选实施例中，所述背衬层由聚酯、聚酯衍生物、聚酯基共聚物或聚酯共混物构成，这些统称“聚酯”。在一些实施例中，背衬层的大小可与粘性基质层的大小相同、和/或与释放衬里的大小相同。在其它实施例中，背衬层的尺寸与粘性基质层相比尺寸更大，即背衬层大于粘性
基质层。在其它实施例中，背衬层比粘性基质层大了约O.OlmnT约至少10mm。在另一些实施例中，背衬层比粘性基质层大了约0. 05mnT约5mm。在又一些实施例中，背衬层比粘性基质层大了约0. ImnT约3mm。不希望受任何特定理论限制，据信，大尺寸背衬层的使用有助于防止粘性基质在操作和/或运输过程中变得扭曲或者松弛。确实，大尺寸背衬层的使用有助于防止晶体生长，特别是当所述装置被长时间储存或者当它们被暴露到温度波动或其它环境压力之中时。与背衬层相邻接的粘性基质层包括溶解和/或分散在粘性材料中的过饱和浓度的至少一种活性剂。所述“粘性材料”或“粘性基质”(可互换使用)可以是任何本领域已知的生物相容性聚合物或高分子材料。粘性基质材料可选自硅树脂，聚异丁烯(PIB)，氯丁橡胶，聚丁二烯，聚异戊二烯，聚硅氧烷，丙烯酸粘合剂(包括交联和非交联丙烯酸共聚物)，醋酸乙烯粘合剂，聚丙烯酸酯，乙烯-醋酸乙烯共聚物，苯乙烯-异戊二烯共聚物，聚氨酯，塑化重量聚醚-酰胺嵌段共聚物，塑化苯乙烯-橡胶嵌段共聚物，以及它们的混合物。所述粘性基质材料还可选自美国新泽西州布里奇沃特市的国家淀粉化学公司 (National Starch and Chemical Corporation)生产的商品型号为 Duro—Tak 80—1194， 80-1196，80-1197，2287，2516 2852， 387-2051， 387-2052， 387-2054, 387-2287， 387-2353， 387-2510， 387-2516， 387-2620， 387-2825， 387-2070， 87-2074， 87-2097， 87-2100, 87-2154，87-2194，87-2196，87-2852 和 87-2979 的丙烯酸粘合剂和聚丙烯酸酯粘合剂。其它合适的丙烯酸粘合剂包括美国密苏里州圣路易斯市的Monsanto公司生产的商标为 Gelva 的共聚物溶液 GMS 737，788，263, 1151，1159，1430, 1753，2450， 2465， 2480, 2495， 2497 和 2539。含有粘合剂的压敏硅树脂可以从Dow Corning公司购买商品型号为BI0-PSA 7-4101, 7-4201, 7-4301，7-4102，7-4202，7-4302，7-4103，7-4203 和 7-4303 的产品，这些硅树脂可用作粘性基质材料。在一些实施例中，所述粘性基质材料在所述粘性基质层中的质量百分比浓度通常为约50wt9T约99wt%。在其它实施例中，所述粘性基质材料在所述粘性基质层中的质量百分比浓度为约60wt°/T约90wt%。活性剂溶解或分散在粘性基质中，并且基本上以非晶形式存在。在这里，术语“活性剂”、“活性药物成分”、“API”或“药”、“药物”(可互换使用)用于描述透皮给药装置的主要活性药物成分，其为对装置穿用者具有治疗、预防疾病和/或生理效果的生物活性化合物或化合物的混合物。在这里，术语“基本”、“大致”是指满足本领域技术人员在这种测量中的要达到的效益的标准，或者满足了需要的情况或属性值。在一些实施例中，至少40%的活性剂以非晶形式存在。在其它实施例中，至少50%的活性剂以非晶形式存在。在另一些实施例中，至少 60%的活性剂以非晶形式存在。在还有一些实施例中，至少75%的活性剂以非晶形式存在。所述活性剂可以是任何能够以非晶形式存在于透皮给药装置中的活性药物成分。 所述活性剂可以是API的混合物，其中每种API均以非晶形式存在。活性剂的非限制性例子包括抗炎物质，阿片受体拮抗剂，抗胆碱能药，冠状动脉扩张剂，脑扩张剂，周边血管扩张剂，α -受体阻滞剂，抗感染药，抗精神病药，抗躁狂药，兴奋剂，抗组织胺，解充血药，肠道镇静剂，抗心绞痛药，血管舒张药，抗心律失常药，抗高血压药，血管收缩药，治偏头痛药，抗凝血药，抗血栓药，镇痛药，解热药，催眠药，镇静剂，止吐药，治呕吐药，抗惊厥药，神经肌肉用药，升血糖药和降血糖药，甲状腺和抗甲状腺制剂， 利尿剂，抗痉挛药，防呕吐药，子宫松弛剂，抗肥胖药，合成代谢类药物，红细胞生成药，防哮喘药，支气管扩张药，除痰剂，黏液溶解剂，抗溃疡药，麻醉剂，抗抑郁药，用于治疗酗酒或酒精依赖的药剂，等等。在本发明的一些实施例中，所述活性剂为罗替戈汀。在此，术语“罗替戈汀” (rotigotine)是指罗替戈汀本身，罗替戈汀的盐、溶剂化物和水化物，以及与其相关的化合物、衍生物或类似物。在一优选实施例中，罗替戈汀与其它API混合，该其它API基本为非晶形式。在一些实施例中，活性剂在粘性基质层中的浓度为约0. lwt9T约50wt%。在其它实施例中，活性剂在粘性基质层中的浓度为约lwt°/r约20wt%。活性剂以过饱和浓度存在于粘性基质中。在一些实施例中，粘性基质中的活性剂浓度比活性剂的溶解度高出约0. 1°/Γ10000%。在其它实施例中，粘性基质中的活性剂浓度比活性剂的溶解度高出约59Γ5000%。在另一些其它实施例中，粘性基质中的活性剂浓度比活性剂的溶解度高出约10% 1000%。在一些实施例中，以非晶形式存在于所述装置中的活性剂的量一般为活性剂总量的约广100wt%，优选为活性剂总量的约2(T80wt%，更优选为活性剂总量的约4(T60wt%。所述粘性基质层可含有一种或多种添加剂，选自增粘剂，粘结促进剂，渗透促进剂，晶体生长抑制剂，增塑剂，抗氧化剂，流量促进剂，促渗剂，和/或其它药学上可接受的添加剂或赋形剂。所述添加剂在粘性基质层中的含量通常为约广50wt%，优选为约 2 25wt%。在一些实施例中，所述粘性基质层含有一种或多种增粘剂。在此，术语“增粘剂”(tackifier)是指除PIB以外、添加到粘合剂中以提高其粘性或粘度的材料。倘若包含了增粘剂，则增粘剂在所述粘性基质层中的含量通常为约广50wt%，优选为约5 40wt%。增粘剂通常由比如天然树脂、含松脂材料或者真正的合成聚合物等材料构成。增粘剂的例子包括氢化或部分氢化的松香甘油酯，多萜烯，聚丁烯，或者聚硅氧烷。在一些实施例中，所述粘性基质层含有一种或多种粘结促进剂。在粘性基质中进入粘结促进剂提高了粘性基质的储能模量。粘结促进剂在粘性基质层中的含量通常为约 0. lwt%^约25wt%，优选为约lwt9T约15wt%。粘结促进剂的例子包括胶状二氧化硅，氧化锌，粘土，膨润土，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，聚乙烯吡咯酮-乙烯醋酸共聚物，Eudragit 丙烯酸树脂共聚物(购自德国埃森的Evonik Industries AG公司)，乙基纤维素或交聚维酮。在一些实施例中，所述粘性基质层含有一种或多种流量促进剂，其为药物配方的一部分。在这里，术语“流量促进剂”用于描述一种帮助提高药物通过皮肤进入血流的渗透度的化合物。如果加入了流量促进剂，则它们在粘性基质层中的含量通常为约0. r40wt%, 优选为约广20wt%。合适的流量促进剂包括二甲亚砜(DMS0)，二甲基甲酰胺(DMF)，N，N-二甲基乙酰胺(DMA)，癸基甲基亚砜，聚乙二醇单月桂酸酯(PEGML)，丙二醇(PG)，丙二醇单月桂酸酯 (PGML)，丁二醇，二丙二醇，二甘醇，棕榈酸丙酯，棕榈酸异丙酯，肉豆蔻酸丙酯，甘油单酯， 甘油单月桂酸酯(GML)，丙二醇单酯，聚乙二醇单酯，月桂酸甲酯(ML)，乳酸月桂醇酯(LL)， 肉豆蔻酸异丙酯(IPM)，萜烯如薄荷酮,C2-C6 二醇特别是1，2- 丁二醇，卵磷脂，1-取代基氮杂环庚烷-2酮，1-正十二烷基氮杂环庚烷-2-酮，C2至C18醇，三乙酸甘油酯，等等。也可使用植物油渗透促进剂，例如美国专利5，229，130中所述。这种植物油包括红花油、棉籽油和玉米油。与粘性基质层相邻接的是选择性的释放衬里。本发明可以使用本领域众所周知的释放衬里。构成释放衬里的材料的例子包括聚对苯二甲酸乙二醇酯/硅树脂(即聚二甲基硅氧烷)(PET/SI)，聚对苯二甲酸乙二醇酯/涂有硅树脂(即聚二甲基硅氧烷)的镀铝聚酯 (PET/MET/SI)，具有硅树脂涂层的聚酯或聚氨酯衬里，具有氟硅氧烷涂层的聚酯或聚氨酯衬里，或者具有硅涂层的聚酯或聚氨酯衬里。优选地，所述释放衬里又基本为非结晶促进且没有结晶核的材料构成。这种释放衬里有助于粘胶分散基质中的非晶药物的保存。具体的释放衬里包括Medirelease 2249, Medirelease 2226，Medirelease 2500，3M Scotchpak 1020，3M Scotchpack 1022，3M Scotchpak 9741，3M Scotchpak 9742，3M Scotchpak 9744，CPFilms Inc. Clearsi1 UV5A 和 CPFilms he.，Clearsil UV510, CPFilms Inc. Sil UV5A 禾口 CPFilms Inc. Sil UV510。在一些实施例中，释放衬里与粘性基质层具有相同尺寸和/或与背衬层具有相同尺寸。在其它实施例中，释放衬里大于粘性基质层和/或大于背衬层。在另外的其它实施例中，释放衬里比圆形背衬层或圆形粘性基质层的直径大了约0. ImnT至少约20mm，优选比背衬层或粘性基质层大了约0. 5mnT约10mm，更优选比背衬层或粘性基质层大了约ImnT约 5mm。释放衬里可比矩形或方形背衬层或粘性基质层的每一边大了约0. ImnT至少20mm， 优选比背衬层或粘性基质层大了约0. 5mnT约10mm，更优选比背衬层或粘性基质层大了约 ImnT 约 5mmο
此外，释放衬里的尺寸可以等于或大于覆盖膜或储层衬里，如这里所讨论的那样。大尺寸释放衬里的使用有助于防止粘性基质在操作和航运过程中变得扭曲或者松弛。这种大尺寸的释放衬里有助于防止晶体生长，特别是当透皮给药装置被长时间贮存时、暴露于温度波动时、或者暴露于航运和/或移动压力时。例如，当粘性基质被层压于背衬层和与粘性基质尺寸相同的释放衬里之间、并加热固化时，观察到晶体生长从贴剂的边缘开始、向中心发展。但是，当同样的粘性基质被层压于背衬层和大尺寸释放衬里之间、并加热固化时，没有观察到晶体生长，即使在贴剂被贮存两个月后、经受10次冻融稳定性测试或者受到重复的显微观察后，也没有观察到晶体生长。在一些实施例中，没有使用释放衬里，通过使用保护性航运袋来防止晶体生长，如这里所讨论的那样。在一个实施例中，粘性基质层被层压在大尺寸的释放衬里和大尺寸的背衬层之间。在另一实施例中，粘性基质层被层压在大尺寸的释放衬里和与粘性基质层尺寸相同的背衬层之间。在又一实施例中，粘性基质层被层压在大尺寸释放衬里和与粘性基质层尺寸相同的背衬层之间，且在背衬层至少还有一层覆盖膜。倘若使用覆盖膜，则制造覆盖膜的材料可以释放衬里的材料相同，也可以不同。通常，覆盖膜用于防止粘合剂冷流，即防止粘合材料流动并触及袋材料。人们还相信覆盖膜可以保护粘合剂边缘、避免其与袋材料接触。通常覆盖膜的尺寸与大尺寸释放衬里相同，但大于背衬层的尺寸。覆盖层可以比圆形背衬层的直径或者矩形或方向背衬层的每一边大大约0.01mm 至少20mm。此外，覆盖层通常盖住背衬层的边缘。覆盖膜的例子包括聚酯薄膜、聚氨酯薄膜、具有含氟聚合物涂层的聚酯薄膜、具有含氟聚合物涂层的聚丙烯薄膜、硅涂层聚酯薄膜、硅涂层聚氨酯薄膜、 硅涂层聚丙烯薄膜、双向拉伸聚丙烯薄膜、以及硅涂层双向拉伸聚丙烯薄膜。覆盖膜的具体例子包括 3M Scotchpak 1020，1022，9741，9742，and 9744 (均购自美国明尼苏达州的3M公司总部)；CPFilms ClearSIL UV5A (购自美国弗吉尼亚州的CPFilms Inc. 公司)；以及Medirelease 2M9和Medirelease 2M6 (购自美国佛蒙特州的Mylan Technologies Inc.公司)。所述透皮给药装置还可包括位于释放衬里之下的衬底层。通常，该衬底层用于保护任何暴露在已被撕开的释放衬里背面上的粘合剂，从而防止含有活性剂的粘合材料触及到所述袋材料。在一些实施例中，所述透皮给药装置既包含衬底层也包含覆盖层。在一些实施例中，所述透皮给药装置包含衬底层，但不包含覆盖层。所述衬底层通常由与覆盖层相同的材料构成。衬底层的尺寸等于或大于释放衬里的尺寸。所述透皮给药装置可包括一个或多个附加层。一个这样的附加层为储层。优选地， 所述储层，如同此处描述的其它层，由不含晶种颗粒的材料构成。本领域中所有合适的释放衬里均可使用。例如美国专利6，746，689和7，244, 447中所述，该文献的内容在此予以引用。所述储层可包含一种或多种活性剂以及一种或多种药学上可接受的添加剂。 通常，所述储层位于背衬层薄膜和药物释放调节膜层之间。在这样一个例子中，储层含有的活性剂的量高于粘性基质层(位于所述调节膜层和释放衬里之间)中含有的活性剂的量。活性剂可以以非晶形式存在于粘性基质中，或者以凝胶形式存在于储层中。皮肤接触层可不包含活性剂，或者包含基本为非晶形式的至少一种活性剂。所述透皮给药系统还可包括本领域已知的药物释放调节膜层，其可用于控制API 渗出所述装置的速率。这种膜层可存在于给药装置下方，通常紧邻药物储层，并位于药物储层和将所述装置粘附到皮肤上的粘性基质层之间。用于构成速率控制膜层的代表材料包括聚烯烃，例如聚乙烯和聚丙烯，聚酰胺， 聚酯，乙烯-丙烯酸甲酯共聚物，乙烯-醋酸乙酯共聚物，乙烯-乙烯基醋酸甲酯共聚物， 乙烯-乙烯基醋酸乙酯共聚物，乙烯-乙烯基醋酸丙酯共聚物，聚异戊二烯，聚丙烯腈， 乙烯-丙烯共聚物，乙烯-醋酸乙烯酯共聚物，等等。其它速率控制膜公开在美国专利 7, 244, 447中，该文献在此予以引用。优选地，所述药物释放调节膜层由非晶促进且不含结晶核的材料构成。所述药物释放调节膜层可含有一种或多种活性剂以及一种或多种药学上可接受的添加剂。在用于透皮治疗之前，所述透皮给药装置单位剂型可置于合适的包装中用于贮存和保护，所述包装例如纸、聚合物薄膜、和/或金属箔袋。所述包装或袋的尺寸在一个或所有维度上可等于或大于所述覆盖膜或释放衬里。所述包装或袋可比覆盖膜和/或释放衬里大大约0.广20mm，优选0. 2 10mm，更优选0. 5 2mm。贴剂与袋之间的紧密配合防止了贴剂在袋内的运动，从而防止贴剂的粘合剂边缘在航运和/或操作过程中受损。本发明还提供了两种制备粘性基质的方法，所述粘性基质含有过饱和且以非晶形式存在的至少一种活性剂。第一种方法包括以下步骤第一，将活性剂和粘性聚合物溶解在溶剂系统中，以提供不完全饱和浓度的、活性剂的粘性基质溶液(但一旦除去溶剂，则活性剂在干的粘性基质中将会达到过饱和浓度)；第二，将不完全饱和的活性剂-粘性基质溶液投铸到释放衬里或背衬层的至少其中之一上；第三，在等于、低于或高于活性剂熔点的温度下，除去粘性基质溶液中的溶剂，以自然产生含有过饱和浓度的非晶药物的粘性基质；第四，将释放衬里或背衬层中的另一个层压到粘性基质中的过饱和活性剂上，从而使得粘性基质中的过饱和活性剂位于释放衬里和背衬层之间。在这里，所述活性剂为罗替戈汀。在该第一种方法的一个实施例中，所述释放衬里和/或背衬层为非晶促进且不含结晶核。在该第一种方法的另一实施例中，所述含有过饱和药物的粘性基质包含一种或多种添加剂或赋形剂，这些添加剂或赋形剂溶解或者不溶解但以液态或固态颗粒形式分散在粘性基质中。该方法所需溶剂的量比溶解所述药物和粘合剂所需溶剂的量约多19Γ200%。 所述溶剂可选自有机溶剂，包括戊烷、己烷、庚烷、辛烷、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇、甲苯、二甲苯及其混合物。对于上述粘性系统，如果药物在粘性基质溶液的溶剂类型中的溶解度低于粘合剂在其中的溶解度，则可添加第二溶剂，以使药物和粘合剂均被溶解。第一溶剂与第二溶剂的比率是使粘合剂和药物都能完全溶解、以形成单一相时的比率。为了形成单一相的粘合剂与药物溶液所需的最佳配比和每种溶剂的量随着药物品种的不同而不同，且随着所用药物量的不同而不同。含有至少一种过饱和且以非晶形式存在的活性剂的粘性基质的第二种制备方法包括以下步骤使活性剂与粘性基质以过饱和浓度混合；将粘性基质加热至一温度，从而使活性剂完全溶解在粘性熔体中，或者使活化剂熔化并均勻分布在粘性基质中，以形成热熔体；将该热熔体投铸在释放衬里或背衬层中的至少一个上；将释放衬里或背衬层中的另一个层压到热熔体上，从而使得所述热熔体位于释放衬里和背衬层之间。随着热熔体被冷却至室温，自发形成了含非晶药物的粘性基质，藉以使固体非晶药物均勻分散在粘性基质中。在这里，所述活性剂为罗替戈汀。在本发明的一个实施例中，所述热熔体含有一种或多种添加剂或赋形剂，这些添加剂或赋形剂溶解、或者不溶解但分散在所述粘性基质中。在本发明的另一实施例中，释放衬里和背衬层为非晶促进的，且不含结晶核。药物的晶体形式是最具有热力学稳定性的形式。因此，药物分子会按照形成晶体的结构排列方式、以最低可能能量进行自组织。在热力学有利条件下，药物的非晶形式或者较不稳定的晶体形式最后都会转化为最稳定的晶体形式。发生结晶或转化的一条途径是通过预先存在的药物晶体或存在于粘性基质(其为晶体的生长形成提供支撑)中的其它固体颗粒(晶核)来引发的。这一过程被称为“晶种形成”。因此，为了避免晶体生长形成，需要使用非晶促进且不含结晶核的背衬层和/或释放衬里。这种非晶促进的背衬层和/或非晶释放衬里能够防止晶体在含有非晶药物的粘性基质中形成和生长。此外，在袋中使用大尺寸的背衬层或大尺寸的释放衬里还可以避免非晶形式的结晶。的确，这种大尺寸释放衬里或大尺寸背衬层的使用有助于防止粘性基质，在操作和航运过程中、或者当所述装置被长时间贮存或暴露于温度波动时，发生扭曲或松弛。固体药物可能存在于一种或多种晶体形式和非晶形式之中。结构规整的分子形成晶体。在所有可能的晶体形式中，有一种晶体形式是其中热力学稳定性最高的。而药物的非晶形式是亚稳态的，也即热力学不稳定的。与晶体形式不同，非晶药物分子的结构按随机顺序排列。在热力学有利条件下，稳定性较低的晶体形式和非晶形式将会最终转化成最稳定的晶体形式。准确地说，药物在结晶开始之前保留在亚稳态非晶形式的时间长短取决于内部和外部环境。有利的外部环境条件包括将非晶药物产品贮存在低温下，例如，将非晶形式的药物贮存在不超过50°C、但高于其玻璃化转变温度(Tg)的温度下，且不搅动含有非晶药物的基质。可以延长非晶形式的寿命的有利内部环境包括那些可以通过形成基质分子与药物分子之间的疏水连接和/或氢键来减少非晶药物分子的运动的粘性基质类型。希望能够使结晶核熔化或者重新溶解，以及为非晶形式的药物重建内部粘性基质，以免发生结晶。这样，针对非晶形式药物的内部粘性基质环境的重建方法包括在特定温度下，将模切贴剂加热固化一段足够长的时间。优选地，所述加热固化在活化剂的熔点温度下进行，最高达到活化剂熔点以上约20°C的温度。优选地，所述加热固化或者在模切之后进行，或者在包装之后进行，或者在模切之后、包装之前进行。优选地，加热固化在任何晶体形成之前进行，或者在大量晶体形成之前进行。加热固化源包括电热炉和红外光束。虽然在此已参考特定实施例对本发明进行了描述，但应当理解，这些实施例只是本发明的原理和应用的示例。因此应当明白，人们可以在不脱离所附权利要求定义的精神和范围的前提下，对这些示例性的实施例和其它安排进行许多修改。
权利要求
1.一种透皮给药装置，包括a)背衬层，b)释放衬里，和c)位于所述背衬层和所述释放衬里之间的粘性基质层，该粘性基质层包括基本以非晶形式存在于所述粘性基质中的、过饱和浓度的罗替戈汀，其中，所述释放衬里或背衬层的其中之一大于所述粘性基质层。
2.根据权利要求1所述的透皮给药装置，其特征在于所述罗替戈汀在所述粘性基质之中的含量为约0.广50wt%。
3.根据权利要求1所述的透皮给药装置，其特征在于所述罗替戈汀的浓度比该活性剂在所述粘性基质中的溶解度高大约0.广10000%。
4.根据权利要求1所述的透皮给药装置，其特征在于所述背衬层和所述释放衬里基本为非晶化诱导，且不含结晶核或晶种颗粒。
5.根据权利要求4所述的透皮给药装置，其特征在于，所述背衬层选自聚酯薄膜，聚乙烯薄膜，金属薄膜，金属化聚酯薄膜，尼龙薄膜，层压在聚酯上的乙烯-醋酸乙烯共聚物薄膜，层压在金属化聚酯上的乙烯-醋酸乙烯共聚物薄膜，聚偏氟乙烯薄膜，硅涂层聚酯薄膜，硅涂层聚烯烃薄膜，硅涂层乙烯-醋酸乙烯共聚物薄膜。
6.根据权利要求5所述的透皮给药装置，其特征在于所述背衬层为聚酯。
7.根据权利要求1所述的透皮给药装置，其特征在于所述背衬层至少比所述粘性基质层大大约0. 01mm。
8.根据权利要求7所述的透皮给药装置，其特征在于背衬层比粘性基质层大大约 0. 01 10mm。
9.根据权利要求8所述的透皮给药装置，其特征在于背衬层比粘性基质层大大约 0. 05 5mm。
10.根据权利要求9所述的透皮给药装置，其特征在于背衬层比粘性基质层大大约 0. 1 3mm。
11.根据权利要求1所述的透皮给药装置，其特征在于所述粘性基质层包括粘性材料，该粘性材料选自聚异丁烯，聚硅氧烷，丙烯酸粘合剂，天然和合成的橡胶粘合剂，以及以上各项的混合物。
12.根据权利要求11所述的透皮给药装置，其特征在于所述粘性材料约以5(T99wt% 的浓度存在于所述粘性基质层中。
13.根据权利要求1所述的透皮给药装置，其特征在于所述粘性基质层还包括一种或多种增粘剂。
14.根据权利要求1所述的透皮给药装置，其特征在于所述粘性基质层还包括一种或多种粘结促进剂。
15.根据权利要求1所述的透皮给药装置，其特征在于所述粘性基质层还包括一种或多种流量促进剂。
16.根据权利要求1所述的透皮给药装置，其特征在于还包括药物释放调节膜层和储层。
17.根据权利要求16所述的透皮给药装置，其特征在于所述药物释放调节膜层和所述储层中的至少其中之一含有罗替戈汀。
18.根据权利要求1所述的透皮给药装置，其特征在于还包括与背衬层相通的覆盖膜。
19.根据权利要求18所述的透皮给药装置，其特征在于所述覆盖膜大于所述背衬层。
20.根据权利要求19所述的透皮给药装置，其特征在于覆盖膜约比背衬层大大约 0. 01 20mm。
21.根据权利要求11所述的透皮给药装置，其特征在于所述释放衬里大于所述粘性基质层。
22.一种透皮给药装置，包括a)覆盖膜，b)与该覆盖膜相邻接的背衬层，c)与背衬层相邻接的粘性基质层，该粘性基质层包括基本以非晶形式存在于粘性基质中的过饱和浓度的罗替戈汀，以及d)与所述粘性基质层相邻接的释放衬里。
23.根据权利要求22所述的透皮给药装置，其特征在于所述覆盖膜大于所述背衬层。
24.根据权利要求23所述的透皮给药装置，其特征在于覆盖膜至少比背衬层大 0. Olmm0
25.根据权利要求M所述的透皮给药装置，其特征在于覆盖膜比背衬层约大 0. 01 20mm。
26.根据权利要求22所述的透皮给药装置，其特征在于覆盖膜覆盖着背衬层的至少一个边缘。
27.根据权利要求22所述的透皮给药装置，其特征在于所述覆盖膜选自聚酯薄膜， 聚氨酯薄膜，具有硅树脂涂层的聚酯薄膜，具有硅树脂涂层的聚氨酯薄膜，具有氟硅涂层的聚酯薄膜，具有氟硅涂层的聚氨酯薄膜，硅涂层聚酯薄膜，硅涂层聚氨酯薄膜，具有含氟聚合物涂层的聚酯薄膜，以及具有含氟聚合物涂层的聚氨酯薄膜。
28.根据权利要求22所述的透皮给药装置，其特征在于背衬层和释放衬里基本为非晶化诱导的，且不含结晶核或晶种颗粒。
29.根据权利要求观所述的透皮给药装置，其特征在于，所述背衬层选自聚酯薄膜， 聚乙烯薄膜，金属薄膜，金属化聚酯薄膜，尼龙薄膜，层压在聚酯上的乙烯-醋酸乙烯共聚物薄膜，层压在金属化聚酯上的乙烯-醋酸乙烯共聚物薄膜，聚偏氟乙烯薄膜，硅涂层聚酯薄膜，硅涂层聚烯烃薄膜，以及硅涂层乙烯-醋酸乙烯共聚物薄膜。
30.根据权利要求22所述的透皮给药装置，其特征在于罗替戈汀在粘性基质中的质量百分比浓度约为0.广50wt%。
31.根据权利要求观所述的透皮给药装置，其特征在于背衬层或释放衬里之中的至少一个大于粘性基质层。
32.根据权利要求31所述的透皮给药装置，其特征在于背衬层与粘性基质层具有相同尺寸。
33.根据权利要求31所述的透皮给药装置，其特征在于背衬层大于粘性基质层。
34.根据权利要求31所述的透皮给药装置，其特征在于释放衬里大于粘性基质层。
35.根据权利要求22所述的透皮给药装置，其特征在于粘性基质层包括选自以下各项的粘性材料聚异丁烯，聚硅氧烷，丙烯酸粘合剂，天然和合成的橡胶粘合剂，以及以上各项的混合物。
36.根据权利要求35所述的透皮给药装置，其特征在于所述粘性材料在粘性基质层中的浓度约为5(T99wt%。
37.根据权利要求22所述的透皮给药装置，其特征在于所述装置还包括药物释放调节膜层和储层。
38.一种透皮给药装置，包括a)聚酯背衬层，b)基本为非晶化诱导的释放衬里，以及c)位于背衬层和释放衬里之间的粘性基质层，该粘性基质层包含基本以非晶形式存在于粘性基质中的过饱和浓度的罗替戈汀。
39.根据权利要求38所述的透皮给药装置，其特征在于聚酯背衬层或释放衬里之中的至少一个大于粘性基质层。
40.根据权利要求38所述的透皮给药装置，其特征在于还包括覆盖膜，该覆盖膜与聚酯背衬层相连接，并与粘性基质层相对。
41.根据权利要求40所述的透皮给药装置，其特征在于覆盖膜大于聚酯背衬层。
42.一种透皮给药装置，包括a)覆盖膜，b)与覆盖膜相连接的、基本非晶化诱导的背衬层，c)与背衬层邻接的粘性基质层，该粘性基质层包括基本以非晶形式存在于粘性基质中的过饱和浓度的罗替戈汀，以及d)与粘性基质层相邻接的、基本为非晶化诱导的释放衬里，其中，所述覆盖膜、背衬层或释放衬里中的至少其中之一在至少一个维度上大于所述粘性基质层。
43.根据权利要求42所述的透皮给药装置，其特征在于所述背衬层大于所述粘性基质层。
44.根据权利要求42所述的透皮给药装置，其特征在于所述覆盖膜大于所述粘性基质层。
45.根据权利要求42所述的透皮给药装置，其特征在于所述释放衬里大于所述粘性基质层。
46.根据权利要求42所述的透皮给药装置，其特征在于，所述覆盖膜由以下材料制成 聚酯薄膜，聚氨酯薄膜，具有含氟聚合物的聚酯薄膜，具有含氟聚合物涂层的聚丙烯薄膜， 硅涂层聚酯薄膜，硅涂层聚氨酯薄膜，硅涂层聚丙烯薄膜，双向拉伸聚丙烯薄膜，以及硅涂层双向拉伸聚丙烯薄膜。
47.根据权利要求42所述的透皮给药装置，其特征在于，所述背衬层选自聚酯薄膜、 聚乙烯薄膜、金属薄膜、金属化聚酯薄膜、尼龙薄膜、层压到聚酯上的乙烯-醋酸乙烯共聚物薄膜、层压到金属化聚酯上的乙烯-醋酸乙烯共聚物薄膜、聚偏氟乙烯薄膜、硅涂层聚酯薄膜、硅涂层聚烯烃薄膜、以及硅涂层乙烯-醋酸乙烯共聚物薄膜。
48.一种透皮给药装置，包括a)基本为非晶化诱导的背衬层，和b)与该背衬层相邻接的粘性基质层，该粘性基质层包含基本以非晶形式存在于粘性基质中的过饱和浓度的罗替戈汀，其中，背衬层大于粘性基质层。
49.根据权利要求48所述的透皮给药装置，其特征在于还包括基本为非晶化诱导的释放衬里，该释放衬里与粘性基质层相邻接。
50.根据权利要求48所述的透皮给药装置，其特征在于所述装置在使用之前在保护性包装之中被储存、运输或保护。
51.根据权利要求50所述的透皮给药装置，其特征在于所述保护性包装是由纸、聚合物薄膜、金属薄膜或以上各项的结合构成的。
52.根据权利要求48所述的透皮给药装置，其特征在于还包括覆盖膜，该覆盖膜与背衬层相邻接，并与粘性基质层相对。
53.根据权利要求52所述的透皮给药装置，其特征在于所述覆盖膜大于所述背衬层或粘性基质层的至少其中之一。
54.一种透皮给药装置，包括a)基本为非晶化诱导的背衬层，b)基本为非晶化诱导的释放衬里，以及c)位于背衬层和释放衬里之间的粘性基质层，该粘性基质层包括基本以非晶形式存在于所述粘性基质中的过饱和浓度的罗替戈汀，其中，背衬层或释放衬里之中的至少一个大于粘性基质层，且其中所述透皮给药装置在高于罗替戈汀的熔点的温度下固化。
55.根据权利要求M所述的透皮给药装置，其特征在于所述固化在罗替戈汀熔点以上约20°C的温度下进行。
56.根据权利要求M所述的透皮给药装置，其特征在于所述固化进行的时间约为1 秒至10分钟不等。
57.根据权利要求56所述的透皮给药装置，其特征在于所述固化进行的时间约为3 秒至5分钟不等。
58.根据权利要求M所述的透皮给药装置，其特征在于还包括覆盖膜，该覆盖膜与背衬层相邻接，并与粘性基质层相对。
59.根据权利要求58所述的透皮给药装置，其特征在于所述覆盖膜大于所述粘性基质层。
60.一种透皮给药装置，包括a)背衬层，b)释放衬里，和c)位于背衬层和释放衬里之间的粘性基质层，该粘性基质层包括基本以非晶形式存在于所述粘性基质中的过饱和浓度的罗替戈汀，其中，所述背衬层与所述粘性基质层具有相同尺寸。
61.根据权利要求1、22、38、42、讨和60中任一项所述的透皮给药装置，其特征在于 还包括位于所述释放衬里之下的衬底层。
全文摘要
本发明涉及一种透皮给药装置，包括背衬层、粘性基质层和释放衬里，所述粘性基质层包括基本以非晶形式存在于所述粘性基质中的过饱和浓度的罗替戈汀。本发明还涉及一种粘性基质的制备方法，所述粘性基质含有基本以非晶形式存在的过饱和浓度的罗替戈汀。此外，本发明还涉及在亚稳态的非晶药物透皮系统的制造、贮存、航运和操作过程中对其进行稳定和重建的方法。
文档编号A61K9/70GK102281873SQ200980148904
公开日2011年12月14日 申请日期2009年10月1日 优先权日2008年10月6日
发明者唐健生, 拉塞尔·D·贝斯特, 约瑟夫·M·戴维瑞斯, 肯尼斯·J·米勒二世 申请人:迈兰技术有限公司
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