联合药物施用的制作方法
专利名称：联合药物施用的制作方法
联合药物施用本发明涉及酯酶抑制剂和硫代酸酯的联合施用。本发明第一方面提供了一种增加硫代酸酯的生物利用度的方法，其中将包含酯酶抑制剂的剂型与包含硫代酸酯的剂型联合施用。可以将包含酯酶抑制剂的剂型与包含硫代酸酯的剂型同时施用，或者可以将它们顺序施用，其中，优选在施用包含硫代酸酯的剂型之前，例如在施用硫代酸酯前1至60分钟、例如1至40分钟、例如1至20分钟施用包含酯酶抑制剂的剂型。术语“酯酶”表示在与水的化学反应中将酯裂解成酸和醇，例如将硫代酸酯分裂成酸和硫醇的一组酶。酯酶抑制剂的实例包括人羧酸酯酶的抑制剂(Satoh等人， Chemico-Biological Interactions 162 :195-211(2006)如苯偶酰衍生物，例如 1_{4_[氧代(苯基)乙酰基]苯基}-2_苯基乙烷-1，2-二酮(Wadkins等人，J. Med. Chem. 48 2906-2915 (2005)、或三氟甲基_酮类，例如3-(十二烷基磺酰基)-1,1,1-三氟丙_2，2- 二醇(Wadkins 等人，Molecular Pharmacology 71 :713-723 Q007)、或硝基苯基酯衍生物， 例如4-苄基-哌啶-1-甲酸4-硝基苯基酯、或磺酰胺衍生物，例如4-氯-N-G-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}苯基)苯磺酰胺(Wadkins等人，Molecular Pharmacology 65(6) 1336-1343(2004)。酯酶抑制剂的其它实例包括脂肪酶的抑制剂如奥利斯他和新利司他 (cetilistat) (Birari and Bhutani, Drug Disc. Today 12:379-389^007))。奥利斯他 (四氢利普他丁，I" (3-己基-4-氧代-氧杂环丁烷-2-基)十三烷-2-基2-甲酰基-氨基-4-甲基-戊酸酯)可以以胶囊剂型商业获得。各胶囊包含活性成分奥利斯他，并且还包含无活性的成分微晶纤维素、羟乙酸淀粉钠、月桂基硫酸钠、聚维酮和滑石粉。本发明还提供了一种组合，其包含硫代酸酯，优选式I的硫代酸酯或可在体内形成S-[2-([[l42-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前体药物和至少一种酯酶抑制剂。在另一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含(a)硫代酸酯，优选式(I)的硫代酸酯或可在体内形成S-[2-([[l42-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前体药物，(b)至少一种酯酶抑制剂和(c) 一种或多种可药用的载体。该载体或赋形剂在与其它成分可相容的意义上必须是可接受的并且必须对其接受者无害。本发明进一步提供了一种包装，其包含一些独立的剂量单位，其中(a)至少一种剂量单位包含(a)硫代酸酯，优选式(I)的硫代酸酯或可在体内形成S-[2-([[l-Q-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前体药物，并且(b)至少一种另外的剂量单位包含酯酶抑制剂。“包装”被理解为用于稳定储存剂量单位的任何包装。例如，该包装可以是通常用来包装和储存片剂的玻璃或塑料(例如，高密度聚乙烯)容器。另一种包装形式是凸泡包装。凸泡包装在包装工业中是众所周知的并且被广泛用于药物单位剂型(例如片剂、胶囊等)的包装。凸泡包装通常由被优选透明塑料材料的箔覆盖的相对坚硬材料的片组成。在包装过程中，在塑料箔上形成一些凹。这些凹具有被包装片剂或胶囊的大小和形状。接下来，将片剂或胶囊放到这些凹中，将相对坚硬材料的片密封到该塑料箔上，在与形成凹的方向相反的一面上进行密封。结果，片剂或胶囊被密封在塑料箔和片之间的凹中。所述片的强度优选地为，当通过在凹上用手施加压力时，可由此在凹的位置上在该片上形成一个开口，使得片剂或胶囊可以从凸泡包装中被取出。然后，片剂或胶囊可以通过该开口被取出。本发明还提供了一种药盒，其包含(a)包含治疗有效量的(i)硫代酸酯，优选式 (I)的硫代酸酯或可在体内形成S-[2-([[l42-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基] 硫醇的前体药物，和(ii)可药用的载体的第一药物组合物，(b)包含(i)至少一种酯酶抑制剂，和(ii)可药用的载体的第二药物组合物，(c)处方信息，和(d)容器，其中所述第一和第二药物组合物可相同或不同，并且其中所述处方信息包括提供给患者的有关将硫代酸酯，优选式(I)的硫代酸酯或可在体内形成S-[2-([[l42-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前体药物和酯酶抑制剂共同施用的建议。本发明还提供了一种治疗或预防患者的心血管病症的方法，该方法包括用治疗有效量的(a)硫代酸酯，优选式(I)的硫代酸酯或可在体内形成S-[2-([[l-Q-乙基丁基) 环己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前体药物和(b)至少一种酯酶抑制剂的组合来对患者进行治疗。酯酶抑制剂优选地在施用包含硫代酸酯的剂型前施用。所述心血管病症包括但不限于心血管疾病、冠心病、冠状动脉疾病、低α脂蛋白血症(HDL胆固醇的水平低)、高β脂蛋白血症(LDL胆固醇的水平高)、高胆固醇血症、高脂血症和动脉粥样硬化。可以治疗或预防的另一些心血管病症包括但不限于高血压、高甘油三酯血症、高脂蛋白血症(hyperlipidoproteinemia)、外周血管病、心绞痛、局部缺血、原发性高胆固醇血症(纯合的和杂合的家族性和非家族性的)、混合性血脂异常(IIa和nb 型Frederickson)和心肌梗塞。在用上述组合治疗后，患者体内(例如，冠状动脉、颈动脉和/或外周动脉系统中)动脉粥样硬化斑的发展优选被减缓或阻止。优选地，在治疗后，患者体内(例如，冠状动脉、颈动脉和/或外周动脉系统中)的动脉粥样硬化斑消退。硫代酸酯的实例包括例如在EP 1020439A1中公开的那些化合物，例如式I的化合
物
权利要求
1.一种增加硫代酸酯生物利用度的方法，其中将包含酯酶抑制剂的剂型与包含硫代酸酯的剂型联合施用。
2.权利要求1的方法，其中包含酯酶抑制剂的剂型与包含硫代酸酯的剂型同时施用。
3.权利要求1的方法，其中包含酯酶抑制剂的剂型在施用包含硫代酸酯的剂型之前施用。
4.权利要求3的方法，其中包含酯酶抑制剂的剂型在施用包含硫代酸酯的剂型之前1 至60分钟，例如1至40分钟，例如1至20分钟施用。
5.权利要求1的方法，其中所述酯酶抑制剂是1-(3-己基-4-氧代-氧杂环丁烷-2-基)十三烷-2-基2-甲酰基-氨基-4-甲基-戊酸酯。
6.权利要求1的方法，其中所述硫代酸酯是硫代异丁酸S-(2- {[1- (2-乙基-丁基)-环己烷羰基]-氨基}_苯基)酯。
7.权利要求1的方法，其中酯酶抑制剂与硫代酸酯的比例为1 100至1 5。
8.一种组合，其包含硫代酸酯或在体内形成S- [2- ([ [ 1- (2-乙基丁基)环己基]羰基] 氨基)苯基]硫醇的前体药物和至少一种酯酶抑制剂。
9.一种药物组合物，其包含(a)硫代酸酯或在体内形成S-[2-([[l-Q-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前体药物，(b)至少一种酯酶抑制剂和(c) 一种或多种可药用的载体。
10.一种包装，其包含独立的剂量单位，其中(a)至少一种剂量单位包含(a)硫代酸酯或在体内形成S-[2-([[l42-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前体药物， 和(b)至少一种另外的剂量单位包含脂酶抑制剂。
11.一种药盒，其包含(a)包含治疗有效量⑴硫代酸酯或在体内形成 S-[2-([[l-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前体药物，和(ii)可药用载体的第一药物组合物，(b)包含(i)至少一种酯酶抑制剂，和(ii)可药用载体的第二药物组合物，(c)处方信息，和(d)容器，其中所述第一和第二药物组合物可相同或不同，并且其中所述处方信息包括提供给患者的有关将硫代酸酯或在体内形成S-[2-([[l-Q-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前体药物和酯酶抑制剂共同施用的建议。
12.—种治疗或预防患者的心血管病症的方法，其包括用治疗有效量的(a)硫代酸酯， 优选式(I)的硫代酸酯或在体内形成S-[2-([[l42-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前体药物和(b)至少一种酯酶抑制剂的组合对患者进行治疗。
13.权利要求8、9、10、11或12各自的组合、药物组合物、包装、药盒或方法，其中所述硫代酸酯是式(I)的硫代酸酯R是C1-Cltl烷基、C2-Cltl链烯基、卤代C1-C4烷基、C3-Cltl环烷基、C5-C8环烯基、C3-Cltl环烷基C1-Cltl烷基、芳基、芳烷基或具有1至3个氮、氧或硫原子的5-或6-员杂环基团，
14.权利要求13的组合、药物组合物、包装、药盒或方法，其中所述酯酶抑制剂是 1- (3-己基-4-氧代-氧杂环丁烷-2-基)十三烷-2-基2-甲酰基-氨基-4-甲基-戊酸
15.基本如前所述的新方法、组合、药物组合物、药盒和用途。
全文摘要
本发明涉及脂酶抑制剂和硫代酸酯的联合施用。本发明提供了一种组合，其包含(a)硫代酸酯或其活性形式的前体药物，和(b)至少一种酯酶抑制剂。还提供了包含上述活性成分的药物组合物、包装和药盒、以及治疗和预防心血管病症的方法，该方法涉及应用上述活性成分。
文档编号A61K31/41GK102245211SQ200980148951
公开日2011年11月16日 申请日期2009年11月27日 优先权日2008年12月8日
发明者G·格罗斯, J·塔尔迪奥 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司
联合药物施用本发明涉及酯酶抑制剂和硫代酸酯的联合施用。本发明第一方面提供了一种增加硫代酸酯的生物利用度的方法，其中将包含酯酶抑制剂的剂型与包含硫代酸酯的剂型联合施用。可以将包含酯酶抑制剂的剂型与包含硫代酸酯的剂型同时施用，或者可以将它们顺序施用，其中，优选在施用包含硫代酸酯的剂型之前，例如在施用硫代酸酯前1至60分钟、例如1至40分钟、例如1至20分钟施用包含酯酶抑制剂的剂型。术语“酯酶”表示在与水的化学反应中将酯裂解成酸和醇，例如将硫代酸酯分裂成酸和硫醇的一组酶。酯酶抑制剂的实例包括人羧酸酯酶的抑制剂(Satoh等人， Chemico-Biological Interactions 162 :195-211(2006)如苯偶酰衍生物，例如 1_{4_[氧代(苯基)乙酰基]苯基}-2_苯基乙烷-1，2-二酮(Wadkins等人，J. Med. Chem. 48 2906-2915 (2005)、或三氟甲基_酮类，例如3-(十二烷基磺酰基)-1,1,1-三氟丙_2，2- 二醇(Wadkins 等人，Molecular Pharmacology 71 :713-723 Q007)、或硝基苯基酯衍生物， 例如4-苄基-哌啶-1-甲酸4-硝基苯基酯、或磺酰胺衍生物，例如4-氯-N-G-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}苯基)苯磺酰胺(Wadkins等人，Molecular Pharmacology 65(6) 1336-1343(2004)。酯酶抑制剂的其它实例包括脂肪酶的抑制剂如奥利斯他和新利司他 (cetilistat) (Birari and Bhutani, Drug Disc. Today 12:379-389^007))。奥利斯他 (四氢利普他丁，I" (3-己基-4-氧代-氧杂环丁烷-2-基)十三烷-2-基2-甲酰基-氨基-4-甲基-戊酸酯)可以以胶囊剂型商业获得。各胶囊包含活性成分奥利斯他，并且还包含无活性的成分微晶纤维素、羟乙酸淀粉钠、月桂基硫酸钠、聚维酮和滑石粉。本发明还提供了一种组合，其包含硫代酸酯，优选式I的硫代酸酯或可在体内形成S-[2-([[l42-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前体药物和至少一种酯酶抑制剂。在另一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含(a)硫代酸酯，优选式(I)的硫代酸酯或可在体内形成S-[2-([[l42-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前体药物，(b)至少一种酯酶抑制剂和(c) 一种或多种可药用的载体。该载体或赋形剂在与其它成分可相容的意义上必须是可接受的并且必须对其接受者无害。本发明进一步提供了一种包装，其包含一些独立的剂量单位，其中(a)至少一种剂量单位包含(a)硫代酸酯，优选式(I)的硫代酸酯或可在体内形成S-[2-([[l-Q-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前体药物，并且(b)至少一种另外的剂量单位包含酯酶抑制剂。“包装”被理解为用于稳定储存剂量单位的任何包装。例如，该包装可以是通常用来包装和储存片剂的玻璃或塑料(例如，高密度聚乙烯)容器。另一种包装形式是凸泡包装。凸泡包装在包装工业中是众所周知的并且被广泛用于药物单位剂型(例如片剂、胶囊等)的包装。凸泡包装通常由被优选透明塑料材料的箔覆盖的相对坚硬材料的片组成。在包装过程中，在塑料箔上形成一些凹。这些凹具有被包装片剂或胶囊的大小和形状。接下来，将片剂或胶囊放到这些凹中，将相对坚硬材料的片密封到该塑料箔上，在与形成凹的方向相反的一面上进行密封。结果，片剂或胶囊被密封在塑料箔和片之间的凹中。所述片的强度优选地为，当通过在凹上用手施加压力时，可由此在凹的位置上在该片上形成一个开口，使得片剂或胶囊可以从凸泡包装中被取出。然后，片剂或胶囊可以通过该开口被取出。本发明还提供了一种药盒，其包含(a)包含治疗有效量的(i)硫代酸酯，优选式 (I)的硫代酸酯或可在体内形成S-[2-([[l42-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基] 硫醇的前体药物，和(ii)可药用的载体的第一药物组合物，(b)包含(i)至少一种酯酶抑制剂，和(ii)可药用的载体的第二药物组合物，(c)处方信息，和(d)容器，其中所述第一和第二药物组合物可相同或不同，并且其中所述处方信息包括提供给患者的有关将硫代酸酯，优选式(I)的硫代酸酯或可在体内形成S-[2-([[l42-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前体药物和酯酶抑制剂共同施用的建议。本发明还提供了一种治疗或预防患者的心血管病症的方法，该方法包括用治疗有效量的(a)硫代酸酯，优选式(I)的硫代酸酯或可在体内形成S-[2-([[l-Q-乙基丁基) 环己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前体药物和(b)至少一种酯酶抑制剂的组合来对患者进行治疗。酯酶抑制剂优选地在施用包含硫代酸酯的剂型前施用。所述心血管病症包括但不限于心血管疾病、冠心病、冠状动脉疾病、低α脂蛋白血症(HDL胆固醇的水平低)、高β脂蛋白血症(LDL胆固醇的水平高)、高胆固醇血症、高脂血症和动脉粥样硬化。可以治疗或预防的另一些心血管病症包括但不限于高血压、高甘油三酯血症、高脂蛋白血症(hyperlipidoproteinemia)、外周血管病、心绞痛、局部缺血、原发性高胆固醇血症(纯合的和杂合的家族性和非家族性的)、混合性血脂异常(IIa和nb 型Frederickson)和心肌梗塞。在用上述组合治疗后，患者体内(例如，冠状动脉、颈动脉和/或外周动脉系统中)动脉粥样硬化斑的发展优选被减缓或阻止。优选地，在治疗后，患者体内(例如，冠状动脉、颈动脉和/或外周动脉系统中)的动脉粥样硬化斑消退。硫代酸酯的实例包括例如在EP 1020439A1中公开的那些化合物，例如式I的化合
物
权利要求
1.一种增加硫代酸酯生物利用度的方法，其中将包含酯酶抑制剂的剂型与包含硫代酸酯的剂型联合施用。
2.权利要求1的方法，其中包含酯酶抑制剂的剂型与包含硫代酸酯的剂型同时施用。
3.权利要求1的方法，其中包含酯酶抑制剂的剂型在施用包含硫代酸酯的剂型之前施用。
4.权利要求3的方法，其中包含酯酶抑制剂的剂型在施用包含硫代酸酯的剂型之前1 至60分钟，例如1至40分钟，例如1至20分钟施用。
5.权利要求1的方法，其中所述酯酶抑制剂是1-(3-己基-4-氧代-氧杂环丁烷-2-基)十三烷-2-基2-甲酰基-氨基-4-甲基-戊酸酯。
6.权利要求1的方法，其中所述硫代酸酯是硫代异丁酸S-(2- {[1- (2-乙基-丁基)-环己烷羰基]-氨基}_苯基)酯。
7.权利要求1的方法，其中酯酶抑制剂与硫代酸酯的比例为1 100至1 5。
8.一种组合，其包含硫代酸酯或在体内形成S- [2- ([ [ 1- (2-乙基丁基)环己基]羰基] 氨基)苯基]硫醇的前体药物和至少一种酯酶抑制剂。
9.一种药物组合物，其包含(a)硫代酸酯或在体内形成S-[2-([[l-Q-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前体药物，(b)至少一种酯酶抑制剂和(c) 一种或多种可药用的载体。
10.一种包装，其包含独立的剂量单位，其中(a)至少一种剂量单位包含(a)硫代酸酯或在体内形成S-[2-([[l42-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前体药物， 和(b)至少一种另外的剂量单位包含脂酶抑制剂。
11.一种药盒，其包含(a)包含治疗有效量⑴硫代酸酯或在体内形成 S-[2-([[l-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前体药物，和(ii)可药用载体的第一药物组合物，(b)包含(i)至少一种酯酶抑制剂，和(ii)可药用载体的第二药物组合物，(c)处方信息，和(d)容器，其中所述第一和第二药物组合物可相同或不同，并且其中所述处方信息包括提供给患者的有关将硫代酸酯或在体内形成S-[2-([[l-Q-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前体药物和酯酶抑制剂共同施用的建议。
12.—种治疗或预防患者的心血管病症的方法，其包括用治疗有效量的(a)硫代酸酯， 优选式(I)的硫代酸酯或在体内形成S-[2-([[l42-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前体药物和(b)至少一种酯酶抑制剂的组合对患者进行治疗。
13.权利要求8、9、10、11或12各自的组合、药物组合物、包装、药盒或方法，其中所述硫代酸酯是式(I)的硫代酸酯R是C1-Cltl烷基、C2-Cltl链烯基、卤代C1-C4烷基、C3-Cltl环烷基、C5-C8环烯基、C3-Cltl环烷基C1-Cltl烷基、芳基、芳烷基或具有1至3个氮、氧或硫原子的5-或6-员杂环基团，
14.权利要求13的组合、药物组合物、包装、药盒或方法，其中所述酯酶抑制剂是 1- (3-己基-4-氧代-氧杂环丁烷-2-基)十三烷-2-基2-甲酰基-氨基-4-甲基-戊酸
15.基本如前所述的新方法、组合、药物组合物、药盒和用途。
全文摘要
本发明涉及脂酶抑制剂和硫代酸酯的联合施用。本发明提供了一种组合，其包含(a)硫代酸酯或其活性形式的前体药物，和(b)至少一种酯酶抑制剂。还提供了包含上述活性成分的药物组合物、包装和药盒、以及治疗和预防心血管病症的方法，该方法涉及应用上述活性成分。
文档编号A61K31/41GK102245211SQ200980148951
公开日2011年11月16日 申请日期2009年11月27日 优先权日2008年12月8日
发明者G·格罗斯, J·塔尔迪奥 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司
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