CaSR激动剂的制作方法
专利名称：CaSR激动剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有CaSR激动活性的谷氨酸衍生物或其制药学上可接受的盐、以及含有该衍生物或其制药学上可接受的盐作为有效成分的CaSR激动剂、药物组合物、腹泻的预防或治疗药和浓厚味(二々味)给予剂。
背景技术：
钙敏感受体(Calcium Sensing Receptor =CaSR)也称作钙受体，该受体信号调节各种生物体内功能，具有CaSR激动活性的物质存在可用于各种疾病的治疗或预防的可能性、以及可用作浓厚味给予剂的可能性。专利文献1中公开了浓厚味给予物质的筛选方法、 以及含有通过该方法得到的浓厚味给予物质的浓厚味给予剂。而且还记载着发现各种低分子肽具有CaSR激动活性，从而可以提供能够给予“浓厚味”的浓厚味给予剂，所述浓厚味是指不能单纯显示甜味、咸味、酸味、苦味、香味所表示的5种基本味，还增强稠度(厚 、 thickness)、充满{U ^ 、mouthfullness)、持续性、协调(t i t >9 ,harmony)等上述基本味的周边味的味觉。另一方面，一直以来已知由于Y-谷氨酰苯胺衍生物成为Y-谷氨酰转移酶的底物，所以可用于酶活性测定(非专利文献1、专利文献幻。但是，没有文献记载其与本发明的特征即“钙敏感受体(CaSR)或G蛋白共轭受体”、“浓厚味”、“腹泻(症)或甲状旁腺功能亢进症”的关系。在本发明中，在特别优选的3-磺酸、3-羧酸、3-硝基衍生物中的一部分公知化合物中，它们的大部分用途也是在Y -谷氨酰转移酶的酶活性测定中用作底物，而作为抗菌剂或抗过敏药的用途(非专利文献2、专利文献幻或作为质量分析用的分析试剂的用途(非专利文献3)只是作为其他用途而略有所知。另外，作为活化CaSR的化合物，除西那卡塞(Cinacalcet)或类似的合成低分子化合物外，还已知以谷胱甘肽为代表的谷氨酰肽衍生物(专利文献4、非专利文献4)，其与本发明的谷氨酸衍生物在结构上有所不同。因此，人们要求探索具有CaSR激动活性的更多的变种化合物，以提供更优异的浓厚味给予剂，同时提供CaSR激动剂、药物组合物、以及腹泻的预防或治疗药。专利文献1 :W02007/055393A1 公报专利文献2 =US专利第4087331号公报专利文献3 日本特开平06_172观7号公报专利文献4 :W02007/055388A2 公报非专利文献1 :Clinical Chemistry, 22, 2051 (1976)非专利文献2 Journal of Medicinal Chemistry (1965), 8 (3), 398-400非专利文献3 =Analytica Chimica Acta (2004), 519 (2), 181-187非专利文献4 Journal of Biological Chemistry (2006), 281 (13), 8864-70
发明内容
发明所要解决的课题
本发明的课题在于探索具有CaSR激动活性的多种变种化合物，提供含有该化合物的CaSR激动剂、药物组合物、腹泻的预防或治疗药以及浓厚味给予剂。解决课题的方法本发明人探索了具有CaSR激动活性的化合物，结果意外地发现各种Y _谷氨酸衍生物以及其类似体(以下称作“谷氨酸衍生物”。)具有优异的CaSR激动活性。进一步发现所发现的具有CaSR激动活性的谷氨酸衍生物或其制药学上可接受的盐能够成为有用的CaSR激动剂、药物组合物、腹泻的预防或治疗药或浓厚味给予剂，从而完成了本发明。S卩，本发明提供以下的谷氨酸衍生物或其制药学上可接受的盐。下述通式(I)所示的谷氨酸衍生物或其制药学上可接受的盐
权利要求
1.下述通式(I)所示的谷氨酸衍生物或其制药学上可接受的盐
2.权利要求1所述的谷氨酸衍生物或其制药学上可接受的盐，其中， R1和民 &分别独立表示选自氢原子、卤代基、羟基、硝基、氨基、可具有取代基的碳原子数为1 3的烷基、可具有取代基的碳原子数为1 3的烷氧基或可具有取代基的碳原子数为1 3的单烷基氨基或二烷基氨基的基团； R2表示选自硝基、磺酸基、或下述基团
3.权利要求1或2所述的谷氨酸衍生物或其制药学上可接受的盐，其中，R1和民 &分别独立表示选自氢原子、氯基或溴基、羟基、硝基、氨基、甲基或甲氧基的基团；R2为选自硝基、磺酸基、或下述基团
4.权利要求1 3中任一项所述的谷氨酸衍生物或其制药学上可接受的盐，其中，& 为磺酸基、羧酸基或膦酸基。
5.下述通式(I)所示的谷氨酸衍生物或其制药学上可接受的盐
6.权利要求5所述的谷氨酸衍生物或其制药学上可接受的盐，其中，R4为卤代基。
7.下述通式(I)所示的谷氨酸衍生物或其制药学上可接受的盐
8.药物组合物，其中含有下述通式(I)所示的谷氨酸衍生物或其制药学上可接受的
9.药物组合物，其中含有权利要求1 7中任一项所述的谷氨酸衍生物或其制药学上可接受的盐。
10.CaSR激动剂，其中含有下述通式(I)所示的谷氨酸衍生物或其制药学上可接受的
11.浓厚味给予剂，其中含有下述通式(I)所示的谷氨酸衍生物或其制药学上可接受的盐
12.腹泻治疗或预防药，其中含有下述通式(I)所示的谷氨酸衍生物或其制药学上可接受的盐
全文摘要
本发明探索具有CaSR激动活性的多种变种化合物，提供含有该化合物的CaSR激动剂、药物组合物、腹泻的预防或治疗药以及浓厚味给予剂。以含有具有CaSR激动活性的谷氨酸衍生物或其制药学上可接受的盐为特征的CaSR激动剂、药物组合物、腹泻的预防或治疗药以及浓厚味给予剂。
文档编号A61K31/662GK102239136SQ20098014898
公开日2011年11月9日 申请日期2009年10月5日 优先权日2008年10月3日
发明者S·朝里, 关幸惠, 冈松亭, 安田礼子, 宫村直宏, 杉木正之, 江藤让, 河户弥生, 畑中敏宏, 矢野彻雄, 长崎浩明 申请人:味之素株式会社
技术领域：
本发明涉及具有CaSR激动活性的谷氨酸衍生物或其制药学上可接受的盐、以及含有该衍生物或其制药学上可接受的盐作为有效成分的CaSR激动剂、药物组合物、腹泻的预防或治疗药和浓厚味(二々味)给予剂。
背景技术：
钙敏感受体(Calcium Sensing Receptor =CaSR)也称作钙受体，该受体信号调节各种生物体内功能，具有CaSR激动活性的物质存在可用于各种疾病的治疗或预防的可能性、以及可用作浓厚味给予剂的可能性。专利文献1中公开了浓厚味给予物质的筛选方法、 以及含有通过该方法得到的浓厚味给予物质的浓厚味给予剂。而且还记载着发现各种低分子肽具有CaSR激动活性，从而可以提供能够给予“浓厚味”的浓厚味给予剂，所述浓厚味是指不能单纯显示甜味、咸味、酸味、苦味、香味所表示的5种基本味，还增强稠度(厚 、 thickness)、充满{U ^ 、mouthfullness)、持续性、协调(t i t >9 ,harmony)等上述基本味的周边味的味觉。另一方面，一直以来已知由于Y-谷氨酰苯胺衍生物成为Y-谷氨酰转移酶的底物，所以可用于酶活性测定(非专利文献1、专利文献幻。但是，没有文献记载其与本发明的特征即“钙敏感受体(CaSR)或G蛋白共轭受体”、“浓厚味”、“腹泻(症)或甲状旁腺功能亢进症”的关系。在本发明中，在特别优选的3-磺酸、3-羧酸、3-硝基衍生物中的一部分公知化合物中，它们的大部分用途也是在Y -谷氨酰转移酶的酶活性测定中用作底物，而作为抗菌剂或抗过敏药的用途(非专利文献2、专利文献幻或作为质量分析用的分析试剂的用途(非专利文献3)只是作为其他用途而略有所知。另外，作为活化CaSR的化合物，除西那卡塞(Cinacalcet)或类似的合成低分子化合物外，还已知以谷胱甘肽为代表的谷氨酰肽衍生物(专利文献4、非专利文献4)，其与本发明的谷氨酸衍生物在结构上有所不同。因此，人们要求探索具有CaSR激动活性的更多的变种化合物，以提供更优异的浓厚味给予剂，同时提供CaSR激动剂、药物组合物、以及腹泻的预防或治疗药。专利文献1 :W02007/055393A1 公报专利文献2 =US专利第4087331号公报专利文献3 日本特开平06_172观7号公报专利文献4 :W02007/055388A2 公报非专利文献1 :Clinical Chemistry, 22, 2051 (1976)非专利文献2 Journal of Medicinal Chemistry (1965), 8 (3), 398-400非专利文献3 =Analytica Chimica Acta (2004), 519 (2), 181-187非专利文献4 Journal of Biological Chemistry (2006), 281 (13), 8864-70
发明内容
发明所要解决的课题
本发明的课题在于探索具有CaSR激动活性的多种变种化合物，提供含有该化合物的CaSR激动剂、药物组合物、腹泻的预防或治疗药以及浓厚味给予剂。解决课题的方法本发明人探索了具有CaSR激动活性的化合物，结果意外地发现各种Y _谷氨酸衍生物以及其类似体(以下称作“谷氨酸衍生物”。)具有优异的CaSR激动活性。进一步发现所发现的具有CaSR激动活性的谷氨酸衍生物或其制药学上可接受的盐能够成为有用的CaSR激动剂、药物组合物、腹泻的预防或治疗药或浓厚味给予剂，从而完成了本发明。S卩，本发明提供以下的谷氨酸衍生物或其制药学上可接受的盐。下述通式(I)所示的谷氨酸衍生物或其制药学上可接受的盐
权利要求
1.下述通式(I)所示的谷氨酸衍生物或其制药学上可接受的盐
2.权利要求1所述的谷氨酸衍生物或其制药学上可接受的盐，其中， R1和民 &分别独立表示选自氢原子、卤代基、羟基、硝基、氨基、可具有取代基的碳原子数为1 3的烷基、可具有取代基的碳原子数为1 3的烷氧基或可具有取代基的碳原子数为1 3的单烷基氨基或二烷基氨基的基团； R2表示选自硝基、磺酸基、或下述基团
3.权利要求1或2所述的谷氨酸衍生物或其制药学上可接受的盐，其中，R1和民 &分别独立表示选自氢原子、氯基或溴基、羟基、硝基、氨基、甲基或甲氧基的基团；R2为选自硝基、磺酸基、或下述基团
4.权利要求1 3中任一项所述的谷氨酸衍生物或其制药学上可接受的盐，其中，& 为磺酸基、羧酸基或膦酸基。
5.下述通式(I)所示的谷氨酸衍生物或其制药学上可接受的盐
6.权利要求5所述的谷氨酸衍生物或其制药学上可接受的盐，其中，R4为卤代基。
7.下述通式(I)所示的谷氨酸衍生物或其制药学上可接受的盐
8.药物组合物，其中含有下述通式(I)所示的谷氨酸衍生物或其制药学上可接受的
9.药物组合物，其中含有权利要求1 7中任一项所述的谷氨酸衍生物或其制药学上可接受的盐。
10.CaSR激动剂，其中含有下述通式(I)所示的谷氨酸衍生物或其制药学上可接受的
11.浓厚味给予剂，其中含有下述通式(I)所示的谷氨酸衍生物或其制药学上可接受的盐
12.腹泻治疗或预防药，其中含有下述通式(I)所示的谷氨酸衍生物或其制药学上可接受的盐
全文摘要
本发明探索具有CaSR激动活性的多种变种化合物，提供含有该化合物的CaSR激动剂、药物组合物、腹泻的预防或治疗药以及浓厚味给予剂。以含有具有CaSR激动活性的谷氨酸衍生物或其制药学上可接受的盐为特征的CaSR激动剂、药物组合物、腹泻的预防或治疗药以及浓厚味给予剂。
文档编号A61K31/662GK102239136SQ20098014898
公开日2011年11月9日 申请日期2009年10月5日 优先权日2008年10月3日
发明者S·朝里, 关幸惠, 冈松亭, 安田礼子, 宫村直宏, 杉木正之, 江藤让, 河户弥生, 畑中敏宏, 矢野彻雄, 长崎浩明 申请人:味之素株式会社
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