喹啉化合物作为血管新生、人类甲硫氨酰氨肽酶、以及sirt1的抑制剂,以及治疗病症的方法
专利名称：喹啉化合物作为血管新生、人类甲硫氨酰氨肽酶、以及sirt1的抑制剂,以及治疗病症的方法
技术领域：
蛋白质合成在真核细胞中是起始于甲硫氨酸残基，或在原核生物、线粒体及叶绿体中是起始于甲酰化的甲硫氨酸。对于蛋白质的一个大的亚群来说，起始物甲硫氨酸在进一步转译后修饰之前被共转译式地移除。N端甲硫氨酸的蛋白水解移除是通过称为甲硫氨酰氨肽酶(MetAPs)的酵素族所催化。这些酵素的功能是进化上保守和必要的，如在细菌中通过map无效(null)突变体的致命表现型所证明。虽然只有一个MetAP基因存在于大部分却不是全部的原核生物中的基因组中，然已知在真核细胞中有至少两类MetAP，第I 型和第II型。在发芽酵母(Saccharomyces cerevisiae)中，相较于野生品系，ScMetAPl 或是&MetAP2的缺失导致缓慢成长的表现型，而双突变体是不可存活的，这表示两种类型 MetAP 的冗余却必要的功能(Chang, Y. H.，et al. (1992) J. Biol. Chem. 267,8007-8011 ；Li, X. & Chang, Y. H. (1995) Proc. Natl. Acad. ScL U. S. A 92,12357-12361)。在多细胞的生物体中，已经显示MetAP2对特定组织的增殖及生长是必要的(Boxem，M.，et al. . (2004)FEBS Lett. 576，245-250 ；Cutforth, Τ.& Gaul，U. (1999) Mech.Dev. 82，23-28)。人类MetAP2已经被识别为有效抑制血管新生的天然产品夫马菌素(fumagillin) 族的主要目标(Griffith, Ε. C, et al. (1997) Chem. Biol. 4，462-471 ；Sin, N.，et al.. (1997)Proc. Natl. Acad. ScL U. S. A 94,6099-6103)。夫马菌素的合成类似物，TNP-470 含有更高的效力及更低的毒性，且已经进入多种癌症临床试验(Ingber, D.，et al. (1990) Nature 348,555-557 ；Satchi-Fainaro, R. , et al. (2005)Cancer Cell 7,251-261) 目前有很多证据支持HsMetAP2在内皮细胞增殖中扮演重要角色且可能通过夫马菌素和相关的类似物调介对内皮细胞的抑制的见解(Griffith, Ε. C，et al. (1997)Chem. Biol. 4， 461-471 ；Sin, N. , et al. . (1997) Proc. Natl. Acad. ScL U. S. A 94，6099-6103 ；Yeh, J. R. , et al. (2006) Proc. Natl. Acad. ScL U. S. A 103，10379—10384)。血管新生可定义为对组织的给定区域供应血的发展。供应血的发展是正常胚胎发育的一部分，表示伤口基处(wound bed)的血管重建(revascularization)，或是与发炎或肿瘤细胞所刺激的血管生长有关。有时血管新生被识别为从已经存在的血管增殖出新的微血管。软组织新的生长需要新的血管重建，且血管新生的概念是组织生长的关键组成，且特别是在病变组织生长中干涉的要点。血管新生对于胚胎发育，随后的生长，以及组织修复是必要的基本过程。血管新生是血管网络的发育和分化，以及广泛多种基本生理的过程的先决条件，所述生理的过程包含胚胎发生、体细胞生长、组织和器官修复及再生、黄体素和子宫内膜的周期性生长、以及神经系统的发育和分化。在女性生殖系统中，血管新生在其发育期间出现在卵泡中，在排卵后的黄体素中以及在胎盘中以确立及维持怀孕。血管新生另外出现在作为身体修复过程的一部分，例如在伤口及骨折的痊愈。受控制和未受控制的血管新生皆被识别为以相似的模式进行。被基底膜包围的内皮细胞及周细胞形成毛细血管。血管新生是从内皮细胞和白细胞释放的酵素对基底膜的侵蚀开始。内皮细胞，其沿着血管的内腔排列，然后通过基底膜突出。血管新生的刺激物促使内皮细胞迁移通过被侵蚀的基底膜。迁移细胞形成自起源血管往外长出的“新芽”，其中内皮细胞经历有丝分裂并且增生。内皮新芽彼此融合而形成毛细血管环，产生新的血管。新的微血管系统的产生会开始或恶化疾病情况。医学科学已了解血管新生是许多不同疾病情况的开始及/或增生过程中的一个重要因素。在正常生理情况下，人类和其它动物只会在非常具体、限制的情势历经血管新生。例如，通常在伤口痊愈、胎儿和胚胎的发育，以及在黄体素、子宫内膜和胎盘的形成中可看到血管新生。已经发现在许多疾病状态中，血管新生的过程受到改变，而且在许多实例里，与所述疾病相关的病理学损害是与未受控制的血管新生有关。自从血管新生在30 多年前首先被提出，对于肿瘤生长和转移需要血管新生的假说已经获得广泛实验的支持 (Folkman, J. (1971) N. Engl. J. Med. 285,1182-1186, Hanahan, D. & Folkman, J. (1996) Cell 86,353-364)。例如，由于肿瘤为了生长而必须连续地刺激新的毛细血管的生成，因此血管新生是肿瘤生长的因素。血管新生是人类实体肿瘤生长的必要部分，且异常的血管新生与其它疾病(例如类风湿关节炎、牛皮癣和糖尿病性视网膜病变)有关(Folkman，J. and Klagsbrun，M.，Science 235 =442-447, (1987))。除肿瘤生长和转移外，血管新生亦涉及类风湿关节炎、糖尿病性视网膜病变和黄斑部变性，因此建议血管新生的抑制对于治疗这些疾病可能有用(CarmeIiet, P. (2003) Nat. Med. 9，653-660)。血管新生，新的血管的形成，和几种重要的人类疾病(包含癌症、糖尿病性视网膜病变以及与年龄有关的黄斑部变性)的发病机理有关。血管新生的抑制渐为治疗依赖血管新生的疾病的有效新策略。一种最有效力的小分子抑制剂种类是来自于夫马菌素群族。夫马菌素，它的合成类似物TNP-470，和卵假散囊素(ovalicin)已经显示特异性结合至第2型甲硫氨酰氨肽酶(MetAP》。在一个仍然要被完整阐明的机制中，通过这些小分子抑制剂对 MetAP2的抑制会使得p53的转录活化，其接着活化抑制周期素E 的p21的表现，这解释通过这些抑制剂阻滞细胞周期。由于已识别(identificati0n)MetAP2作为夫马菌素和卵假散囊素的标的，已有许多尝试通过不管是夫马菌素的结构修饰或是高通量筛选以求发现此酵素新的和可逆的抑制剂。显然，许多疾病情况的发展和进程可通过控制血管新生的过程而被控制，且特别是通过抑制MetAP。仍有对于能以可信赖的方式控制及抑制血管新生的方法和材料的需要。 因此，本发明的目的是提供化合物及药学组合物，其呈现作为血管新生的抑制剂的活性。
发明内容
在一态样中，本发明提供式I的化合物或其医药上可接受的盐
权利要求
1. 一种式I的化合物或其医药上可接受的盐其中，R1为H、硝基、商素、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环烷基、NRaI^或SO3I^a ；R2为H、硝基、商素、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环烷基、NRARA, SO濕A、或SI A ；R4为H、硝基、商素、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环烷基、NRaI^或SO3I^a ；R3为H、C(0) Rb,C(O) ORBX(O)NHRb、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的芳基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的杂芳基、或任选经取代的杂环烷基； 各个&独立为H或任选经取代的烷基；以及各个&独立为H、任选经取代的烷基、或任选经取代的芳基。
2.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物是式II的化合物或其医药上可接受的Trrt.其中，R1为H、硝基、商素、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环烷基、NRaI^或SO3I^a ；R2为H、硝基、商素、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环烷基、NRaRa, SO濕A、或SI A ； 各个&独立为H或任选经取代的烷基；以及各个&独立为H、任选经取代的烷基、或任选经取代的芳基。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中，R1为H、硝基、Cl、Br、或S03H。
4.根据权利要求2所述的化合物，其中，&为H或任选经取代的烷基。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中，&为甲基，其任选的经一个或多个下列者取代苯基、萘基、蒽基、弗基、茚基、奥基、吡啶基、1-氧代-吡啶基、呋喃基、苯并[1，3] 二氧杂环戊烯基、苯并[1，4] 二恶英基、噻吩基、吡咯基、恶唑基、咪唑基、噻唑基、异恶唑基、喹啉基、吡唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、三唑基、噻二唑基、异喹啉基、吲唑基、苯并恶唑基、苯并呋喃基、喷嗪基、咪唑并吡啶基、四唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、 苯并噻二唑基、苯并恶二唑基、吲哚基、四氢吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、咪唑并吡啶基、喹唑啉基、嘌呤基、吡咯并[2，3]嘧啶基、吡唑并[3，4]嘧啶基、苯并(b)噻吩基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、氮丙啶基、环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、环氧丙烷基、哌啶基、哌嗪基、2-哌嗪酮基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、4-哌啶酮基、四氢吡喃基、恶唑烷基、 2-氧代-恶唑烷基、四氢硫代吡喃基、四氢硫代吡喃基砜、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、1，3-二氧环戊烷、四氢呋喃基、或四氢噻吩基；所述基各自可任选经取代。
6.根据权利要求4所述的化合物，其中, 为甲基，其任选经一个或多个烷基、烯基、羟基、或NRAI^a取代。
7.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物是式III的化合物、或其医药上可接受的
8.根据权利要求7所述的化合物，其中，R1为H、硝基、Cl、Br、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环烷基、NRaI^或 SO3Ra ο
9.根据权利要求8所述的化合物，其中，R1为任选经取代的烷基、任选经取代的芳基、 任选经取代的杂芳基、或任选经取代的杂环烷基。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中,R1任选的经一个或多个下列者取代苯基、萘基、蒽基、弗基、茚基、奥基、批啶基、1-氧代-吡啶基、呋喃基、苯并[1，3] 二氧杂环戊烯基、 苯并[1，4] 二恶英基、噻吩基、吡咯基、恶唑基、咪唑基、噻唑基、异恶唑基、喹啉基、吡唑基、 异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、三唑基、噻二唑基、异喹啉基、吲唑基、苯并恶唑基、苯并呋喃基、吲嗪基、咪唑并吡啶基、四唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、 苯并恶二唑基、喷哚基、四氢吲哚基、氮杂吲哚基、喷唑基、咪唑并吡啶基、喹唑啉基、嘌呤基、吡咯并[2，3]嘧啶基、吡唑并[3，4]嘧啶基、苯并(b)噻吩基、环丙基、环丁基、环戊基、 环己基、环庚基、氮丙啶基、环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、环氧丙烷基、哌啶基、哌嗪基、2-哌嗪酮基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、4-哌啶酮基、四氢吡喃基、恶唑烷基、2-氧代-恶唑烷基、四氢硫代吡喃基、四氢硫代吡喃基砜、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、1，3_ 二氧环戊烷、四氢呋喃基、或四氢噻吩；所述基各自可任选经取代。
11.根据权利要求7所述的化合物，其中，R2为H、硝基、Cl、或Br。
12.根据权利要求7所述的化合物，其中，R3为C(O)I^C (0)0RB、C (O)NHRb、任选经取代的烷基或任选经取代的烯基。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中，民为任选经取代的乙基、烯丙基、或C(O) NHRb，其中&为任选经取代的苯基或任选经取代的烷基。
14.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物是式IV的化合物、或其医药上可接受的盐；
15.根据权利要求14所述的化合物，其中，R2为H或硝基。
16.根据权利要求14所述的化合物，其中，R4为H或任选经取代的烷基。
17.根据权利要求14所述的化合物，其中， 为H、C(0)I B、C(0)( B、或任选经取代的烷基。
18.—种于对象治疗与甲硫氨酰氨肽酶或SirTl相关的疾病或病症的方法，所述方法包括给予对象有效量的式I的化合物、或其医药上可接受的盐的步骤
19. 一种于对象治疗与甲硫氨酰氨肽酶相关的疾病或病症的方法，其中所述对象被识别为需要第2型甲硫氨酰氨肽酶抑制剂，所述方法包括给予所述对象有效量的式I的化合物、或其医药上可接受的盐的步骤
20. 一种于对象治疗与SirTl相关的疾病或病症的方法，其中所述对象被识别为需要 SirTl抑制剂，所述方法包括给予所述对象有效量的式I的化合物，或其医药上可接受的盐的步骤
21. 一种于对象治疗与血管新生相关的疾病或病症的方法，所述方法包括给予对象有效量的式I的化合物、或其医药上可接受的盐的步骤
22.根据权利要求18至21中任丨项所述的方法，其中，与甲硫氨酰氨肽酶、SirTl、或血管新生相关的疾病或病症为选自肿瘤或癌症生长(瘤形成)、皮肤病症、新生血管形成、 发炎性及关节炎性疾病、视网膜神经胶质瘤、黄斑囊样水肿(CME)、渗出性与年龄相关的黄斑部变性(AMD)、糖尿病性视网膜病、糖尿病性黄斑水肿、眼睛发炎病症。
23.根据权利要求22所述的方法，其中，与血管新生相关的疾病或病症为肿瘤或癌症生长(瘤形成)。
24.根据权利要求23所述的方法，其中，所述疾病或病症为眼癌、直肠癌、结肠癌、子宫颈癌、前列腺癌、乳癌及膀胱癌、口腔癌、良性及恶性肿瘤、胃癌、肝癌、胰脏癌、肺癌、子宫体癌、卵巢癌、前列腺癌、罩丸癌、肾脏癌、脑/中枢神经系统癌、喉癌、皮肤黑色素瘤、急性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病、尤因氏氏肉瘤、加波西氏肉瘤、基细胞癌及鳞状细胞癌、小细胞肺癌、绒毛膜癌、横纹肌肉瘤、血管肉瘤、血管内皮瘤、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤、口 / 咽癌、食道癌、喉部癌、淋巴瘤、神经纤维瘤病、结节性硬化症、血管瘤及淋巴血管新生。
25.根据权利要求22所述的方法，其中，与血管新生相关的疾病或病症是皮肤病症。
26.根据权利要求25所述的方法，其中，所述疾病或病症是牛皮癣、痤疮、红斑痤疮、疣目、湿疹、血管瘤、淋巴血管新生、史德格-韦伯症候群、皮肤的静脉溃疡、神经纤维瘤病、及结节性硬化症。
27.根据权利要求22所述的方法，其中，与血管新生相关的疾病或病症是新生血管形成。
28.根据权利要求27所述的方法，其中，所述疾病或病症是糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变、角膜移植排斥、新生血管型青光眼、晶状体后纤维增生症、流行性角膜结膜炎、维生素A缺乏、隐形眼镜超戴、异位性角膜炎、上方角膜缘角膜炎、眼翳角膜炎干症、休格伦氏症、酒糟痤疮、皰性角结膜炎、梅毒、分枝杆菌感染、脂肪样变性、化学灼伤、细胞性溃疡、真菌性溃疡、单纯疱疹感染、带状疱疹感染、原生动物感染、加波西氏肉瘤、莫伦氏溃疡、 特芮安氏角膜边缘变性、掌边缘角质层分离、创伤、类风湿关节炎、全身性狼疮、多发性动脉炎、韦格氏类肉瘤、巩膜炎、帝文生氏-琼森症候群、类天疱疮、放射性角膜切开术、角膜移植排斥、黄斑水肿、黄斑部变性、镰形细胞性贫血、肉状瘤、梅毒、弹性纤维伪黄瘤、佩吉特氏病、静脉阻塞、动脉阻塞、颈动脉阻塞疾病、慢性葡萄膜炎/玻璃体炎、分枝杆菌感染、莱姆病、全身性红斑性狼疮、早产儿视网膜病变、伊尔斯病、贝赛特氏病、感染引起视网膜炎或脉络膜炎、疑似眼部组织浆菌病、贝斯特氏症、近视、视盘小凹、斯特格氏病、扁平部睫状体炎、 慢性视网膜剥离、高粘滞综合征、弓虫症、创伤及雷射后并发症、及与发红相关的疾病(踝部的新生血管形成)。
29.根据权利要求22所述的方法，其中，与血管新生相关的疾病或病症是发炎性及关节炎性疾病。
30.根据权利要求四所述的方法，其中，所述疾病或病症是类风湿关节炎、骨关节炎、 狼疮、硬皮症、克隆氏症、溃疡性大肠炎、牛皮癣、类肉瘤、类肉瘤、皮肤损伤、血管瘤、欧氏尔-韦伯-伦都氏疾病、遗传性出血性毛细血管扩张症、及骨关节炎。
31.根据权利要求22的所述方法，其中，所述疾病或病症感染真皮层、上皮层、子宫内膜、视网膜、手术伤口、胃肠道、脐带、肝、肾、生殖系统、淋巴系统、中枢神经系统、乳房组织、 泌尿道、循环系统、骨头、肌肉、或呼吸道。
32.—种于对象抑制或减缓甲硫氨酰氨肽酶或SirTl的方法，所述方法包括给予对象有效量的式I的化合物，或其医药上可接受的盐的步骤
33.根据权利要求32所述的方法，其中，所述选筛分析是选自MetAP酵素分析、双胸腺嘧啶核苷同步化作用、细胞周期分析、及siRNA转染、3H-胸腺嘧啶核苷合并分析、或抗衰老基因(sirtuin)酵素分析。
34.根据权利要求32所述的方法，其中，所述筛选分析是选自MetAP酵素分析、3H-胸腺嘧啶核苷合并分析、或抗衰老基因酵素分析。
35.根据权利要求34所述的方法，其中，所述抑制剂对于抑制第2型甲硫氨酰氨肽酶的IC5tl为少于约5微摩尔。
36. 一种于对象抑制或减缓血管新生的方法，所述方法包括给予对象有效量的式I的化合物、或其医药上可接受的盐的步骤
37. 一种于对象治疗肿瘤、癌症生长或瘤形成的方法，所述方法包括给予对象有效量的式I的化合物、或其医药上可接受的盐的步骤
38.根据权利要求37所述的方法，其中，所述化合物抑制第2型甲硫氨酰氨肽酶，因而治疗肿瘤、癌症长或瘤形成。
39.根据权利要求37所述的方法，其中，所述化合物抑制SirTl，因而治疗肿瘤、癌症长或瘤形成。
40.根据权利要求18、19、20、21、32、36或37项中任丨项所述的方法，其中，所述化合物是式II的化合物或其医药上可接受的盐
41.根据权利要求18、19、20、21、32、36或37项中任丨项所述的方法，其中，所述化合物为式III的化合物，或其医药上可接受的盐
42.根据权利要求18、19、20、21、32、36或37项中任丨项所述的方法，其中，所述化合物为式IV的化合物，或其医药上可接受的盐
43.根据权利要求18、19、20、21、32、36或37项中任丨项所述的方法，进一步包括额外的治疗剂。
44.根据权利要求43所述的方法，其中，所述额外的治疗剂为抑制血管新生的化合物。
45.根据权利要求43所述的方法，其中，所述额外的治疗剂为抑制甲硫氨酰氨肽酶的化合物。
46.根据权利要求43所述的方法，其中，所述额外的治疗剂为抑制SirTl的化合物。
47.根据权利要求43所述的方法，其中，所述额外的治疗剂为抗癌症化合物。
48.根据权利要求18、19、20、21、32、36或37项中任丨项所述的方法，其中，所述给予化合物的步骤包括经口服、局部、亲体、静脉内或肌肉内给予化合物。
49.根据权利要求48所述的方法，其中，所述给予化合物的步骤包括以约0.1至 120mg/kg/天之间的剂量给予所述化合物。
50.根据权利要求48所述的方法，其中，所述给予化合物的步骤包括以少于约500mg/ 天的剂量给予所述化合物。其中，
51.根据权利要求18、19、20、21、32、36或37项中任丨项所述的方法，其中，所述对象为人类。
52.一种化合物的用途，其用于制备抑制病患的第2型甲硫氨酰氨肽酶的药物，其中所述化合物为式I的化合物。
53.一种化合物的用途，其用于制备抑制病患的SirTl的药物，其中所述化合物为式I 的化合物。
54.一种化合物的用途，其用于制备抑制病患的血管新生的药物，其中所述化合物为式 I的化合物。
55.一种医药组合物，包括式I的化合物、及医药上可接受的赋形剂。
56.一种试剂盒，包括呈单位剂量型式的有效量的式I的化合物，以及用于给予患有或感染有与甲硫氨酰氨肽酶相关疾病、与SirTl相关疾病、或与血管新生相关疾病的病患的使用说明。
全文摘要
本发明公开了抑制甲硫氨酰氨肽酶或SirT1的方法、抑制血管新生的方法，以及治疗与甲硫氨酰氨肽酶、SirT1及/或血管新生相关的病症(或其症状)，其中，给予对象本发明的化合物。
文档编号A61P35/00GK102239149SQ200980148990
公开日2011年11月9日 申请日期2009年10月6日 优先权日2008年10月6日
发明者C·R·郑, J·O·刘, J·S·沈, S·巴特 申请人:约翰·霍普金斯大学
技术领域：
蛋白质合成在真核细胞中是起始于甲硫氨酸残基，或在原核生物、线粒体及叶绿体中是起始于甲酰化的甲硫氨酸。对于蛋白质的一个大的亚群来说，起始物甲硫氨酸在进一步转译后修饰之前被共转译式地移除。N端甲硫氨酸的蛋白水解移除是通过称为甲硫氨酰氨肽酶(MetAPs)的酵素族所催化。这些酵素的功能是进化上保守和必要的，如在细菌中通过map无效(null)突变体的致命表现型所证明。虽然只有一个MetAP基因存在于大部分却不是全部的原核生物中的基因组中，然已知在真核细胞中有至少两类MetAP，第I 型和第II型。在发芽酵母(Saccharomyces cerevisiae)中，相较于野生品系，ScMetAPl 或是&MetAP2的缺失导致缓慢成长的表现型，而双突变体是不可存活的，这表示两种类型 MetAP 的冗余却必要的功能(Chang, Y. H.，et al. (1992) J. Biol. Chem. 267,8007-8011 ；Li, X. & Chang, Y. H. (1995) Proc. Natl. Acad. ScL U. S. A 92,12357-12361)。在多细胞的生物体中，已经显示MetAP2对特定组织的增殖及生长是必要的(Boxem，M.，et al. . (2004)FEBS Lett. 576，245-250 ；Cutforth, Τ.& Gaul，U. (1999) Mech.Dev. 82，23-28)。人类MetAP2已经被识别为有效抑制血管新生的天然产品夫马菌素(fumagillin) 族的主要目标(Griffith, Ε. C, et al. (1997) Chem. Biol. 4，462-471 ；Sin, N.，et al.. (1997)Proc. Natl. Acad. ScL U. S. A 94,6099-6103)。夫马菌素的合成类似物，TNP-470 含有更高的效力及更低的毒性，且已经进入多种癌症临床试验(Ingber, D.，et al. (1990) Nature 348,555-557 ；Satchi-Fainaro, R. , et al. (2005)Cancer Cell 7,251-261) 目前有很多证据支持HsMetAP2在内皮细胞增殖中扮演重要角色且可能通过夫马菌素和相关的类似物调介对内皮细胞的抑制的见解(Griffith, Ε. C，et al. (1997)Chem. Biol. 4， 461-471 ；Sin, N. , et al. . (1997) Proc. Natl. Acad. ScL U. S. A 94，6099-6103 ；Yeh, J. R. , et al. (2006) Proc. Natl. Acad. ScL U. S. A 103，10379—10384)。血管新生可定义为对组织的给定区域供应血的发展。供应血的发展是正常胚胎发育的一部分，表示伤口基处(wound bed)的血管重建(revascularization)，或是与发炎或肿瘤细胞所刺激的血管生长有关。有时血管新生被识别为从已经存在的血管增殖出新的微血管。软组织新的生长需要新的血管重建，且血管新生的概念是组织生长的关键组成，且特别是在病变组织生长中干涉的要点。血管新生对于胚胎发育，随后的生长，以及组织修复是必要的基本过程。血管新生是血管网络的发育和分化，以及广泛多种基本生理的过程的先决条件，所述生理的过程包含胚胎发生、体细胞生长、组织和器官修复及再生、黄体素和子宫内膜的周期性生长、以及神经系统的发育和分化。在女性生殖系统中，血管新生在其发育期间出现在卵泡中，在排卵后的黄体素中以及在胎盘中以确立及维持怀孕。血管新生另外出现在作为身体修复过程的一部分，例如在伤口及骨折的痊愈。受控制和未受控制的血管新生皆被识别为以相似的模式进行。被基底膜包围的内皮细胞及周细胞形成毛细血管。血管新生是从内皮细胞和白细胞释放的酵素对基底膜的侵蚀开始。内皮细胞，其沿着血管的内腔排列，然后通过基底膜突出。血管新生的刺激物促使内皮细胞迁移通过被侵蚀的基底膜。迁移细胞形成自起源血管往外长出的“新芽”，其中内皮细胞经历有丝分裂并且增生。内皮新芽彼此融合而形成毛细血管环，产生新的血管。新的微血管系统的产生会开始或恶化疾病情况。医学科学已了解血管新生是许多不同疾病情况的开始及/或增生过程中的一个重要因素。在正常生理情况下，人类和其它动物只会在非常具体、限制的情势历经血管新生。例如，通常在伤口痊愈、胎儿和胚胎的发育，以及在黄体素、子宫内膜和胎盘的形成中可看到血管新生。已经发现在许多疾病状态中，血管新生的过程受到改变，而且在许多实例里，与所述疾病相关的病理学损害是与未受控制的血管新生有关。自从血管新生在30 多年前首先被提出，对于肿瘤生长和转移需要血管新生的假说已经获得广泛实验的支持 (Folkman, J. (1971) N. Engl. J. Med. 285,1182-1186, Hanahan, D. & Folkman, J. (1996) Cell 86,353-364)。例如，由于肿瘤为了生长而必须连续地刺激新的毛细血管的生成，因此血管新生是肿瘤生长的因素。血管新生是人类实体肿瘤生长的必要部分，且异常的血管新生与其它疾病(例如类风湿关节炎、牛皮癣和糖尿病性视网膜病变)有关(Folkman，J. and Klagsbrun，M.，Science 235 =442-447, (1987))。除肿瘤生长和转移外，血管新生亦涉及类风湿关节炎、糖尿病性视网膜病变和黄斑部变性，因此建议血管新生的抑制对于治疗这些疾病可能有用(CarmeIiet, P. (2003) Nat. Med. 9，653-660)。血管新生，新的血管的形成，和几种重要的人类疾病(包含癌症、糖尿病性视网膜病变以及与年龄有关的黄斑部变性)的发病机理有关。血管新生的抑制渐为治疗依赖血管新生的疾病的有效新策略。一种最有效力的小分子抑制剂种类是来自于夫马菌素群族。夫马菌素，它的合成类似物TNP-470，和卵假散囊素(ovalicin)已经显示特异性结合至第2型甲硫氨酰氨肽酶(MetAP》。在一个仍然要被完整阐明的机制中，通过这些小分子抑制剂对 MetAP2的抑制会使得p53的转录活化，其接着活化抑制周期素E 的p21的表现，这解释通过这些抑制剂阻滞细胞周期。由于已识别(identificati0n)MetAP2作为夫马菌素和卵假散囊素的标的，已有许多尝试通过不管是夫马菌素的结构修饰或是高通量筛选以求发现此酵素新的和可逆的抑制剂。显然，许多疾病情况的发展和进程可通过控制血管新生的过程而被控制，且特别是通过抑制MetAP。仍有对于能以可信赖的方式控制及抑制血管新生的方法和材料的需要。 因此，本发明的目的是提供化合物及药学组合物，其呈现作为血管新生的抑制剂的活性。
发明内容
在一态样中，本发明提供式I的化合物或其医药上可接受的盐
权利要求
1. 一种式I的化合物或其医药上可接受的盐其中，R1为H、硝基、商素、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环烷基、NRaI^或SO3I^a ；R2为H、硝基、商素、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环烷基、NRARA, SO濕A、或SI A ；R4为H、硝基、商素、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环烷基、NRaI^或SO3I^a ；R3为H、C(0) Rb,C(O) ORBX(O)NHRb、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的芳基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的杂芳基、或任选经取代的杂环烷基； 各个&独立为H或任选经取代的烷基；以及各个&独立为H、任选经取代的烷基、或任选经取代的芳基。
2.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物是式II的化合物或其医药上可接受的Trrt.其中，R1为H、硝基、商素、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环烷基、NRaI^或SO3I^a ；R2为H、硝基、商素、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环烷基、NRaRa, SO濕A、或SI A ； 各个&独立为H或任选经取代的烷基；以及各个&独立为H、任选经取代的烷基、或任选经取代的芳基。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中，R1为H、硝基、Cl、Br、或S03H。
4.根据权利要求2所述的化合物，其中，&为H或任选经取代的烷基。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中，&为甲基，其任选的经一个或多个下列者取代苯基、萘基、蒽基、弗基、茚基、奥基、吡啶基、1-氧代-吡啶基、呋喃基、苯并[1，3] 二氧杂环戊烯基、苯并[1，4] 二恶英基、噻吩基、吡咯基、恶唑基、咪唑基、噻唑基、异恶唑基、喹啉基、吡唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、三唑基、噻二唑基、异喹啉基、吲唑基、苯并恶唑基、苯并呋喃基、喷嗪基、咪唑并吡啶基、四唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、 苯并噻二唑基、苯并恶二唑基、吲哚基、四氢吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、咪唑并吡啶基、喹唑啉基、嘌呤基、吡咯并[2，3]嘧啶基、吡唑并[3，4]嘧啶基、苯并(b)噻吩基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、氮丙啶基、环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、环氧丙烷基、哌啶基、哌嗪基、2-哌嗪酮基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、4-哌啶酮基、四氢吡喃基、恶唑烷基、 2-氧代-恶唑烷基、四氢硫代吡喃基、四氢硫代吡喃基砜、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、1，3-二氧环戊烷、四氢呋喃基、或四氢噻吩基；所述基各自可任选经取代。
6.根据权利要求4所述的化合物，其中, 为甲基，其任选经一个或多个烷基、烯基、羟基、或NRAI^a取代。
7.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物是式III的化合物、或其医药上可接受的
8.根据权利要求7所述的化合物，其中，R1为H、硝基、Cl、Br、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环烷基、NRaI^或 SO3Ra ο
9.根据权利要求8所述的化合物，其中，R1为任选经取代的烷基、任选经取代的芳基、 任选经取代的杂芳基、或任选经取代的杂环烷基。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中,R1任选的经一个或多个下列者取代苯基、萘基、蒽基、弗基、茚基、奥基、批啶基、1-氧代-吡啶基、呋喃基、苯并[1，3] 二氧杂环戊烯基、 苯并[1，4] 二恶英基、噻吩基、吡咯基、恶唑基、咪唑基、噻唑基、异恶唑基、喹啉基、吡唑基、 异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、三唑基、噻二唑基、异喹啉基、吲唑基、苯并恶唑基、苯并呋喃基、吲嗪基、咪唑并吡啶基、四唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、 苯并恶二唑基、喷哚基、四氢吲哚基、氮杂吲哚基、喷唑基、咪唑并吡啶基、喹唑啉基、嘌呤基、吡咯并[2，3]嘧啶基、吡唑并[3，4]嘧啶基、苯并(b)噻吩基、环丙基、环丁基、环戊基、 环己基、环庚基、氮丙啶基、环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、环氧丙烷基、哌啶基、哌嗪基、2-哌嗪酮基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、4-哌啶酮基、四氢吡喃基、恶唑烷基、2-氧代-恶唑烷基、四氢硫代吡喃基、四氢硫代吡喃基砜、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、1，3_ 二氧环戊烷、四氢呋喃基、或四氢噻吩；所述基各自可任选经取代。
11.根据权利要求7所述的化合物，其中，R2为H、硝基、Cl、或Br。
12.根据权利要求7所述的化合物，其中，R3为C(O)I^C (0)0RB、C (O)NHRb、任选经取代的烷基或任选经取代的烯基。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中，民为任选经取代的乙基、烯丙基、或C(O) NHRb，其中&为任选经取代的苯基或任选经取代的烷基。
14.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物是式IV的化合物、或其医药上可接受的盐；
15.根据权利要求14所述的化合物，其中，R2为H或硝基。
16.根据权利要求14所述的化合物，其中，R4为H或任选经取代的烷基。
17.根据权利要求14所述的化合物，其中， 为H、C(0)I B、C(0)( B、或任选经取代的烷基。
18.—种于对象治疗与甲硫氨酰氨肽酶或SirTl相关的疾病或病症的方法，所述方法包括给予对象有效量的式I的化合物、或其医药上可接受的盐的步骤
19. 一种于对象治疗与甲硫氨酰氨肽酶相关的疾病或病症的方法，其中所述对象被识别为需要第2型甲硫氨酰氨肽酶抑制剂，所述方法包括给予所述对象有效量的式I的化合物、或其医药上可接受的盐的步骤
20. 一种于对象治疗与SirTl相关的疾病或病症的方法，其中所述对象被识别为需要 SirTl抑制剂，所述方法包括给予所述对象有效量的式I的化合物，或其医药上可接受的盐的步骤
21. 一种于对象治疗与血管新生相关的疾病或病症的方法，所述方法包括给予对象有效量的式I的化合物、或其医药上可接受的盐的步骤
22.根据权利要求18至21中任丨项所述的方法，其中，与甲硫氨酰氨肽酶、SirTl、或血管新生相关的疾病或病症为选自肿瘤或癌症生长(瘤形成)、皮肤病症、新生血管形成、 发炎性及关节炎性疾病、视网膜神经胶质瘤、黄斑囊样水肿(CME)、渗出性与年龄相关的黄斑部变性(AMD)、糖尿病性视网膜病、糖尿病性黄斑水肿、眼睛发炎病症。
23.根据权利要求22所述的方法，其中，与血管新生相关的疾病或病症为肿瘤或癌症生长(瘤形成)。
24.根据权利要求23所述的方法，其中，所述疾病或病症为眼癌、直肠癌、结肠癌、子宫颈癌、前列腺癌、乳癌及膀胱癌、口腔癌、良性及恶性肿瘤、胃癌、肝癌、胰脏癌、肺癌、子宫体癌、卵巢癌、前列腺癌、罩丸癌、肾脏癌、脑/中枢神经系统癌、喉癌、皮肤黑色素瘤、急性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病、尤因氏氏肉瘤、加波西氏肉瘤、基细胞癌及鳞状细胞癌、小细胞肺癌、绒毛膜癌、横纹肌肉瘤、血管肉瘤、血管内皮瘤、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤、口 / 咽癌、食道癌、喉部癌、淋巴瘤、神经纤维瘤病、结节性硬化症、血管瘤及淋巴血管新生。
25.根据权利要求22所述的方法，其中，与血管新生相关的疾病或病症是皮肤病症。
26.根据权利要求25所述的方法，其中，所述疾病或病症是牛皮癣、痤疮、红斑痤疮、疣目、湿疹、血管瘤、淋巴血管新生、史德格-韦伯症候群、皮肤的静脉溃疡、神经纤维瘤病、及结节性硬化症。
27.根据权利要求22所述的方法，其中，与血管新生相关的疾病或病症是新生血管形成。
28.根据权利要求27所述的方法，其中，所述疾病或病症是糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变、角膜移植排斥、新生血管型青光眼、晶状体后纤维增生症、流行性角膜结膜炎、维生素A缺乏、隐形眼镜超戴、异位性角膜炎、上方角膜缘角膜炎、眼翳角膜炎干症、休格伦氏症、酒糟痤疮、皰性角结膜炎、梅毒、分枝杆菌感染、脂肪样变性、化学灼伤、细胞性溃疡、真菌性溃疡、单纯疱疹感染、带状疱疹感染、原生动物感染、加波西氏肉瘤、莫伦氏溃疡、 特芮安氏角膜边缘变性、掌边缘角质层分离、创伤、类风湿关节炎、全身性狼疮、多发性动脉炎、韦格氏类肉瘤、巩膜炎、帝文生氏-琼森症候群、类天疱疮、放射性角膜切开术、角膜移植排斥、黄斑水肿、黄斑部变性、镰形细胞性贫血、肉状瘤、梅毒、弹性纤维伪黄瘤、佩吉特氏病、静脉阻塞、动脉阻塞、颈动脉阻塞疾病、慢性葡萄膜炎/玻璃体炎、分枝杆菌感染、莱姆病、全身性红斑性狼疮、早产儿视网膜病变、伊尔斯病、贝赛特氏病、感染引起视网膜炎或脉络膜炎、疑似眼部组织浆菌病、贝斯特氏症、近视、视盘小凹、斯特格氏病、扁平部睫状体炎、 慢性视网膜剥离、高粘滞综合征、弓虫症、创伤及雷射后并发症、及与发红相关的疾病(踝部的新生血管形成)。
29.根据权利要求22所述的方法，其中，与血管新生相关的疾病或病症是发炎性及关节炎性疾病。
30.根据权利要求四所述的方法，其中，所述疾病或病症是类风湿关节炎、骨关节炎、 狼疮、硬皮症、克隆氏症、溃疡性大肠炎、牛皮癣、类肉瘤、类肉瘤、皮肤损伤、血管瘤、欧氏尔-韦伯-伦都氏疾病、遗传性出血性毛细血管扩张症、及骨关节炎。
31.根据权利要求22的所述方法，其中，所述疾病或病症感染真皮层、上皮层、子宫内膜、视网膜、手术伤口、胃肠道、脐带、肝、肾、生殖系统、淋巴系统、中枢神经系统、乳房组织、 泌尿道、循环系统、骨头、肌肉、或呼吸道。
32.—种于对象抑制或减缓甲硫氨酰氨肽酶或SirTl的方法，所述方法包括给予对象有效量的式I的化合物，或其医药上可接受的盐的步骤
33.根据权利要求32所述的方法，其中，所述选筛分析是选自MetAP酵素分析、双胸腺嘧啶核苷同步化作用、细胞周期分析、及siRNA转染、3H-胸腺嘧啶核苷合并分析、或抗衰老基因(sirtuin)酵素分析。
34.根据权利要求32所述的方法，其中，所述筛选分析是选自MetAP酵素分析、3H-胸腺嘧啶核苷合并分析、或抗衰老基因酵素分析。
35.根据权利要求34所述的方法，其中，所述抑制剂对于抑制第2型甲硫氨酰氨肽酶的IC5tl为少于约5微摩尔。
36. 一种于对象抑制或减缓血管新生的方法，所述方法包括给予对象有效量的式I的化合物、或其医药上可接受的盐的步骤
37. 一种于对象治疗肿瘤、癌症生长或瘤形成的方法，所述方法包括给予对象有效量的式I的化合物、或其医药上可接受的盐的步骤
38.根据权利要求37所述的方法，其中，所述化合物抑制第2型甲硫氨酰氨肽酶，因而治疗肿瘤、癌症长或瘤形成。
39.根据权利要求37所述的方法，其中，所述化合物抑制SirTl，因而治疗肿瘤、癌症长或瘤形成。
40.根据权利要求18、19、20、21、32、36或37项中任丨项所述的方法，其中，所述化合物是式II的化合物或其医药上可接受的盐
41.根据权利要求18、19、20、21、32、36或37项中任丨项所述的方法，其中，所述化合物为式III的化合物，或其医药上可接受的盐
42.根据权利要求18、19、20、21、32、36或37项中任丨项所述的方法，其中，所述化合物为式IV的化合物，或其医药上可接受的盐
43.根据权利要求18、19、20、21、32、36或37项中任丨项所述的方法，进一步包括额外的治疗剂。
44.根据权利要求43所述的方法，其中，所述额外的治疗剂为抑制血管新生的化合物。
45.根据权利要求43所述的方法，其中，所述额外的治疗剂为抑制甲硫氨酰氨肽酶的化合物。
46.根据权利要求43所述的方法，其中，所述额外的治疗剂为抑制SirTl的化合物。
47.根据权利要求43所述的方法，其中，所述额外的治疗剂为抗癌症化合物。
48.根据权利要求18、19、20、21、32、36或37项中任丨项所述的方法，其中，所述给予化合物的步骤包括经口服、局部、亲体、静脉内或肌肉内给予化合物。
49.根据权利要求48所述的方法，其中，所述给予化合物的步骤包括以约0.1至 120mg/kg/天之间的剂量给予所述化合物。
50.根据权利要求48所述的方法，其中，所述给予化合物的步骤包括以少于约500mg/ 天的剂量给予所述化合物。其中，
51.根据权利要求18、19、20、21、32、36或37项中任丨项所述的方法，其中，所述对象为人类。
52.一种化合物的用途，其用于制备抑制病患的第2型甲硫氨酰氨肽酶的药物，其中所述化合物为式I的化合物。
53.一种化合物的用途，其用于制备抑制病患的SirTl的药物，其中所述化合物为式I 的化合物。
54.一种化合物的用途，其用于制备抑制病患的血管新生的药物，其中所述化合物为式 I的化合物。
55.一种医药组合物，包括式I的化合物、及医药上可接受的赋形剂。
56.一种试剂盒，包括呈单位剂量型式的有效量的式I的化合物，以及用于给予患有或感染有与甲硫氨酰氨肽酶相关疾病、与SirTl相关疾病、或与血管新生相关疾病的病患的使用说明。
全文摘要
本发明公开了抑制甲硫氨酰氨肽酶或SirT1的方法、抑制血管新生的方法，以及治疗与甲硫氨酰氨肽酶、SirT1及/或血管新生相关的病症(或其症状)，其中，给予对象本发明的化合物。
文档编号A61P35/00GK102239149SQ200980148990
公开日2011年11月9日 申请日期2009年10月6日 优先权日2008年10月6日
发明者C·R·郑, J·O·刘, J·S·沈, S·巴特 申请人:约翰·霍普金斯大学
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