吡咯并三嗪激酶抑制剂的制作方法
专利名称：吡咯并三嗪激酶抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及可用作抗癌药物/抗增殖药物的新颖化合物。本发明还涉及使用所述化合物治疗增殖性疾病(诸如癌症)的方法及含有所述化合物的药物组合物。
背景技术：
蛋白激酶在针对一些细胞功能的信号转导中发挥关键作用，所述细胞功能包括细胞增殖、致癌作用、细胞凋亡及细胞分化。这些酶的抑制剂可用于治疗或预防依赖于这些酶的增殖性疾病。流行病学证据有力地表明，导致组成性有丝分裂信号传导的受体蛋白质酪氨酸激酶的过表达或活化在数量持续增加的人类恶性肿瘤中是重要的因素。参与这些过程的蛋白激酶包括 Abl、CDK，s、EGF、EMT、FGF、FAK、Flk-l/KDR、Flt_3、GSK-3、GSK β -3、 HER-2、IGF-1R、IR、Jak2、LCK、MET、PDGF、Src、Tie_2、TrkA、TrkB、SRC、CK2 和 VEGF。因此， 一直需要研究出可用于调节或抑制酪氨酸激酶的新颖化合物。蛋白激酶抑制剂可用于治疗以酪氨酸激酶活性过表达或上调为特征的疾病，所述疾病为例如癌症、糖尿病、再狭窄、动脉硬化、牛皮癣、血管形成性疾病及免疫性疾病(Powis，G. ；Workman P. Signaling Targets For The Development of Cancer Drugs. Anti-Cancer Drug Design(1994),9 :263-277 ; Merenmies, J. ；Parada, L. F. ；Henkemeyer, Μ. Receptor Tyrosine Kinase Signaling in Vascular Development. Cell Growth Differ (1997)8 3~10 ；Shawver, L. K. ；Lipsosn, K. Ε. ；Fong, Τ. Α. Τ. ；McMahon, G. ；Plowman, G. D. ；Strawn, L. Μ. Receptor Tyrosine Kinases As Targets For Inhibition of Angiogenesis. Drug Discovery Today(1997) 2 :50-63 ；^ 所有这些文献并入本申请作为参考)。受体酪氨酸激酶(RTK)在生物化学信号传递经过细胞质膜中是重要的。这些跨膜分子特有地由细胞外配体结合域和细胞内酪氨酸激酶域构成，这二者通过质膜中的片段来连接。通常，RTK通过由配体引起的低聚化和特异性细胞内底物(例如PLCY、PI3激酶、ras 和raf/MEK/Erkl)的酪氨酸自磷酸化来活化。就通过该类受体进行的信号转导而言，酪氨酸激酶活性是必不可少的。Janus激酶(Jak)通过整合由细胞因子受体介导的信号转导来调节多种细胞类型的增殖、存活和分化。Jak家族的酪氨酸激酶包括四个家族成员即Tyk2、Jakl、Jak2和Jak3。 该激酶家族共有一些结构特征，包括一些Jak同源(JH)结构域。羧基端JHl结构域含有与伪激酶(pseudokinase) JH2结构域相邻的活性激酶结构域。这些结构域的氨基端为JH3-4 和JH5-7，其分别编码与SH2和FERM结构域类似的结构域。SH2样结构域在Jak家族成员中就功能而言没有充分表征，而包含JH5-7的FERM结构域已被证实介导与细胞因子受体的结合。细胞因子受体缺乏内在激酶活性，当结合配体时，Jak家族成员被募集至这些受体且被活化以使受体复合物和下游信号传导分子上的酪氨酸残基发生磷酸化。细胞因子受体信号传导的关键下游介质为信号转导和转录活化(STAT)蛋白。存在7种哺乳动物STAT蛋白 (STATl、2、3、4、5ajb、6和7)，其整合在细胞因子受体活化下游的信号传导。当募集至细胞因子受体-Jak复合物时，STAT通过Jak激酶而在羧基端进行酪氨酸磷酸化。该磷酸化通过磷酸化酪氨酸和SH2结构域的相互作用而导致STAT同或异二聚体的形成。通过二聚化而活化后，STAT蛋白易位至细胞核，其中它们与启动子中的响应元件结合以活化参与增殖和分化的关键基因的转录。除调节STAT外，也已报道Jak的活化作用还调节其它关键的生长/存活途径(包括由^S-I、Ras-MAPK、PI3K和Src激酶介导的那些途径)。已在多种疾病中报道了 Jak信号转导的变化。就白血病(leukemia)而言，已在非典型性慢性髓细胞性白血病中观察到产生组成性活性Jak激酶的染色体重排(Tel_Jak2)。 已在急性成巨核细胞性白血病中观察到Jak3的活化点突变及已在急性骨髓性白血病和骨髓增殖性障碍(诸如红细胞增多症、特发性血小板增多症和髓样化生)中观察到Jak2的活化点突变。最近证实Jak2突变(Jak2V617F)是多种骨髓增殖性疾病(例如红细胞增多症、 特发性血小板减少症和骨髓纤维化)的原因。Jak激酶在实体瘤中的作用也被大量有关很多种癌症中具有组成性STAT3活化的报道所支持。已在乳腺、前列腺、头/颈和黑素瘤肿瘤样品和细胞系中观察到增加性或组成性STAT3活性，其中药理学或遗传学证据表明在所观察的STAT3活化中涉及Jak活性。另外，Jak信号传导通过活化其它关键信号传导途径(诸如PI3K、Src、Bcl2和Ras-ΜΑΡΚ)而参与恶性转化。Jak信号传导与这些关键途径的联系潜在地使该激酶家族参与很多种恶性肿瘤。原肌球蛋白相关激酶(Trk)为包括三个家族成员即TrkA、TrkB和TrkC的受体酪氨酸激酶家族。Trk以高亲合力与神经营养蛋白家族中的配体结合并介导后者所引起的信号转导，所述配体的原型成员为神经生长因子(NGF)、脑源性神经营养因子(BDNF)及神经营养蛋白-3、神经营养蛋白-4和神经营养蛋白-5(NT-3、NT-4和NT-5)。另外，已鉴定了缺乏酶活性的共受体即P75，其以低亲合力与所有神经营养蛋白(NT)结合并调节神经营养蛋白信号传导。Trk及其配体在中枢和外周神经系统发育期间的关键作用已通过在小鼠中进行的基因破坏研究来确认。具体地，证实了 TrkA-NGF相互作用就介导疼痛信号传导中涉及的某些外周神经元群落的存活而言是必需的。除Trk信号传导在发育中的这些重要作用外，该受体及其信号传导途径在某些恶性肿瘤中遭到破坏也是有案可查的。应该特别注意以下报道即NGF和TrkA受体激酶的异常表达参与人前列腺癌和胰管肾上腺癌(pancreatic ductal adrenocarcinoma)的发展和进展、参与急性骨髓性白血病(AML)、甲状腺癌和乳腺癌中Trk染色体重排的活化及参与结肠肿瘤中预示组成性活化的受体点突变。除这些活化机制外，还在包括多发性骨髓瘤、黑素瘤、神经母细胞瘤、卵巢癌和胰腺癌的多种肿瘤类型中报道了 Trk受体和配体的增加。已证实神经营养蛋白及其相应的Trk受体亚型对恶性细胞施加多种多效应答，包括提高肿瘤侵入性和趋化性、活化凋亡、刺激克隆生长和改变细胞形态。已在前列腺癌、乳腺癌、甲状腺癌、结肠癌、恶性黑素瘤、肺癌、胶质母细胞瘤、胰腺类癌(pancreatic carcinoid)及很多种儿科和神经外胚层源性肿瘤(包括维尔姆斯肿瘤 (Wilm' s tumor)、神经母细胞瘤和成神经管细胞瘤)中观察到这些作用。神经营养蛋白及其受体亚型通过涉及癌细胞及周围实质和基质组织的自分泌或旁分泌机制而与这些癌症相关。另外，最近已通过使用抗NGF抗体而极度或显著地减轻了由前列腺癌转移引起的骨疼痛。总的说来，Trk信号传导在多种肿瘤类型中的致癌性使对Trk受体信号传导的调节成为在不同恶性肿瘤中具有潜在吸引力的治疗介入点。Trk家族的RTK经常表达在肺癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌中及表达在某种类型的急性骨髓性白血病和先天性纤维肉瘤中。据信Trk的酪氨酸激酶活性促进细胞增殖机制的无节制活化。据信单独使用或组合使用的TrkA激酶抑制剂、TrkB激酶抑制剂或TrkC激酶抑制剂具有对抗一些最常见癌症的功效，这些癌症为诸如脑部癌症、黑素瘤、多发性骨髓瘤、鳞状细胞癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、头部癌症、颈部癌症、食道癌、前列腺癌、结肠直肠癌、肺癌、肾癌、卵巢癌、妇科癌症、甲状腺癌和某种类型的血液恶性肿瘤。酪蛋白激酶2(( 为参与多种致癌或肿瘤抑制蛋白稳定性调节的丝氨酸/苏氨酸激酶。已被确认为癌细胞中信号传导途径重要组成的蛋白质(诸如β-联蛋白和c-Myc) 已被证实通过CK2来磷酸化且已提出这些磷酸化事件是稳定这些蛋白质所需要的。也已证实肿瘤抑制蛋白(诸如PML和ΡΤΕΝ)通过CK2来磷酸化且已表明这些修饰促进这些蛋白质的降解。对CK2酶活性的抑制(诸如通过小分子来抑制)可使致癌基因产物不稳定且使肿瘤抑制蛋白稳定，这引起对肿瘤细胞的抗增殖作用。另一个重要的激酶家族为Src激酶家族。这些激酶参与癌症、免疫系统功能障碍和骨再造疾病。一般综述请参见Thomas and Brugge,Annu. Rev. Cell Dev. Biol. (1997) 13， 513 ；Lawrence and Niu, Pharmacol.Ther. (1998)77,81 ；Tatosyan and Mizenina, Biochemistry(Moscow)(2000)65,49 ；Boschelli et al. , Drugs of the Future 2000, 25 (7)，717，(2000)。Src家族的成员包括哺乳动物中的以下8种激酶Src、Fyn、Yes、Fgr、 Lyn、Hck、Lck 禾口 Blk0美国专利公开文本US20080045496披露了 Trk受体激酶。所述公开文本中的实施例74如下所示。该化合物对Jak2的IC50为0. 031 μ M及对Jak3的IC50为0. 46 μ Μ。
权利要求
1.式I的化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物
2.权利要求1的化合物，其中R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成环，所述环为
3.权利要求3的化合物，其中R1为氢、CV4烷基、取代有0-1个Ra的C3_6环烷基或-CONR12R13 ；R12和R13为氢、Cp6烷基或C3_6环烷基。
4.权利要求3的化合物，其中R7和R8独立为氢、C1^6烷基、C3_6环烷基或-(CH2) r-苯基。
5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中R14为氢；取代有0-3个Rwa的CV6烷基；取代有0-3个R14a的Cp6烯基；取代有0_3个 R14a的-(CHR) ,_C3_6环烷基，其中所述环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；取代有0-5 个Rwa的-(CH2)^C6,芳基，其中所述芳基为苯基；取代有0-3个R14a的二环[4. 2. 0]辛三烯基、取代有0-3个R14a的茚基或取代有0-3个Rwa的二氢茚酮基；或含有选自N、0和S的 1-4个杂原子的取代有0-3个R14a的-(CH2)厂5至10元杂环系统；；Cl ；Br ；OCF3 ；CF3 ；CHF2 ；CN ；NO2 ；-(CH2)rORb ；-(CH2)rSRb ；-(CH2) rC (O)Rb ；-(CH2) rC (0) ORb ；-(CH2) r0C (0) Rb ；-(CH2) ,NR7R8 ； - (CH2) rC (0) NR7R8 ； - (CH2) rNRbC (0) Rb ；-(CH2) rNRbC (0) ORc ；-NRbC (0) NR7R8 ；-S (0) PNR7R8 ；-NRbS (0) PRC ；-S (0) Rc ；-S (0) 2RC ；取代有 0-1 个 Ra 的CV6烷基；取代有0-1个Ra的Cp6炔基；CV6卤代烷基；任选取代有0-2个Ra的-(CH2) r-3至14元碳环，其中所述碳环残基为环丙基、环戊基、环己基、芴基或苯基；或包含碳原子和选自N、0和S(O)p的1-4个杂原子的-(CH2^-5至7元杂环，其中所述杂环取代有0_2 个Ra，其中所述杂环为吡啶基、吡啶基、异噁唑基、噻吩基、吡唑基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、 咪唑基、吡嗪基、噻二唑基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、二氢茚酮基、哌嗪基、吡喃基或吡咯基。
6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中r为0、1或2。
7.权利要求1-6中任一项的化合物，其中R14为氢；取代有0-3个Rwa的C^6烷基；C^6烯基；取代有0-3个R14a的-(CHR)「C3_6环烷基，其中所述环烷基为环丁基、环戊基或环己基；取代有0-5个R14a的-(CH2),-C6,芳基， 其中所述芳基为苯基、二环[4. 2. 0]辛三烯基、茚基或二氢茚酮基；或含有选自N、0和S的 1-4个杂原子的取代有0-3个R14a的-(CH2)^杂环系统，其中所述杂环系统为吡啶基、吡啶基、哌啶基、异噁唑基、噻吩基、吡唑基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、咪唑基、吡嗪基、噻二唑基、 嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、二氢茚酮基、哌嗪基、吡喃基或吡咯基；R14a 为 F ；Cl ；Br ；OCF3 ；CF3 ；CHF2 ；CN ；NO2 ；-(CH2)rORb ；-C(O) Rb ；-C(O) ORb ；-OC(O) Rb ；-(CH2)rNR7R8 ；-C(O) NR7R8 ；-NRbC (O)Rb ；-NRbC(O) ORc ；-C(O) NR7R8 ；-S (O)pNR7R8 ；-NRbS(O) PRC ；"S (O)Rc ；-S (O)2Rc ；取代有0-1个Ra的C^6烷基；-C ^ CH ；C1^2卤代烷基；任选取代有 0-2个Ra的-(CH2^-3至7元碳环，其中所述碳环残基为环丙基、环戊基、环己基、芴基或苯基；或包含碳原子和选自N、0和S(O)p的1-4个杂原子的-(CH2^-5至7元杂环，其中所述杂环取代有0-2个Ra，其中所述杂环为吡啶基、吡啶基、异噁唑基、噻吩基、吡唑基、呋喃基、 吡咯基、噻唑基、咪唑基、吡嗪基、噻二唑基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、 二氢茚酮基、哌嗪基、吡喃基或吡咯基。
8.权利要求1-7中任一项的化合物，其中R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成环，所述环为
9.权利要求1-8中任一项的化合物，其中R1为甲基或取代有0-1个甲基或三氟甲基的环丙基。
10.一种药物组合物，其包含一种或多种权利要求1-9中任一项的化合物及药用载体。
11.一种治疗骨髓增殖性疾病(红细胞增多症、特发性血小板减少症或骨髓纤维化)或多发性骨髓瘤的方法，其包括对有此需要的哺乳动物物种给药治疗有效量的一种或多种权利要求1至9中任一项的化合物。COR1全文摘要
本发明提供式I的化合物及其药用盐。所述式I的化合物抑制诸如Jak2和CK2的酪氨酸激酶活性，由此使它们可用作用于治疗癌症和其它疾病的抗增殖药物。
文档编号A61P35/00GK102245610SQ200980149134
公开日2011年11月16日 申请日期2009年10月8日 优先权日2008年10月8日
发明者戴维.B.弗伦尼森, 拉尔古迪.S.哈里克里什南, 穆索尼.G.卡莫, 阿肖克.V.普兰达尔, 马克.G.索尔尼尔 申请人:百时美施贵宝公司
技术领域：
本发明涉及可用作抗癌药物/抗增殖药物的新颖化合物。本发明还涉及使用所述化合物治疗增殖性疾病(诸如癌症)的方法及含有所述化合物的药物组合物。
背景技术：
蛋白激酶在针对一些细胞功能的信号转导中发挥关键作用，所述细胞功能包括细胞增殖、致癌作用、细胞凋亡及细胞分化。这些酶的抑制剂可用于治疗或预防依赖于这些酶的增殖性疾病。流行病学证据有力地表明，导致组成性有丝分裂信号传导的受体蛋白质酪氨酸激酶的过表达或活化在数量持续增加的人类恶性肿瘤中是重要的因素。参与这些过程的蛋白激酶包括 Abl、CDK，s、EGF、EMT、FGF、FAK、Flk-l/KDR、Flt_3、GSK-3、GSK β -3、 HER-2、IGF-1R、IR、Jak2、LCK、MET、PDGF、Src、Tie_2、TrkA、TrkB、SRC、CK2 和 VEGF。因此， 一直需要研究出可用于调节或抑制酪氨酸激酶的新颖化合物。蛋白激酶抑制剂可用于治疗以酪氨酸激酶活性过表达或上调为特征的疾病，所述疾病为例如癌症、糖尿病、再狭窄、动脉硬化、牛皮癣、血管形成性疾病及免疫性疾病(Powis，G. ；Workman P. Signaling Targets For The Development of Cancer Drugs. Anti-Cancer Drug Design(1994),9 :263-277 ; Merenmies, J. ；Parada, L. F. ；Henkemeyer, Μ. Receptor Tyrosine Kinase Signaling in Vascular Development. Cell Growth Differ (1997)8 3~10 ；Shawver, L. K. ；Lipsosn, K. Ε. ；Fong, Τ. Α. Τ. ；McMahon, G. ；Plowman, G. D. ；Strawn, L. Μ. Receptor Tyrosine Kinases As Targets For Inhibition of Angiogenesis. Drug Discovery Today(1997) 2 :50-63 ；^ 所有这些文献并入本申请作为参考)。受体酪氨酸激酶(RTK)在生物化学信号传递经过细胞质膜中是重要的。这些跨膜分子特有地由细胞外配体结合域和细胞内酪氨酸激酶域构成，这二者通过质膜中的片段来连接。通常，RTK通过由配体引起的低聚化和特异性细胞内底物(例如PLCY、PI3激酶、ras 和raf/MEK/Erkl)的酪氨酸自磷酸化来活化。就通过该类受体进行的信号转导而言，酪氨酸激酶活性是必不可少的。Janus激酶(Jak)通过整合由细胞因子受体介导的信号转导来调节多种细胞类型的增殖、存活和分化。Jak家族的酪氨酸激酶包括四个家族成员即Tyk2、Jakl、Jak2和Jak3。 该激酶家族共有一些结构特征，包括一些Jak同源(JH)结构域。羧基端JHl结构域含有与伪激酶(pseudokinase) JH2结构域相邻的活性激酶结构域。这些结构域的氨基端为JH3-4 和JH5-7，其分别编码与SH2和FERM结构域类似的结构域。SH2样结构域在Jak家族成员中就功能而言没有充分表征，而包含JH5-7的FERM结构域已被证实介导与细胞因子受体的结合。细胞因子受体缺乏内在激酶活性，当结合配体时，Jak家族成员被募集至这些受体且被活化以使受体复合物和下游信号传导分子上的酪氨酸残基发生磷酸化。细胞因子受体信号传导的关键下游介质为信号转导和转录活化(STAT)蛋白。存在7种哺乳动物STAT蛋白 (STATl、2、3、4、5ajb、6和7)，其整合在细胞因子受体活化下游的信号传导。当募集至细胞因子受体-Jak复合物时，STAT通过Jak激酶而在羧基端进行酪氨酸磷酸化。该磷酸化通过磷酸化酪氨酸和SH2结构域的相互作用而导致STAT同或异二聚体的形成。通过二聚化而活化后，STAT蛋白易位至细胞核，其中它们与启动子中的响应元件结合以活化参与增殖和分化的关键基因的转录。除调节STAT外，也已报道Jak的活化作用还调节其它关键的生长/存活途径(包括由^S-I、Ras-MAPK、PI3K和Src激酶介导的那些途径)。已在多种疾病中报道了 Jak信号转导的变化。就白血病(leukemia)而言，已在非典型性慢性髓细胞性白血病中观察到产生组成性活性Jak激酶的染色体重排(Tel_Jak2)。 已在急性成巨核细胞性白血病中观察到Jak3的活化点突变及已在急性骨髓性白血病和骨髓增殖性障碍(诸如红细胞增多症、特发性血小板增多症和髓样化生)中观察到Jak2的活化点突变。最近证实Jak2突变(Jak2V617F)是多种骨髓增殖性疾病(例如红细胞增多症、 特发性血小板减少症和骨髓纤维化)的原因。Jak激酶在实体瘤中的作用也被大量有关很多种癌症中具有组成性STAT3活化的报道所支持。已在乳腺、前列腺、头/颈和黑素瘤肿瘤样品和细胞系中观察到增加性或组成性STAT3活性，其中药理学或遗传学证据表明在所观察的STAT3活化中涉及Jak活性。另外，Jak信号传导通过活化其它关键信号传导途径(诸如PI3K、Src、Bcl2和Ras-ΜΑΡΚ)而参与恶性转化。Jak信号传导与这些关键途径的联系潜在地使该激酶家族参与很多种恶性肿瘤。原肌球蛋白相关激酶(Trk)为包括三个家族成员即TrkA、TrkB和TrkC的受体酪氨酸激酶家族。Trk以高亲合力与神经营养蛋白家族中的配体结合并介导后者所引起的信号转导，所述配体的原型成员为神经生长因子(NGF)、脑源性神经营养因子(BDNF)及神经营养蛋白-3、神经营养蛋白-4和神经营养蛋白-5(NT-3、NT-4和NT-5)。另外，已鉴定了缺乏酶活性的共受体即P75，其以低亲合力与所有神经营养蛋白(NT)结合并调节神经营养蛋白信号传导。Trk及其配体在中枢和外周神经系统发育期间的关键作用已通过在小鼠中进行的基因破坏研究来确认。具体地，证实了 TrkA-NGF相互作用就介导疼痛信号传导中涉及的某些外周神经元群落的存活而言是必需的。除Trk信号传导在发育中的这些重要作用外，该受体及其信号传导途径在某些恶性肿瘤中遭到破坏也是有案可查的。应该特别注意以下报道即NGF和TrkA受体激酶的异常表达参与人前列腺癌和胰管肾上腺癌(pancreatic ductal adrenocarcinoma)的发展和进展、参与急性骨髓性白血病(AML)、甲状腺癌和乳腺癌中Trk染色体重排的活化及参与结肠肿瘤中预示组成性活化的受体点突变。除这些活化机制外，还在包括多发性骨髓瘤、黑素瘤、神经母细胞瘤、卵巢癌和胰腺癌的多种肿瘤类型中报道了 Trk受体和配体的增加。已证实神经营养蛋白及其相应的Trk受体亚型对恶性细胞施加多种多效应答，包括提高肿瘤侵入性和趋化性、活化凋亡、刺激克隆生长和改变细胞形态。已在前列腺癌、乳腺癌、甲状腺癌、结肠癌、恶性黑素瘤、肺癌、胶质母细胞瘤、胰腺类癌(pancreatic carcinoid)及很多种儿科和神经外胚层源性肿瘤(包括维尔姆斯肿瘤 (Wilm' s tumor)、神经母细胞瘤和成神经管细胞瘤)中观察到这些作用。神经营养蛋白及其受体亚型通过涉及癌细胞及周围实质和基质组织的自分泌或旁分泌机制而与这些癌症相关。另外，最近已通过使用抗NGF抗体而极度或显著地减轻了由前列腺癌转移引起的骨疼痛。总的说来，Trk信号传导在多种肿瘤类型中的致癌性使对Trk受体信号传导的调节成为在不同恶性肿瘤中具有潜在吸引力的治疗介入点。Trk家族的RTK经常表达在肺癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌中及表达在某种类型的急性骨髓性白血病和先天性纤维肉瘤中。据信Trk的酪氨酸激酶活性促进细胞增殖机制的无节制活化。据信单独使用或组合使用的TrkA激酶抑制剂、TrkB激酶抑制剂或TrkC激酶抑制剂具有对抗一些最常见癌症的功效，这些癌症为诸如脑部癌症、黑素瘤、多发性骨髓瘤、鳞状细胞癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、头部癌症、颈部癌症、食道癌、前列腺癌、结肠直肠癌、肺癌、肾癌、卵巢癌、妇科癌症、甲状腺癌和某种类型的血液恶性肿瘤。酪蛋白激酶2(( 为参与多种致癌或肿瘤抑制蛋白稳定性调节的丝氨酸/苏氨酸激酶。已被确认为癌细胞中信号传导途径重要组成的蛋白质(诸如β-联蛋白和c-Myc) 已被证实通过CK2来磷酸化且已提出这些磷酸化事件是稳定这些蛋白质所需要的。也已证实肿瘤抑制蛋白(诸如PML和ΡΤΕΝ)通过CK2来磷酸化且已表明这些修饰促进这些蛋白质的降解。对CK2酶活性的抑制(诸如通过小分子来抑制)可使致癌基因产物不稳定且使肿瘤抑制蛋白稳定，这引起对肿瘤细胞的抗增殖作用。另一个重要的激酶家族为Src激酶家族。这些激酶参与癌症、免疫系统功能障碍和骨再造疾病。一般综述请参见Thomas and Brugge,Annu. Rev. Cell Dev. Biol. (1997) 13， 513 ；Lawrence and Niu, Pharmacol.Ther. (1998)77,81 ；Tatosyan and Mizenina, Biochemistry(Moscow)(2000)65,49 ；Boschelli et al. , Drugs of the Future 2000, 25 (7)，717，(2000)。Src家族的成员包括哺乳动物中的以下8种激酶Src、Fyn、Yes、Fgr、 Lyn、Hck、Lck 禾口 Blk0美国专利公开文本US20080045496披露了 Trk受体激酶。所述公开文本中的实施例74如下所示。该化合物对Jak2的IC50为0. 031 μ M及对Jak3的IC50为0. 46 μ Μ。
权利要求
1.式I的化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物
2.权利要求1的化合物，其中R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成环，所述环为
3.权利要求3的化合物，其中R1为氢、CV4烷基、取代有0-1个Ra的C3_6环烷基或-CONR12R13 ；R12和R13为氢、Cp6烷基或C3_6环烷基。
4.权利要求3的化合物，其中R7和R8独立为氢、C1^6烷基、C3_6环烷基或-(CH2) r-苯基。
5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中R14为氢；取代有0-3个Rwa的CV6烷基；取代有0-3个R14a的Cp6烯基；取代有0_3个 R14a的-(CHR) ,_C3_6环烷基，其中所述环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；取代有0-5 个Rwa的-(CH2)^C6,芳基，其中所述芳基为苯基；取代有0-3个R14a的二环[4. 2. 0]辛三烯基、取代有0-3个R14a的茚基或取代有0-3个Rwa的二氢茚酮基；或含有选自N、0和S的 1-4个杂原子的取代有0-3个R14a的-(CH2)厂5至10元杂环系统；；Cl ；Br ；OCF3 ；CF3 ；CHF2 ；CN ；NO2 ；-(CH2)rORb ；-(CH2)rSRb ；-(CH2) rC (O)Rb ；-(CH2) rC (0) ORb ；-(CH2) r0C (0) Rb ；-(CH2) ,NR7R8 ； - (CH2) rC (0) NR7R8 ； - (CH2) rNRbC (0) Rb ；-(CH2) rNRbC (0) ORc ；-NRbC (0) NR7R8 ；-S (0) PNR7R8 ；-NRbS (0) PRC ；-S (0) Rc ；-S (0) 2RC ；取代有 0-1 个 Ra 的CV6烷基；取代有0-1个Ra的Cp6炔基；CV6卤代烷基；任选取代有0-2个Ra的-(CH2) r-3至14元碳环，其中所述碳环残基为环丙基、环戊基、环己基、芴基或苯基；或包含碳原子和选自N、0和S(O)p的1-4个杂原子的-(CH2^-5至7元杂环，其中所述杂环取代有0_2 个Ra，其中所述杂环为吡啶基、吡啶基、异噁唑基、噻吩基、吡唑基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、 咪唑基、吡嗪基、噻二唑基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、二氢茚酮基、哌嗪基、吡喃基或吡咯基。
6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中r为0、1或2。
7.权利要求1-6中任一项的化合物，其中R14为氢；取代有0-3个Rwa的C^6烷基；C^6烯基；取代有0-3个R14a的-(CHR)「C3_6环烷基，其中所述环烷基为环丁基、环戊基或环己基；取代有0-5个R14a的-(CH2),-C6,芳基， 其中所述芳基为苯基、二环[4. 2. 0]辛三烯基、茚基或二氢茚酮基；或含有选自N、0和S的 1-4个杂原子的取代有0-3个R14a的-(CH2)^杂环系统，其中所述杂环系统为吡啶基、吡啶基、哌啶基、异噁唑基、噻吩基、吡唑基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、咪唑基、吡嗪基、噻二唑基、 嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、二氢茚酮基、哌嗪基、吡喃基或吡咯基；R14a 为 F ；Cl ；Br ；OCF3 ；CF3 ；CHF2 ；CN ；NO2 ；-(CH2)rORb ；-C(O) Rb ；-C(O) ORb ；-OC(O) Rb ；-(CH2)rNR7R8 ；-C(O) NR7R8 ；-NRbC (O)Rb ；-NRbC(O) ORc ；-C(O) NR7R8 ；-S (O)pNR7R8 ；-NRbS(O) PRC ；"S (O)Rc ；-S (O)2Rc ；取代有0-1个Ra的C^6烷基；-C ^ CH ；C1^2卤代烷基；任选取代有 0-2个Ra的-(CH2^-3至7元碳环，其中所述碳环残基为环丙基、环戊基、环己基、芴基或苯基；或包含碳原子和选自N、0和S(O)p的1-4个杂原子的-(CH2^-5至7元杂环，其中所述杂环取代有0-2个Ra，其中所述杂环为吡啶基、吡啶基、异噁唑基、噻吩基、吡唑基、呋喃基、 吡咯基、噻唑基、咪唑基、吡嗪基、噻二唑基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、 二氢茚酮基、哌嗪基、吡喃基或吡咯基。
8.权利要求1-7中任一项的化合物，其中R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成环，所述环为
9.权利要求1-8中任一项的化合物，其中R1为甲基或取代有0-1个甲基或三氟甲基的环丙基。
10.一种药物组合物，其包含一种或多种权利要求1-9中任一项的化合物及药用载体。
11.一种治疗骨髓增殖性疾病(红细胞增多症、特发性血小板减少症或骨髓纤维化)或多发性骨髓瘤的方法，其包括对有此需要的哺乳动物物种给药治疗有效量的一种或多种权利要求1至9中任一项的化合物。COR1全文摘要
本发明提供式I的化合物及其药用盐。所述式I的化合物抑制诸如Jak2和CK2的酪氨酸激酶活性，由此使它们可用作用于治疗癌症和其它疾病的抗增殖药物。
文档编号A61P35/00GK102245610SQ200980149134
公开日2011年11月16日 申请日期2009年10月8日 优先权日2008年10月8日
发明者戴维.B.弗伦尼森, 拉尔古迪.S.哈里克里什南, 穆索尼.G.卡莫, 阿肖克.V.普兰达尔, 马克.G.索尔尼尔 申请人:百时美施贵宝公司
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