作为雾的含溴莫尼定的组合物的眼部施用的制作方法
专利名称：作为雾的含溴莫尼定的组合物的眼部施用的制作方法
作为雾的含溴莫尼定的组合物的眼部施用相关申请本申请要求2008年10月21日提交的美国临时专利申请号61/107，039的优先权， 其通过参考并入本文，如同在本文完全列出。本申请的一些方面涉及2006年2月6日提交、公开为WO 2006/082588的PCT专利申请号PCT/IL2006/000145的教导，该申请要求以下的权益2005年2月7日提交的美国临时专利申请号60/650，144 ；2008年3月3日提交的美国临时专利申请号61/033，076 ； 和2008年8月沈日提交的美国临时专利申请号61/091，778，所有这些申请通过参考并入本文，如同在本文完全列出。发明领域和背景在一些实施方案中，本发明涉及眼部药物的领域，更具体地涉及作为雾的包含溴莫尼定的组合物的眼部施用。眼球(眼球(bulbus oculi)；眼球(eyeball))包含在眼眶的腔里，在眼眶内被保护不受侵害。眼与一些附属结构诸如肌肉、筋膜、眼睑、结膜和泪器相连。只有眼睛的前部表面，包括角膜上皮和部分巩膜上结膜(episcleral conjunctiva)，暴露于环境。结膜的粘膜在眼部和附属结构之间提供保护性界面。暴露的前面被泪液持续洗涤。鼻泪管从眼睛排出眼泪和将被粘膜层吸收的其它物质。经由各种眼球后动脉对眼睛供血。眼睛对其供血的任何破坏尤其敏感，这随着年龄更频繁地发生。大多数供血的破坏至少部分地由闭塞产生，例如由于动脉粥样硬化或栓塞物，但也可能因为血管发炎(血管炎，诸如颞动脉炎)、视神经发炎、眼内或眼周感染、凝血障碍、辐射损害和眼部损伤而发生。向眼睛的血流破坏通常导致视觉丧失，通常在一个眼睛中，这可能是完全或部分的。经由眼球后动脉向眼睛的血流减少已经与许多眼部病症关联，例如眼球后血流不足、糖尿病性视网膜病；青光眼、眼内高压、黄斑变性、眼部缺血综合征、巨细胞性动脉炎、眼部闭塞(eye occlusions)、视网膜中央动脉闭塞(CRAO)、视网膜中央静脉闭塞(CRVA)、缺血性视神经病、视神经炎、视神经脊髓炎和视神经视网膜炎。青光眼是一组视神经疾病，包括视网膜神经节细胞损失。大多数类型青光眼的主要危险因素是眼内压(IOP)升高Ι0Ρ越高，视神经损伤的可能性越大。这种疾病的最常见形式开角型青光眼的显著特征是由于排水系统阻塞或房水过度产生而逐渐堵塞房水外流所导致的眼内压升高，并导致对视神经和视网膜的损伤。虽然看起来患有青光眼的人具有不足的视网膜血流的自调节，但不清楚青光眼、 眼内压和视网膜血流异常之间的关联。已经提出，眼灌注压的波动和因此的血流波动可能导致在青光眼患者观察到的对视网膜和视神经的损伤。眼内高压是眼内压异常高，但没有视神经损伤且在视野检查时青光眼的迹象不明显的病症。眼内高压可能是因为，例如，外伤性前房积血、眼眶水肿、手术后粘弹性保留 (postoperative viscoelastic retention)、眼内发炎、皮质类固醇使用、瞳孔阻滞、或特发性原因。
糖尿病性视网膜病是一种糖尿病的并发症，由视网膜损伤导致。起初，糖尿病性视网膜病不产生症状或仅导致轻微的视觉问题。然而，最终糖尿病性视网膜病可能导致失明。 在美国，糖尿病性视网膜病是成年人失明的主要原因。黄斑变性通常是老年人的医学病症，由于视网膜损伤而导致视野中心的视觉丧失 (黄斑)。它以“干”形式和“湿”形式发生。“干”形式是因为视网膜下方的视网膜色素上皮层萎缩，这通过眼睛中心部分的光感受器(视杆细胞和视锥细胞)丧失导致视觉丧失。 “湿”形式导致的视觉丧失是由于脉络膜血管层中异常血管生长穿过布鲁赫膜，最终导致黄斑下方血液和蛋白渗漏。如果不治疗，从这些血管出血、渗漏和瘢痕形成最终导致不可逆的光感受器损伤和快速的视觉丧失。眼部缺血综合征由内部颈动脉动脉粥样化性溃疡和在共同颈动脉的分叉处狭窄造成。巨细胞性动脉炎是血管的炎性疾病，通常在头中。当发炎影响向眼部供血时，可能发生视觉模糊或突然失明。眼部闭塞也称为眼部中风，当向重要眼睛结构的血流被例如凝块阻塞时发生。例如，视网膜中央动脉闭塞(CRAO)和视网膜中央静脉闭塞(CRVA)当视网膜相伴的动脉或静脉变得闭塞时发生，可能导致视觉的完全丧失。缺血性视神经病(前部和后部缺血性视神经病)是由向神经的血流阻塞(即，缺血)造成的一部分视神经损伤而导致的视觉丧失。在视神经炎中，视神经发炎，尤其是覆盖视神经的髓鞘质发炎损伤神经，并可能不利地影响视觉。视神经炎与自身免疫疾病有关，伴随着自身免疫疾病，或可能由自身免疫疾病造成，诸如多发性硬化、视神经脊髓炎、视神经视网膜炎、细菌感染(如，莱姆病、猫抓热、梅毒)、病毒感染(如，HIV、乙型肝炎、疱疹)、颅动脉炎、糖尿病、药物(诸如乙胺丁醇)、放射疗法、肿瘤、营养缺乏、毒素等等。已知有大量利用滴眼剂以药物组合物向眼睛局部施用的活性药物成分(API)，通过降低眼内压和/或改善眼部血流，来治疗眼部病症。例如，包含α 2-肾上腺素能激动剂溴莫尼定或其盐作为API的组合物用于减少房水产生以及增加色素层巩膜外流，并降低眼内压。青光眼患者当用溴莫尼定而不是拉坦前列素治疗时，在姿势改变时保持视网膜血流内稳态(Pasquale LR, Feke GT，Menke MN, Kuperwaser M, McMeel JW 于"Effect of Brimonidine versus Latanoprost on the Maintenanceof Retinal Blood Flow Homeostasis during Postural Change in Normal Tension Glaucoma (溴莫尼定相比于拉坦前列素对正常眼压性青光眼的姿势改变期间视网膜血流内稳态保持的作用)，，hvestig Ophthalmol Vis Sci 2004，45，电子摘要1178，在视力与眼科研究学会的2004年会议(2004 meeting of the Association for Research in Vision and Ophthalmology)上提出)。因此，看起来α 2-肾上腺素能激动剂诸如溴莫尼定对于治疗青光眼非常有用，其通过直接降低眼内压和通过恢复视网膜血流的自调节二者。Allergan Inc. (Irvine, CA, USA)的Alphagan P 是一种可购买获得的作为滴眼剂滴注施用的组合物，处方用于通过眼部施用治疗开角型青光眼或眼内高压，该组合物包括酒石酸溴莫尼定(L-酒石酸5-溴-6-(2-咪唑烷亚基氨基)喹喔啉)作为API。认为患者对施用方案的顺应性差是使用滴眼剂，包括使用溴莫尼定治疗眼部病症失败的主要原因之一。这归因于使用滴眼剂的常见不舒适，以及利用处方用于青光眼和眼内高压的现有局部药物组合物，诸如含溴莫尼定的组合物造成的眼部刺激二者。本申请人的PCT专利公布WO 2006/082588公开了包含渗透促进剂的药物组合物造成的眼部刺激在组合物作为雾向眼部施用时减少。具体地，公开了包含高度刺激性的渗透促进剂(如，皂苷、夫西地酸酯、氮酮、胆酸盐类诸如甘氨胆酸盐(glycholate)和胆酸盐) 的含溴莫尼定组合物作为雾施用。发明概述本发明的方面涉及用于作为雾眼部施用的药物组合物，所述组合物包含溴莫尼定作为活性药物成分且基本不含渗透促进剂。本文所用的“溴莫尼定”是指溴莫尼定 (5-溴-N-(4，5-二氢-IH-咪唑-2-基)喹喔啉-6-胺)、其药学上可接受的盐(如，酒石酸溴莫尼定)和其组合。根据本发明的一些实施方案的一个方面，提供了一种治疗眼部病症的方法，所述方法包括向受治疗者眼部施用有效量的作为雾的包含在眼部可接受的载体中的溴莫尼定或其药学上可接受的盐的药物组合物，所述组合物基本不含渗透促进剂，从而治疗所述病症。根据本发明的一些实施方案的一个方面，还提供了一种治疗眼部病症的方法，所述方法包括a)提供含溴莫尼定或其药学上可接受的盐和眼部可接受的载体的药物组合物，所述组合物基本不含渗透促进剂；b)产生所述组合物的雾；和C)将所述雾与受治疗者眼部前面接触。根据本发明的一些实施方案的一个方面，还提供了雾用于向需要治疗病症的受治疗者眼部递送含溴莫尼定或其药学上可接受的盐和眼部可接受的载体的药物组合物的用途，所述组合物基本不含渗透促进剂。根据本发明的一些实施方案的一个方面，还提供了雾形式的含溴莫尼定或其药学上可接受的盐和眼部可接受的载体的药物组合物用于治疗受治疗者眼部病症的用途，其中所述组合物基本不含渗透促进剂。根据本发明的一些实施方案的一个方面，还提供了溴莫尼定或其药学上可接受的盐在制备通过向受治疗者眼部施用作为雾的药物组合物而治疗病症的药物组合物中的用途。在一些实施方案中，所述病症选自以下组成的组对刺激眼球后血流敏感的病症和对降低眼内血压敏感的病症。在一些实施方案中，所述病症是对刺激眼球后血流敏感的病症，其选自以下组成的组糖尿病性视网膜病；青光眼、眼内高压、黄斑变性、眼部缺血综合征、巨细胞性动脉炎、眼部闭塞、视网膜中央动脉闭塞(CRAO)、视网膜中央静脉闭塞(CRVA)、缺血性视神经病、视神经炎、视神经脊髓炎和视神经视网膜炎。在一些实施方案中，所述对降低眼内血压敏感的病症选自以下组成的组青光眼和眼内高压，诸如开角型青光眼。在一些实施方案中，受治疗者是人类。在一些实施方案中，受治疗者是非人类动物，如，马、猫、犬、牛、绵羊或猪。根据本发明的一些实施方案的一个方面，还提供了一种用于眼部施用药物组合物的装置，所述装置包含a)组合物贮器，其配置用于与雾化装置功能性结合；和b)所述贮器中包含的含溴莫尼定或其药学上可接受的盐和眼部可接受的载体的药物组合物，其中所述组合物基本不含渗透促进剂，其中所述雾化装置包括配置用于雾化所述药物组合物从而产生眼部可施用的雾的雾化器。根据本发明的一些实施方案的一个方面，还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含a)溴莫尼定或其药学上可接受的盐；和b)眼部可接受的载体，所述组合物构造为作为雾眼部施用；所述组合物基本不含渗透促进剂。在一些实施方案中，雾包含具有小于约20微米、小于约10微米、小于约8微米、小于约5微米、小于约3微米和甚至小于约1微米的平均粒径的颗粒。在一些实施方案中，药物组合物还包含一种或多种其它组分，例如缓冲剂、pH调节剂、防腐剂和增溶剂。在其中组合物包含缓冲剂的一些实施方案中，缓冲剂选自以下组成的组硼酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、乙酸/乙酸钠缓冲剂、磷酸/磷酸钠缓冲剂、甘露醇，或其组合。在其中组合物包含pH调节剂的一些实施方案中，pH调节剂选自以下组成的组己二酸、硼酸、柠檬酸、甘氨酸、氢氧化钙、硅酸铝镁、盐酸、乳酸、磷酸、氢氧化钠、山梨酸、硫酸和酒石酸、其衍生物、其盐，或其组合。在其中组合物包含防腐剂的一些实施方案中，防腐剂选自以下组成的组丙二醇类、丙酸钠、过硼酸钠、二氧化氯、维生素E、乙酸维生素E和其衍生物、酯、盐，或其组合。在其中组合物包含增溶剂的一些实施方案中，增溶剂选自以下组成的组柠檬酸、 乙二胺四乙酸、偏磷酸钠、琥珀酸、脲、环糊精、聚乙烯吡咯烷酮、邻苯甲酸二乙铵、胶束形成增溶剂、TWEEN、SPANS、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯η-烷基醚、η-烷基胺 η-氧化物、泊洛沙姆、磷脂和环糊精，或其组合。在一些实施方案中，组合物还包含例如选自以下组成的组的生物粘合剂或粘度调节剂聚乙烯醇、硫醇化聚丙烯酸(thiolated poly acrylic acid)、卡波姆和结冷胶 (gellan gum)、甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮，或其组合。除非另外指明，否则本文所用的所用技术和科学术语具有本发明所属领域普通技术人员所通常理解的含义。如有冲突，以本专利说明书，包括定义为准。本文所用的术语“包括(comprising)”、“包括(including) ”、“具有(having)，， 和其语法变化形式被用来指明所述的特征、整数、步骤或组分，但不排除一种或多种其它特征、整数、步骤、组分，或其组的加入。这些术语涵盖术语“由...组成”和“基本上由...组成”。本发明的一些实施方案的描述本发明的方面涉及通过向需要其的受治疗者眼部施用作为雾的包含溴莫尼定的药物组合物治疗眼部病症的方法，所述药物组合物基本不含高度刺激性渗透促进剂，甚至基本不含任何渗透促进剂。本发明的方面涉及雾形式的药物组合物用于眼部病症的治疗的用途，所述组合物包含溴莫尼定，且基本不含高度刺激性渗透促进剂，甚至基本不含任何渗透促进剂。本发明的方面涉及为了实现有益作用，向眼部施用作为雾的包含溴莫尼定的药物组合物，所述药物组合物基本不含高度刺激性渗透促进剂，甚至基本不含任何渗透促进剂。本发明的方面涉及用于作为雾施用的包含溴莫尼定、基本不含高度刺激性渗透促进剂、甚至基本不含任何渗透促进剂的药物组合物。本发明的方面涉及有关向需要其的受治疗者眼部施用作为雾的包含在眼部可接受的载体中的溴莫尼定的药物组合物的方法和装置，所述组合物基本不含高度刺激性渗透促进剂，甚至基本不含任何渗透促进剂。本文所用的“药物组合物”是指溴莫尼定和/或其药学上可接受的盐作为活性药物成分与其它组分诸如药学上适合的载体和赋形剂的制品。本文所用的术语“药学上可接受的，，和“生理学上可接受的，，是等同的，是指联邦或州政府的管理机构批准的或美国药典或其它公认药典中所列用于动物，更具体是用于人类的。在本文，短语“生理学上适合的载体”和“药学上可接受的载体”可互换使用，是指批准的载体或稀释剂，其对生物体不产生严重刺激，并不消除所施用活性药物成分的药物活性和特性。本文所用的术语“载体”是指与活性药物成分一起施用的稀释剂、辅料、赋形剂或媒介物。本文所用的术语“基本不含高度刺激性渗透促进剂”是指组合物包含按重量计少于0. 05%、少于约0. 03%、且甚至少于约0. 02%的高度刺激性渗透促进剂。本文所用的术语“基本不含渗透促进剂”是指组合物包含按重量计少于约0. 05%、 少于约0. 03%、且甚至少于约0. 02%的渗透促进剂。在这样的低浓度，组合物中渗透促进剂的量少于实质增加与其共施用的物质吸收到体内的量或速率所需的最小量。本文所用的术语“方法”是指用于实现指定任务的方式、手段、技术和程序，包括但不限于，相关领域技术人员已知的那些方式、手段、技术和程序、或相关领域技术人员易于从已知的方式、手段、技术和程序开发的那些方式、手段、技术和程序。本发明方法的实施包括手动地、自动地、或其组合地进行或完成所选任务或步骤。本文所用的短语“治疗病症”包括治愈病症，预防病症，治疗病症的症状，治愈病症的症状，改善病症的症状，治疗病症的影响，改善病症的影响，和预防病症的结果。通常，被治疗的眼部病症是对以溴莫尼定或其盐治疗敏感的病症，例如，对刺激眼球后血流敏感的病症和/或对降低眼内血压敏感的病症。对刺激眼球后血流敏感的病症包括，例如，糖尿病性视网膜病；青光眼、眼内高压、 黄斑变性、眼部缺血综合征、巨细胞性动脉炎、眼部闭塞、视网膜中央动脉闭塞(CRAO)、视网膜中央静脉闭塞(CRVA)、缺血性视神经病、视神经炎、视神经脊髓炎和视神经视网膜炎。对降低眼内血压敏感的病症包括青光眼(诸如开角型青光眼)和眼内高压。参考下附的说明书，可以更好地理解本发明的教导的主旨、用途和实施。本领域技术人员在研究本文的说明书后，能够实施本发明的教导而不需要过度的努力或实验。详细解释本发明的至少一个实施方案之前，应理解的是，本发明的应用不限于本文所列的细节。本发明可以其它实施方案实施，可以不同方式实践或进行。还应理解的是， 本文采用的措辞和术语是为了描述的目的，不应视为限制。溴莫尼定是一种有效治疗开角型青光眼或眼内高压的API。滴眼剂形式的溴莫尼定的已知药物组合物(如，来自Allergan he.，Irvine，CA，USA的Alphagan P)是“眼部温和的”，包含在水溶液中的酒石酸溴莫尼定(0. 或0. 15% )、羧甲基纤维素钠(粘度增强剂)、硼酸钠、硼酸、氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁，和0. 05mg/ml Purite (过硼酸钠) 作为防腐剂，加入HCl和/或NaOH以调整pH到7. 4-8.0(0. 1% )或6. 6-7. 4(0. 15% )。尽管是“温和的”组合物，副反应令人惊讶地常见达20%的受治疗者患有变应性结膜炎、结膜充血和眼部瘙痒。其它不期望的副作用包括眼睛的搔痒、灼热和刺痛、眼睛或眼睑内皮发红、眼睑肿胀、眼睛流泪，较不常见的是眼睛疼痛或痛、眼睛流血、从眼睛排液、 眼睛渗出和眼睛肿胀(参见与Alphagan p—起供应的插入物)。这样的副作用导致患者顺应性低和治疗失败。此外，虽然在技术上简单，但滴注滴眼剂具有许多不利地影响患者顺应性的缺点。 接受滴眼剂需要以下实践对成年人，尤其是对于儿童来说当滴注滴液时张大眼睛是不愉快的。自施用不简单，当不准确地滴注滴液时，通常不是有效的。无论是偶然或故意，通常人们将滴注多于所需量的滴液，滴液具有显著地难以限定的体积，使得准确的剂量实际上不可能(Lederer，C.M. Jr.等在American Journal of Ophthalmology 1986，101 (6)，691—694 报告在25和56 μ 1之间)。经常发生眼部滴管与眼部的非故意接触，可能损伤眼睛并影响无菌性。本申请人的PCT专利公布WO 2006/082588中公开，包含高度刺激性的渗透促进剂 (如，皂苷、夫西地酸酯、氮酮、胆酸盐类诸如甘胆酸盐(glycholate)和胆酸盐)的溴莫尼定组合物作为雾施用。认为溴莫尼定与渗透促进剂作为雾共施用是提高溴莫尼定的生物利用度、允许病症诸如青光眼和眼内高压的更有效地治疗，并允许减少剂量的API的施用所必需的。本发明的各方面基于以下意外地发现，向眼部施用作为雾的含溴莫尼定的药物组合物(其中组合物基本不含高度刺激性渗透促进剂，甚至基本不含任何渗透促进剂)实现了有益效果，并具有优于例如如本申请人的PCT专利公布WO 2006/082588所公开的溴莫尼定组合物的现有技术施用的益处。用于实施本发明的组合物基本不含其它成分的事实使得组合物的制造更简单和廉价。对其它成分特别敏感或过敏的受治疗者的副反应风险减小。利用本领域技术人员熟悉的技术，适于作为雾眼部递送的药物组合物的配制在本领域普通技术人员能力范围内，这些技术在许多参考书中讨论，诸如Remington' s Pharmaceutical Science (雷明顿药物科学)第版。施用本发明药物组合物的指定实施方案通常通过从组合物产生雾并将雾与眼睛前面接触来进行。在本文，术语“雾”指一群颗粒，所述颗粒的平均粒径小于约20微米、小于约10微米、小于约8微米、小于约5微米、小于约3微米、甚至小于约1微米。所有情况相等时，初步结果表示，较稀的雾比较浓的雾提供更优的结果。实施本发明的实施方案，其中雾被优先或选择性地导向巩膜的暴露部分。雾例如由雾化器产生。在本文，术语“雾化器”理解为指将物质如，固体、凝胶、液体、溶液、悬液、软膏、药物组合物转变为雾的装置或装置的一部分。可利用本领域已知用于眼部施用药物组合物的任何适合的雾化装置，使本发明的药物组合物作为雾向眼部施用。适合的这样的雾化装置(以及制备适于雾化的组合物的指导)是本领域公知的，并包括以下描述的雾化装置或Optimyst，Llcdest Islip, NY, USA)的眼部递送装置的实施方案本申请人的PCT专利公布W02006/082588、美国专利 6，748，977、美国专利申请 2007/0119968、Collins JF 等的 American Journal of 0phthamology2007,144(1)，137-139。适合的雾化装置通常包括与含药物组合物的组合物贮器功能性结合的雾化器。启动雾化装置时，从贮器得到组合物，由雾化器雾化以产生雾。一旦产生，则雾可向眼部施用以实施本文所述的方法和用途的一些实施方案。适于实施本文教导的雾化装置可任选地包括可用于眼部递送系统的特征(包括剂量控制)，采用计算机化系统以规划预先确定的药物应用方案，在药物应用的计划时间呼叫或提醒使用者，储存药物应用的相关数据，并与计算机或诊所交流治疗方案以跟进和评价。适合的雾化装置可任选地包括仅向张开的眼睛导向产生的雾的特征，以增加剂量准确性并减少组合物浪费。在一些实施方案中，适合的雾化装置可任选地包括自灭菌特征，这增加装置的安全性，并使得装置在医院和需要高通量施用药物组合物的场所容易使用。根据本发明的一些实施方案的一个方面，提供了包含容纳在组合物贮器中的本发明药物组合物的装置，所述组合物贮器配置用于与包括雾化器的雾化装置功能性结合，所述装置适于眼部施用作为雾的组合物。在一些实施方案中，包含药物组合物的组合物贮器被包装在包装材料中，或在包装材料中或在包装材料上以印刷形式标记和识别为依据需要使用的可眼部递送的作为雾的组合物，如上所述。在这样的实施方案中，雾化器被配置用于雾化药物组合物，从而产生眼部可施用的雾。在一些实施方案中，组合物贮器容纳单剂量的组合物。在一些实施方案中，组合物贮器容纳多于一个剂量的组合物。在一些这样的实施方案中，药物组合物提供于单独的容器或包装中，例如通过倾倒转移到适合的雾化装置的组合物贮器中。当药物组合物容纳在组合物贮器内，并启动装置时，从贮器得到组合物，由雾化器雾化以产生向眼睛递送的雾。在一些这样的实施方案中，包含药物组合物的组合物贮器与雾化器分别提供，例如，在一些实施方案中，提供分别包装的贮器与雾化器，例如作为药筒或一次性药筒。使用时，从任何外包装(如，盒或密封袋)中取出包含药物组合物的组合物贮器，将其与适合的雾化装置功能性结合，例如通过旋入或推入适当的雾化装的配置口。在一些实施方案中，在功能性结合之前打开容器的密封或盖。在一些实施方案中，与雾化装置功能性结合的操作破坏密封或打开容器。在组合物贮器与雾化装置功能性结合后，当启动雾化装置的雾化器时，从贮器得到组合物，并雾化以产生雾。一旦产生，雾则可向眼睛施用以实施本文所述的方法和用途的实施方案。在一些这样的实施方案中，包含药物组合物的组合物贮器与雾化装置一起提供， 在一些实施方案中在同一包装中提供，在一些实施方案中，组合物贮器基本固定于雾化装置，类似于用于向哮喘患者施用药物的吸入器。在一些这样的实施方案中，使用者打开包含基本即用型单个单位的包装，所述包装包括雾化器装置和功能性结合的包含药物组合物的组合物贮器。本发明的实施方案涉及治疗方法，包括向眼部施用作为雾的有效量的包含在眼部可接受的载体中的溴莫尼定的药物组合物，所述组合物基本不含高度刺激性渗透促进剂， 甚至基本不含任何渗透促进剂。作为雾施用的组合物的量和施用的时间长度取决于许多因素，包括活性成分浓度、被治疗的病症的性质和严重性、取决于雾化装置的性质的浪费组合
10物的量(沉积在眼睑处等)。即，单次施用期间雾化组合物的量通常是约10微升至约200 微升，经约15秒至约200秒的时段施用。本发明的实施方案涉及雾形式的包含溴莫尼定和眼部可接受的载体的药物组合物用于治疗选自对刺激眼球后血流敏感的病症和对降低眼内血压敏感的病症组成的组的眼部病症的用途，其中所述组合物基本不含高度刺激性渗透促进剂，甚至基本不含任何渗透促进剂。本发明组合物的实施方案包含在眼部可接受的载体中的溴莫尼定和任选地其它成分，但基本不含高度刺激性渗透促进剂，甚至基本不含任何渗透促进剂。通常，活性成分(溴莫尼定或盐)的浓度是任何适合的浓度。在一些实施方案中，浓度类似于Alphagan P，即在约0. 01%至约0. 3%之间，且在一些实施方案中，在约 0.05%至约0.2%之间。即，在一些实施方案中，活性成分浓度更高，在一些实施方案中，为至少约0. 3%、至少约0. 5%，甚至至少约0. 7%，使得施用更少体积的组合物和/或实现更大功效。具有如此高浓度溴莫尼定的药物组合物对于利用滴眼剂施用是不实用的，因为溴莫尼定对眼睛造成的刺激。然而，显然按照本文的教导的药物组合物的雾递送避免或减少溴莫尼定造成的眼部刺激的程度。本文所用的术语“眼部可接受的载体”描述一种载体，其当按照本发明的教导施用时对生物体眼部不产生严重的刺激，并且不消除所携带API的药物活性和特性。眼部可接受的载体通常是无菌的，基本上不含外来颗粒，通常具有的pH范围是 5-8。优选地，pH尽可能地接近泪液的pH(7.4)。眼部可接受的载体是，例如，无菌的等渗溶液，诸如等渗氯化钠或硼酸溶液。这样的载体通常是包含氯化钠或硼酸的水溶液。还可使用磷酸盐缓冲盐水(PBS)溶液。如上所述的用于配制Alphagan ρ的眼部可接受的载体是极其适合的。在一些实施方案中，按照本发明教导作为雾施用的组合物是Alphagan P。在一些实施方案中，组合物包含Alphagan ρ的改良形式，其不含粘度调节剂或生物粘合剂。根据这一实施方案的示例性组合物包含酒石酸溴莫尼定、硼酸钠、硼酸、氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁和过硼酸钠。在本发明的实施方案中，组合物包括有效量的溴莫尼定或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，溴莫尼定的药学上可接受的盐包括酒石酸溴莫尼定。本发明的药物组合物的制备以通常方式进行，通常包括以适当比例将各组分混合在一起。因此，根据本发明的一些实施方案的一个方面，提供了溴莫尼定或其药学上可接受的盐在制备通过眼部施用作为雾的药物组合物而治疗病症的药物组合物中的用途。本文所用的有效量的溴莫尼定或其盐是指实现如上所述的期望需要，例如，期望的预防、治疗或药物作用所需的量。根据本文提供的公开内容，有效量、以及因此的剂量和剂量频率的确定在本领域技术人员能力范围内。通常，按照本发明的教导的用途开出药物组合物的医务人员诸如医生开出的剂量方案包括经一段时间一次或多次施用一个剂量的组合物(如，每天一次、每天两次、每天三次)。通常选择剂量方案为有效的，即足以实现期望的有益作用，如治疗病症。根据本文提供的公开内容，例如利用本领域技术人员熟悉的技术，有效剂量方案的确定在本领域技术人员能力范围内，所述技术在许多参考书中讨论，诸如Remington' sPharmaceutical kience (雷明顿药物科学)第15版。确定剂量方案的因素随着病症类型以及以下因素改变眼部刺激物的浓度、被治疗的受治疗者、病症的严重性、个体患者的年龄、体重和响应、以及处方医师的判断。在一些实施方案中，施用具有比现有技术已知的具有较少副反应的量更少、相等或更大的溴莫尼定或其盐的量。在一些实施方案中，施用具有比现有技术已知的具有增加效力的量更少、相等或更大的溴莫尼定或其盐的量。在一些实施方案中，为了足够有益效果的施用少于现有技术所需的每天三次。本发明的组合物的实施方案基本不含高度刺激性渗透促进剂，甚至基本不含任何渗透促进剂。渗透促进剂是增加与其共施用的物质吸收到体内的量或速率的材料。渗透促进剂是暂时增加角膜上皮或结膜的渗透性以促进API由其穿过的材料。已经提出已知经皮渗透促进剂在用于眼部施用的药物组合物中的用途(参见Msaki等，Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst. 1999，16，85-146 和 PCT 专利公布 WO 2006/082588)。渗透促进剂可分类为a)本质上对眼部高度刺激性；或b)对眼部轻微刺激性，但在高浓度高度刺激性。本文所用的高度刺激性渗透促进剂是皂苷和皂苷衍生物、苯扎氯铵、BL-9、去氧胆酸、洋地黄皂苷、七叶皂苷、夫西地酸、夫西地酸酯、夫西地酸衍生物、去氧胆酸钠、丙酮、酰基乳酸酯、酰基肽类、酰基肌氨酸酯、醇类、脂肪酸的烷醇胺盐、烷基苯磺酸酯、烷基醚硫酸酯、烷基硫酸酯、尿囊素、阴离子表面活性剂、1-取代的氮杂环庚-2-酮、苯甲酸苄酯、水杨酸苄酯、丁-1，4-二醇、苯甲酸丁酯、月桂酸丁酯、肉豆蔻酸丁酯、硬脂酸丁酯、阳离子表面活性剂、柠檬酸、椰油酰氨丙基甜菜碱、癸基甲基亚砜、油酸癸酯、壬二酸二丁酯、酞酸二丁酯、癸二酸二苄酯、癸二酸二丁酯、辛二酸二丁酯、琥珀酸二丁酯、己二酸二辛酯、酞酸二癸酯、二甘醇、癸二酸二乙酯、二乙基间甲苯酰胺、二(2-羟丙基)醚、己二酸二异丙酯、癸二酸二异丙酯、N，N-二甲基乙酰胺、壬二酸二甲酯、N，N-二甲基甲酰胺、1，5_ 二甲基-2-吡咯烷酮、癸二酸二甲酯、己二酸二辛酯、壬二酸二辛酯、癸二酸二辛酯、1，4 二噁烷、1-十二烷基氮杂环庚-2-酮、十二烷基二甲基氧化胺、癸酸乙酯、己酸乙酯、辛酸乙酯、2-乙基-壬酸己酯、2-羟基丙酸乙酯、月桂酸乙酯、肉豆蔻酸乙酯、1-乙基-2-吡咯烷酮、水杨酸乙酯、甘油单月桂酸酯、月桂酸己酯、2-羟基辛酸、2-羟基丙酸Q-hydroxypropanoic acid)、2-羟基丙酸(2-hydroxypropionic acid)、羟乙基磺酸酯、异硬脂酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、瓜儿胶羟丙基三甲基氯化铵、己_2，5- 二醇、凯林、雷米邦(lam印on)、月桂醇、卵磷脂、maypon、脂肪酸的金属盐、烟酸甲酯、2-甲基丙-2-醇、1-甲基-2-吡咯烷酮、5-甲基-2-吡咯烷酮、甲基牛磺酸酯(methyl taurides)、miranol、非离子表面活性剂、辛醇、辛基苯氧聚乙氧基乙醇、油酸乙醇酰胺、油醇(pleyl alcohol)、戊-2，4-二醇、苯氧乙醇、磷脂酰胆碱、氧化膦、 聚烷氧基醚乙醇酸酯、聚(二烯丙基氯化哌啶)、聚(二丙基二烯丙基氯化铵)、聚乙二醇单月桂酸酯、聚甘油酯、聚(乙烯基氯化吡啶)、丙-1-醇、丙-2-醇、丙二醇、二壬酸丙二醇酯、 单月桂酸丙二醇酯、焦谷氨酸、2-吡咯烷酮、丙酮酸、季铵盐5、季铵盐18、季铵盐19、季铵盐 23、季铵盐31、季铵盐40、季铵盐57、季胺盐、季铵化聚(二甲氨基乙基甲基丙烯酸酯)、季铵化聚(乙烯醇)、盐酸sapamin、椰油氨基丙酸钠、磺化琥珀酸二辛钠、月桂酸钠、月桂基醚硫酸钠、月桂基硫酸钠、失水山梨糖醇单油酸酯、失水山梨糖醇单月桂酸酯、糖酯、磺化琥珀酸酯、四氢呋喃、四氢糠醛醇、transcutol、三乙醇胺十二烷基苯磺酸酯、三乙醇胺油酸酯、 尿唑、脲和其衍生物、酯、盐和其混合物。本文所用的在高浓度下高度刺激性的轻微刺激性渗透促进剂是甘草酸铵、Brij 35、Brij 78、Brij_98、十六烷基氯化吡啶鐺、鹅脱氧胆酸、胆酸盐、胆酸、十烃季铵、十烃溴铵、二甲基亚砜、EDTA和EDTA 二钠、甘氨胆酸盐、甘氨胆酸、甘氨脱氧胆酸、甘草酸、尼泊金酯、聚氧乙烯、脂肪酸的聚氧乙烯醚诸如聚氧乙烯4-、9-、10_和23-月桂基醚、聚氧乙烯 10-和20-十六烷基醚、聚氧乙烯10-和20-硬脂基醚、聚氧乙基化蓖麻油、聚氧乙烯单月桂酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇(诸如聚氧乙烯失水山梨糖醇单月桂酸酯)、聚氧聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧丙烯15硬脂基醚、胆酸钠、甘氨胆酸钠、牛磺胆酸钠、甘氨脱氧胆酸钠、牛磺脱氧胆酸钠、乌索脱氧胆酸钠、牛磺胆酸、牛磺去氧胆酸、TffEEN 20、乌索脱氧胆酸、和其衍生物、酯、盐和其混合物。通常期望提供具有其它有用特性的药物组合物。因此在实施方案中，本发明的组合物除了溴莫尼定以外还包括至少一种其它组分。重要的是，注意到在一些情况中，具体的其它组分还用作载体组分，或发挥两种或多种其它功能。典型的其它组分包括但不限于缓冲剂、PH调节剂、防腐剂、增溶剂和粘度调节剂。在本发明的实施方案中，组合物包括缓冲剂。适当的缓冲剂包括但不限于硼酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、乙酸/乙酸钠缓冲剂和磷酸/磷酸钠缓冲剂。包含为以上列出的刺激性渗透促进剂的缓冲剂的组合物的实施方案，包含该缓冲剂的量少于按组合物的重量计的0. 05%。在本发明的实施方案中，组合物包含pH调节剂。适合的pH调节剂包括但不限于己二酸、硼酸、柠檬酸、甘氨酸、氢氧化钙、硅酸铝镁、盐酸、乳酸、磷酸、氢氧化钠、山梨酸、硫酸和酒石酸、其衍生物、其盐、或其组合。包含为以上列出的刺激性渗透促进剂的PH调节剂的组合物的实施方案，包含该PH调节剂的量少于按组合物的重量计的0. 05%。在本发明的实施方案中，组合物包含眼部可接受的防腐剂，诸如丙二醇类、丙酸钠、过硼酸钠、二氧化氯、维生素E、乙酸维生素E和其衍生物、酯、盐或其组合。包含为以上列出的刺激性渗透促进剂的防腐剂的组合物的实施方案，包含该防腐剂的量少于按组合物的重量计的0. 05%。在本发明的实施方案中，组合物包含增溶剂。适合的增溶剂的实例包括柠檬酸、乙二胺四乙酸、偏磷酸钠、琥珀酸、脲、环糊精、聚乙烯吡咯烷酮、邻苯甲酸二乙铵、胶束形成增溶剂、SPANS、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯η-烷基醚、η-烷基胺η_氧化物、 泊洛沙姆、磷脂和环糊精、或其组合。包含为以上列出的刺激性渗透促进剂的增溶剂的组合物的实施方案，包含该增溶剂的量少于按组合物的重量计的0. 05%。在本发明的实施方案中，组合物还包含生物粘合剂或粘度调节剂，其可用于保持施用的API在角膜上比平常更长的时间、或粘度调节剂。适合的生物粘合剂或粘度调节剂包括但不限于聚乙烯醇、硫醇化聚丙烯酸、卡波姆和结冷胶、甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。包含为以上列出的刺激性渗透促进剂的生物粘合剂的组合物的实施方案，包含该生物粘合剂的量少于按组合物的重量计的0. 05%。优选地，本发明的药物组合物包装在包装材料中，在包装材料中或在包装材料上以印刷形式识别为依据需要使用的作为雾的眼部可递送的药物组合物。 实施例现参考以下实施例，以下实施例与以上说明书一起以非限制性方式阐释本发明的
一些实施方案。实施例1 本发明的组合物对视网膜血流的作用在施用前基线，以及施用Alphagan ρ滴液后，施用作为雾的包含溴莫尼定和渗透促进剂的组合物后，和施用根据本发明原理的作为雾的包含溴莫尼定或其盐且不含渗透促进剂的组合物后，测量白化新西兰白兔右眼中主颞静脉的视网膜血流速率。测量利用激光多普勒视网膜血流仪器(CLBF 100，Canon Inc.，Tokyo, Japan)进行，基于 Costa VP 等在 Prog in Retinal and Eye Res 2003，22，769-805 或 Yoshida A 等在 Am. J. Opthalmol. 2003，135，356-361描述的双向激光多普勒速度测量原理，这两篇文献通过引用并入本文，如同在本文全部列出。在这种仪器中，由眼睛-追踪反馈和控制系统在眼睛移动期间将测量激光束固定于目标血管。分析从视网膜血管散射的多普勒-位移激光以确定中线血液速度。同时测量血柱(blood column)直径，并自动计算在测量部位的血流速率，如 Yoshida A 等在 Am. J. Opthalmol. 2003，135，356-361 所描述。测量已知与动脉血流直接相关的静脉血流，因为视网膜静脉具有比视网膜动脉大的直径，便于更好地将测量激光束锁定于目标血管。尤其是在兔的情形，兔的视网膜动脉非常窄。来自红色675-nm 二极管激光器的光束用于速度测量，从眼底照相机样的探头发射。以间隔固定角度的两个方向同时检测从目标血管中流动血细胞散射的多普勒-位移光。对来自两个光电倍增管探测器的信号进行计算机控制的光谱分析，并自动进行速度的连续测量。以每秒50次测量获取结果，共进行2秒。由方向与目标血管垂直的绿色M3-nm HeNe激光器提供的追踪条带用于测量视网膜血管直径。通过利用透光率谱的半高度，计算机分析CXD传感器上的血管图像产生的信号自动确定直径，以界定血柱边缘。以眼睛轴向长度(操作者输入)和眼睛折射误差校正直径测量，眼睛折射误差由CLBF本身测量。该仪器集中于兔视网膜，测量未处理眼部的所选静脉中的血流速度以获得基线读数。获得基线读数后，向眼部前面施用试验组合物。对于三只兔，利用标准滴眼药器施用10微升Alphagan ρ组合物。对于三只兔，经两分钟施用作为雾的350微升包含溴莫尼定和渗透促进剂的组合物。对于三只兔，经两分钟施用作为雾的350微升包含溴莫尼定且不含渗透促进剂的组合物。药物组合物作为雾被眼部施用，利用诸如以下所描述的雾化器装置或Optimyst，Llcdest Islip, NY, USA)的眼部递送装置本申请人的PCT专利公布 W02006/082588、美国专利 6，748，977、美国专利申请 2007/0119968、Collins JF 等的 American Journal of Ophthamology 2007，144 (1)，137—139。施用组合物后，测量同一静脉中的血流速度。施用每一种试验组合物导致视网膜血流明显增加。向其施用为滴液的组合物的兔显示包括闭眼和尖叫的眼部刺激的明显迹象。向其施用作为雾的组合物的兔未显示眼部刺激的明显迹象。因此可总结，作为雾施用的溴莫尼定与以本领域已知的滴眼剂形式施用同样有效，但没有所伴随的不适。还可进一步总结，不含渗透促进剂的雾组合物与其中存在渗透促进剂的雾组合物同样有效。实施例2 本发明的组合物对眼压的作用将如实施例1所述的，在眼部可接受的载体中包含0. 15%酒石酸溴莫尼定、不含渗透促进剂的药物组合物利用雾化器作为雾每天三次向患有眼内高压的受治疗者施加。观察到眼内压显著减少。实施例3 示例件组合物根据本发明原理的示例性药物组合物包括在适于作为雾施用的眼部可接受的载体中的溴莫尼定或其药学上可接受的盐作为活性成分。具体的示例组合物包含水溶液中的酒石酸溴莫尼定、硼酸钠、硼酸、氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁和过硼酸钠，加入HCl和/或NaOH以调整pH到6. 6-8. 0。在本文中，本发明的实施方案的描述主要参照对活人类受治疗者的治疗。然而应理解的是，本发明的实施方案被执行用于兽医治疗非人类哺乳动物，尤其是马、猫、犬、牛、 绵羊和猪。应理解的是，为了清楚起见，在不同实施方案的范畴中描述的本发明某些特征，也可在单个实施方案中组合提供。相反，为了简明起见，在单个实施方案的范畴中描述的本发明的不同特征，也可分别地提供或以任何适合的子组合提供，或如适合时在本发明描述的任何其它实施方案中提供。在不同实施方案的范畴中描述的某些特征不应被认为是这些实施方案的必要特征，除非这些实施方案没有这些组成部分就不可实现。尽管已经结合具体实施方案描述了本发明，明显的是，对于本领域技术人员而言， 许多改变、改良和变化将是明显的。因此，期望涵盖落入所附权利要求书的精神和宽范围中的所有这些改变、改良和变化。本申请中对任何参考文献的引用或引证不应解释为承认这些参考文献作为本发明的现有技术。本文使用节标题来便于理解说明书，不应解释为必要地限制。
权利要求
1.一种治疗眼部病症的方法，所述方法包括向受治疗者眼部施用作为雾的有效量的包含在眼部可接受的载体中的溴莫尼定或其药学上可接受的盐的药物组合物，所述组合物基本不含渗透促进剂，从而治疗所述病症。
2.一种治疗眼部病症的方法，所述方法包括a)提供含溴莫尼定或其药学上可接受的盐和眼部可接受的载体的药物组合物，所述组合物基本不含渗透促进剂；b)产生所述组合物的雾；并c)将所述雾与受治疗者眼部前面接触。
3.雾用于向需要治疗病症的受治疗者眼部递送含溴莫尼定或其药学上可接受的盐和眼部可接受的载体的药物组合物的用途，所述组合物基本不含渗透促进剂。
4.雾形式的含溴莫尼定或其药学上可接受的盐和眼部可接受的载体的药物组合物用于治疗受治疗者眼部病症的用途，其中所述组合物基本不含渗透促进剂。
5.溴莫尼定或其药学上可接受的盐在制备用于治疗病症的药物组合物中的用途，所述治疗通过向受治疗者眼部施用作为雾的所述药物组合物。
6.如权利要求1至5任一项所述的方法或用途，其中所述病症选自对刺激眼球后血流敏感的病症和对降低眼内血压敏感的病症组成的组。
7.如权利要求6所述的方法或用途，其中所述对刺激眼球后血流敏感的病症选自以下组成的组糖尿病性视网膜病；青光眼、眼内高压、黄斑变性、眼部缺血综合征、巨细胞性动脉炎、眼部闭塞、视网膜中央动脉闭塞(CRAO)、视网膜中央静脉闭塞(CRVA)、缺血性视神经病、视神经炎、视神经脊髓炎和视神经视网膜炎。
8.如权利要求6所述的方法或用途，其中所述对降低眼内血压敏感的病症选自以下组成的组青光眼和眼内高压。
9.如权利要求8所述的方法或用途，其中所述青光眼包括开角型青光眼。
10.如权利要求1至9中任一项所述的方法或用途，其中所述受治疗者是人类。
11.如权利要求1至9中任一项所述的方法或用途，其中所述受治疗者是非人类动物。
12.一种用于眼部施用药物组合物的装置，所述装置包括a)组合物贮器，其配置用于与雾化装置功能性结合；和b)在所述贮器中包含的含溴莫尼定或其药学上可接受的盐和眼部可接受的载体的药物组合物，其中所述组合物基本不含渗透促进剂，其中所述雾化装置包括配置用于雾化所述药物组合物从而产生眼部可施用的雾的雾 4^ 1 ο
13.一种药物组合物，所述药物组合物包含a)溴莫尼定或其药学上可接受的盐；和b)眼部可接受的载体，所述组合物配置用于作为雾眼部施用；且所述组合物基本不含渗透促进剂。
14.如权利要求1至13中任一项所述的方法、用途、装置或组合物，其中所述雾包含具有小于约20微米的平均粒径的颗粒。
15.如权利要求14所述的方法、用途、装置或组合物，其中所述雾包含具有小于约10微米的平均粒径的颗粒。
16.如权利要求1至15中任一项所述的方法、用途、装置或组合物，所述药物组合物还包含选自以下组成的组的组分缓冲剂、PH调节剂、防腐剂和增溶剂。
17.如权利要求16所述的方法、用途、装置或组合物，其中所述缓冲剂选自以下组成的组硼酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、乙酸/乙酸钠缓冲剂、磷酸/磷酸钠缓冲剂、甘露醇或其组合。
18.如权利要求16所述的方法、用途、装置或组合物，其中所述pH调节剂选自以下组成的组己二酸、硼酸、柠檬酸、甘氨酸、氢氧化钙、硅酸铝镁、盐酸、乳酸、磷酸、氢氧化钠、山梨酸、硫酸和酒石酸、其衍生物、其盐，或其组合。
19.如权利要求16所述的方法、用途、装置或组合物，其中所述防腐剂选自以下组成的组丙二醇类、丙酸钠、过硼酸钠、二氧化氯、维生素E、乙酸维生素E和其衍生物、酯、盐，或其组合。
20.如权利要求16所述的方法、用途、装置或组合物，其中所述增溶剂选自以下组成的组梓檬酸、乙二胺四乙酸、偏磷酸钠、琥珀酸、脲、环糊精、聚乙烯吡咯烷酮、邻苯甲酸二乙铵、胶束形成增溶剂、TWEEN、SPANS、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯η-烷基醚、 η-烷基胺η-氧化物、泊洛沙姆、磷脂和环糊精，或其组合。
21.如权利要求16至20中任一项所述的方法、用途、装置或组合物，还包含生物粘合剂或粘度调节剂。
22.如权利要求21所述的方法、用途、装置或组合物，其中所述生物粘合剂或粘度调节剂选自以下组成的组聚乙烯醇、硫醇化聚丙烯酸、卡波姆和结冷胶、甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮，或其组合。
全文摘要
公开了治疗方法，包括向眼部施用作为雾的含溴莫尼定的药物组合物，所述组合物不含渗透促进剂。
文档编号A61K31/498GK102245166SQ200980149149
公开日2011年11月16日 申请日期2009年10月21日 优先权日2008年10月21日
发明者史蒂文·B·柯瓦里, 吉尔伯特·T·费克, 约西·格罗斯 申请人:法姆莱特有限公司
作为雾的含溴莫尼定的组合物的眼部施用相关申请本申请要求2008年10月21日提交的美国临时专利申请号61/107，039的优先权， 其通过参考并入本文，如同在本文完全列出。本申请的一些方面涉及2006年2月6日提交、公开为WO 2006/082588的PCT专利申请号PCT/IL2006/000145的教导，该申请要求以下的权益2005年2月7日提交的美国临时专利申请号60/650，144 ；2008年3月3日提交的美国临时专利申请号61/033，076 ； 和2008年8月沈日提交的美国临时专利申请号61/091，778，所有这些申请通过参考并入本文，如同在本文完全列出。发明领域和背景在一些实施方案中，本发明涉及眼部药物的领域，更具体地涉及作为雾的包含溴莫尼定的组合物的眼部施用。眼球(眼球(bulbus oculi)；眼球(eyeball))包含在眼眶的腔里，在眼眶内被保护不受侵害。眼与一些附属结构诸如肌肉、筋膜、眼睑、结膜和泪器相连。只有眼睛的前部表面，包括角膜上皮和部分巩膜上结膜(episcleral conjunctiva)，暴露于环境。结膜的粘膜在眼部和附属结构之间提供保护性界面。暴露的前面被泪液持续洗涤。鼻泪管从眼睛排出眼泪和将被粘膜层吸收的其它物质。经由各种眼球后动脉对眼睛供血。眼睛对其供血的任何破坏尤其敏感，这随着年龄更频繁地发生。大多数供血的破坏至少部分地由闭塞产生，例如由于动脉粥样硬化或栓塞物，但也可能因为血管发炎(血管炎，诸如颞动脉炎)、视神经发炎、眼内或眼周感染、凝血障碍、辐射损害和眼部损伤而发生。向眼睛的血流破坏通常导致视觉丧失，通常在一个眼睛中，这可能是完全或部分的。经由眼球后动脉向眼睛的血流减少已经与许多眼部病症关联，例如眼球后血流不足、糖尿病性视网膜病；青光眼、眼内高压、黄斑变性、眼部缺血综合征、巨细胞性动脉炎、眼部闭塞(eye occlusions)、视网膜中央动脉闭塞(CRAO)、视网膜中央静脉闭塞(CRVA)、缺血性视神经病、视神经炎、视神经脊髓炎和视神经视网膜炎。青光眼是一组视神经疾病，包括视网膜神经节细胞损失。大多数类型青光眼的主要危险因素是眼内压(IOP)升高Ι0Ρ越高，视神经损伤的可能性越大。这种疾病的最常见形式开角型青光眼的显著特征是由于排水系统阻塞或房水过度产生而逐渐堵塞房水外流所导致的眼内压升高，并导致对视神经和视网膜的损伤。虽然看起来患有青光眼的人具有不足的视网膜血流的自调节，但不清楚青光眼、 眼内压和视网膜血流异常之间的关联。已经提出，眼灌注压的波动和因此的血流波动可能导致在青光眼患者观察到的对视网膜和视神经的损伤。眼内高压是眼内压异常高，但没有视神经损伤且在视野检查时青光眼的迹象不明显的病症。眼内高压可能是因为，例如，外伤性前房积血、眼眶水肿、手术后粘弹性保留 (postoperative viscoelastic retention)、眼内发炎、皮质类固醇使用、瞳孔阻滞、或特发性原因。
糖尿病性视网膜病是一种糖尿病的并发症，由视网膜损伤导致。起初，糖尿病性视网膜病不产生症状或仅导致轻微的视觉问题。然而，最终糖尿病性视网膜病可能导致失明。 在美国，糖尿病性视网膜病是成年人失明的主要原因。黄斑变性通常是老年人的医学病症，由于视网膜损伤而导致视野中心的视觉丧失 (黄斑)。它以“干”形式和“湿”形式发生。“干”形式是因为视网膜下方的视网膜色素上皮层萎缩，这通过眼睛中心部分的光感受器(视杆细胞和视锥细胞)丧失导致视觉丧失。 “湿”形式导致的视觉丧失是由于脉络膜血管层中异常血管生长穿过布鲁赫膜，最终导致黄斑下方血液和蛋白渗漏。如果不治疗，从这些血管出血、渗漏和瘢痕形成最终导致不可逆的光感受器损伤和快速的视觉丧失。眼部缺血综合征由内部颈动脉动脉粥样化性溃疡和在共同颈动脉的分叉处狭窄造成。巨细胞性动脉炎是血管的炎性疾病，通常在头中。当发炎影响向眼部供血时，可能发生视觉模糊或突然失明。眼部闭塞也称为眼部中风，当向重要眼睛结构的血流被例如凝块阻塞时发生。例如，视网膜中央动脉闭塞(CRAO)和视网膜中央静脉闭塞(CRVA)当视网膜相伴的动脉或静脉变得闭塞时发生，可能导致视觉的完全丧失。缺血性视神经病(前部和后部缺血性视神经病)是由向神经的血流阻塞(即，缺血)造成的一部分视神经损伤而导致的视觉丧失。在视神经炎中，视神经发炎，尤其是覆盖视神经的髓鞘质发炎损伤神经，并可能不利地影响视觉。视神经炎与自身免疫疾病有关，伴随着自身免疫疾病，或可能由自身免疫疾病造成，诸如多发性硬化、视神经脊髓炎、视神经视网膜炎、细菌感染(如，莱姆病、猫抓热、梅毒)、病毒感染(如，HIV、乙型肝炎、疱疹)、颅动脉炎、糖尿病、药物(诸如乙胺丁醇)、放射疗法、肿瘤、营养缺乏、毒素等等。已知有大量利用滴眼剂以药物组合物向眼睛局部施用的活性药物成分(API)，通过降低眼内压和/或改善眼部血流，来治疗眼部病症。例如，包含α 2-肾上腺素能激动剂溴莫尼定或其盐作为API的组合物用于减少房水产生以及增加色素层巩膜外流，并降低眼内压。青光眼患者当用溴莫尼定而不是拉坦前列素治疗时，在姿势改变时保持视网膜血流内稳态(Pasquale LR, Feke GT，Menke MN, Kuperwaser M, McMeel JW 于"Effect of Brimonidine versus Latanoprost on the Maintenanceof Retinal Blood Flow Homeostasis during Postural Change in Normal Tension Glaucoma (溴莫尼定相比于拉坦前列素对正常眼压性青光眼的姿势改变期间视网膜血流内稳态保持的作用)，，hvestig Ophthalmol Vis Sci 2004，45，电子摘要1178，在视力与眼科研究学会的2004年会议(2004 meeting of the Association for Research in Vision and Ophthalmology)上提出)。因此，看起来α 2-肾上腺素能激动剂诸如溴莫尼定对于治疗青光眼非常有用，其通过直接降低眼内压和通过恢复视网膜血流的自调节二者。Allergan Inc. (Irvine, CA, USA)的Alphagan P 是一种可购买获得的作为滴眼剂滴注施用的组合物，处方用于通过眼部施用治疗开角型青光眼或眼内高压，该组合物包括酒石酸溴莫尼定(L-酒石酸5-溴-6-(2-咪唑烷亚基氨基)喹喔啉)作为API。认为患者对施用方案的顺应性差是使用滴眼剂，包括使用溴莫尼定治疗眼部病症失败的主要原因之一。这归因于使用滴眼剂的常见不舒适，以及利用处方用于青光眼和眼内高压的现有局部药物组合物，诸如含溴莫尼定的组合物造成的眼部刺激二者。本申请人的PCT专利公布WO 2006/082588公开了包含渗透促进剂的药物组合物造成的眼部刺激在组合物作为雾向眼部施用时减少。具体地，公开了包含高度刺激性的渗透促进剂(如，皂苷、夫西地酸酯、氮酮、胆酸盐类诸如甘氨胆酸盐(glycholate)和胆酸盐) 的含溴莫尼定组合物作为雾施用。发明概述本发明的方面涉及用于作为雾眼部施用的药物组合物，所述组合物包含溴莫尼定作为活性药物成分且基本不含渗透促进剂。本文所用的“溴莫尼定”是指溴莫尼定 (5-溴-N-(4，5-二氢-IH-咪唑-2-基)喹喔啉-6-胺)、其药学上可接受的盐(如，酒石酸溴莫尼定)和其组合。根据本发明的一些实施方案的一个方面，提供了一种治疗眼部病症的方法，所述方法包括向受治疗者眼部施用有效量的作为雾的包含在眼部可接受的载体中的溴莫尼定或其药学上可接受的盐的药物组合物，所述组合物基本不含渗透促进剂，从而治疗所述病症。根据本发明的一些实施方案的一个方面，还提供了一种治疗眼部病症的方法，所述方法包括a)提供含溴莫尼定或其药学上可接受的盐和眼部可接受的载体的药物组合物，所述组合物基本不含渗透促进剂；b)产生所述组合物的雾；和C)将所述雾与受治疗者眼部前面接触。根据本发明的一些实施方案的一个方面，还提供了雾用于向需要治疗病症的受治疗者眼部递送含溴莫尼定或其药学上可接受的盐和眼部可接受的载体的药物组合物的用途，所述组合物基本不含渗透促进剂。根据本发明的一些实施方案的一个方面，还提供了雾形式的含溴莫尼定或其药学上可接受的盐和眼部可接受的载体的药物组合物用于治疗受治疗者眼部病症的用途，其中所述组合物基本不含渗透促进剂。根据本发明的一些实施方案的一个方面，还提供了溴莫尼定或其药学上可接受的盐在制备通过向受治疗者眼部施用作为雾的药物组合物而治疗病症的药物组合物中的用途。在一些实施方案中，所述病症选自以下组成的组对刺激眼球后血流敏感的病症和对降低眼内血压敏感的病症。在一些实施方案中，所述病症是对刺激眼球后血流敏感的病症，其选自以下组成的组糖尿病性视网膜病；青光眼、眼内高压、黄斑变性、眼部缺血综合征、巨细胞性动脉炎、眼部闭塞、视网膜中央动脉闭塞(CRAO)、视网膜中央静脉闭塞(CRVA)、缺血性视神经病、视神经炎、视神经脊髓炎和视神经视网膜炎。在一些实施方案中，所述对降低眼内血压敏感的病症选自以下组成的组青光眼和眼内高压，诸如开角型青光眼。在一些实施方案中，受治疗者是人类。在一些实施方案中，受治疗者是非人类动物，如，马、猫、犬、牛、绵羊或猪。根据本发明的一些实施方案的一个方面，还提供了一种用于眼部施用药物组合物的装置，所述装置包含a)组合物贮器，其配置用于与雾化装置功能性结合；和b)所述贮器中包含的含溴莫尼定或其药学上可接受的盐和眼部可接受的载体的药物组合物，其中所述组合物基本不含渗透促进剂，其中所述雾化装置包括配置用于雾化所述药物组合物从而产生眼部可施用的雾的雾化器。根据本发明的一些实施方案的一个方面，还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含a)溴莫尼定或其药学上可接受的盐；和b)眼部可接受的载体，所述组合物构造为作为雾眼部施用；所述组合物基本不含渗透促进剂。在一些实施方案中，雾包含具有小于约20微米、小于约10微米、小于约8微米、小于约5微米、小于约3微米和甚至小于约1微米的平均粒径的颗粒。在一些实施方案中，药物组合物还包含一种或多种其它组分，例如缓冲剂、pH调节剂、防腐剂和增溶剂。在其中组合物包含缓冲剂的一些实施方案中，缓冲剂选自以下组成的组硼酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、乙酸/乙酸钠缓冲剂、磷酸/磷酸钠缓冲剂、甘露醇，或其组合。在其中组合物包含pH调节剂的一些实施方案中，pH调节剂选自以下组成的组己二酸、硼酸、柠檬酸、甘氨酸、氢氧化钙、硅酸铝镁、盐酸、乳酸、磷酸、氢氧化钠、山梨酸、硫酸和酒石酸、其衍生物、其盐，或其组合。在其中组合物包含防腐剂的一些实施方案中，防腐剂选自以下组成的组丙二醇类、丙酸钠、过硼酸钠、二氧化氯、维生素E、乙酸维生素E和其衍生物、酯、盐，或其组合。在其中组合物包含增溶剂的一些实施方案中，增溶剂选自以下组成的组柠檬酸、 乙二胺四乙酸、偏磷酸钠、琥珀酸、脲、环糊精、聚乙烯吡咯烷酮、邻苯甲酸二乙铵、胶束形成增溶剂、TWEEN、SPANS、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯η-烷基醚、η-烷基胺 η-氧化物、泊洛沙姆、磷脂和环糊精，或其组合。在一些实施方案中，组合物还包含例如选自以下组成的组的生物粘合剂或粘度调节剂聚乙烯醇、硫醇化聚丙烯酸(thiolated poly acrylic acid)、卡波姆和结冷胶 (gellan gum)、甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮，或其组合。除非另外指明，否则本文所用的所用技术和科学术语具有本发明所属领域普通技术人员所通常理解的含义。如有冲突，以本专利说明书，包括定义为准。本文所用的术语“包括(comprising)”、“包括(including) ”、“具有(having)，， 和其语法变化形式被用来指明所述的特征、整数、步骤或组分，但不排除一种或多种其它特征、整数、步骤、组分，或其组的加入。这些术语涵盖术语“由...组成”和“基本上由...组成”。本发明的一些实施方案的描述本发明的方面涉及通过向需要其的受治疗者眼部施用作为雾的包含溴莫尼定的药物组合物治疗眼部病症的方法，所述药物组合物基本不含高度刺激性渗透促进剂，甚至基本不含任何渗透促进剂。本发明的方面涉及雾形式的药物组合物用于眼部病症的治疗的用途，所述组合物包含溴莫尼定，且基本不含高度刺激性渗透促进剂，甚至基本不含任何渗透促进剂。本发明的方面涉及为了实现有益作用，向眼部施用作为雾的包含溴莫尼定的药物组合物，所述药物组合物基本不含高度刺激性渗透促进剂，甚至基本不含任何渗透促进剂。本发明的方面涉及用于作为雾施用的包含溴莫尼定、基本不含高度刺激性渗透促进剂、甚至基本不含任何渗透促进剂的药物组合物。本发明的方面涉及有关向需要其的受治疗者眼部施用作为雾的包含在眼部可接受的载体中的溴莫尼定的药物组合物的方法和装置，所述组合物基本不含高度刺激性渗透促进剂，甚至基本不含任何渗透促进剂。本文所用的“药物组合物”是指溴莫尼定和/或其药学上可接受的盐作为活性药物成分与其它组分诸如药学上适合的载体和赋形剂的制品。本文所用的术语“药学上可接受的，，和“生理学上可接受的，，是等同的，是指联邦或州政府的管理机构批准的或美国药典或其它公认药典中所列用于动物，更具体是用于人类的。在本文，短语“生理学上适合的载体”和“药学上可接受的载体”可互换使用，是指批准的载体或稀释剂，其对生物体不产生严重刺激，并不消除所施用活性药物成分的药物活性和特性。本文所用的术语“载体”是指与活性药物成分一起施用的稀释剂、辅料、赋形剂或媒介物。本文所用的术语“基本不含高度刺激性渗透促进剂”是指组合物包含按重量计少于0. 05%、少于约0. 03%、且甚至少于约0. 02%的高度刺激性渗透促进剂。本文所用的术语“基本不含渗透促进剂”是指组合物包含按重量计少于约0. 05%、 少于约0. 03%、且甚至少于约0. 02%的渗透促进剂。在这样的低浓度，组合物中渗透促进剂的量少于实质增加与其共施用的物质吸收到体内的量或速率所需的最小量。本文所用的术语“方法”是指用于实现指定任务的方式、手段、技术和程序，包括但不限于，相关领域技术人员已知的那些方式、手段、技术和程序、或相关领域技术人员易于从已知的方式、手段、技术和程序开发的那些方式、手段、技术和程序。本发明方法的实施包括手动地、自动地、或其组合地进行或完成所选任务或步骤。本文所用的短语“治疗病症”包括治愈病症，预防病症，治疗病症的症状，治愈病症的症状，改善病症的症状，治疗病症的影响，改善病症的影响，和预防病症的结果。通常，被治疗的眼部病症是对以溴莫尼定或其盐治疗敏感的病症，例如，对刺激眼球后血流敏感的病症和/或对降低眼内血压敏感的病症。对刺激眼球后血流敏感的病症包括，例如，糖尿病性视网膜病；青光眼、眼内高压、 黄斑变性、眼部缺血综合征、巨细胞性动脉炎、眼部闭塞、视网膜中央动脉闭塞(CRAO)、视网膜中央静脉闭塞(CRVA)、缺血性视神经病、视神经炎、视神经脊髓炎和视神经视网膜炎。对降低眼内血压敏感的病症包括青光眼(诸如开角型青光眼)和眼内高压。参考下附的说明书，可以更好地理解本发明的教导的主旨、用途和实施。本领域技术人员在研究本文的说明书后，能够实施本发明的教导而不需要过度的努力或实验。详细解释本发明的至少一个实施方案之前，应理解的是，本发明的应用不限于本文所列的细节。本发明可以其它实施方案实施，可以不同方式实践或进行。还应理解的是， 本文采用的措辞和术语是为了描述的目的，不应视为限制。溴莫尼定是一种有效治疗开角型青光眼或眼内高压的API。滴眼剂形式的溴莫尼定的已知药物组合物(如，来自Allergan he.，Irvine，CA，USA的Alphagan P)是“眼部温和的”，包含在水溶液中的酒石酸溴莫尼定(0. 或0. 15% )、羧甲基纤维素钠(粘度增强剂)、硼酸钠、硼酸、氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁，和0. 05mg/ml Purite (过硼酸钠) 作为防腐剂，加入HCl和/或NaOH以调整pH到7. 4-8.0(0. 1% )或6. 6-7. 4(0. 15% )。尽管是“温和的”组合物，副反应令人惊讶地常见达20%的受治疗者患有变应性结膜炎、结膜充血和眼部瘙痒。其它不期望的副作用包括眼睛的搔痒、灼热和刺痛、眼睛或眼睑内皮发红、眼睑肿胀、眼睛流泪，较不常见的是眼睛疼痛或痛、眼睛流血、从眼睛排液、 眼睛渗出和眼睛肿胀(参见与Alphagan p—起供应的插入物)。这样的副作用导致患者顺应性低和治疗失败。此外，虽然在技术上简单，但滴注滴眼剂具有许多不利地影响患者顺应性的缺点。 接受滴眼剂需要以下实践对成年人，尤其是对于儿童来说当滴注滴液时张大眼睛是不愉快的。自施用不简单，当不准确地滴注滴液时，通常不是有效的。无论是偶然或故意，通常人们将滴注多于所需量的滴液，滴液具有显著地难以限定的体积，使得准确的剂量实际上不可能(Lederer，C.M. Jr.等在American Journal of Ophthalmology 1986，101 (6)，691—694 报告在25和56 μ 1之间)。经常发生眼部滴管与眼部的非故意接触，可能损伤眼睛并影响无菌性。本申请人的PCT专利公布WO 2006/082588中公开，包含高度刺激性的渗透促进剂 (如，皂苷、夫西地酸酯、氮酮、胆酸盐类诸如甘胆酸盐(glycholate)和胆酸盐)的溴莫尼定组合物作为雾施用。认为溴莫尼定与渗透促进剂作为雾共施用是提高溴莫尼定的生物利用度、允许病症诸如青光眼和眼内高压的更有效地治疗，并允许减少剂量的API的施用所必需的。本发明的各方面基于以下意外地发现，向眼部施用作为雾的含溴莫尼定的药物组合物(其中组合物基本不含高度刺激性渗透促进剂，甚至基本不含任何渗透促进剂)实现了有益效果，并具有优于例如如本申请人的PCT专利公布WO 2006/082588所公开的溴莫尼定组合物的现有技术施用的益处。用于实施本发明的组合物基本不含其它成分的事实使得组合物的制造更简单和廉价。对其它成分特别敏感或过敏的受治疗者的副反应风险减小。利用本领域技术人员熟悉的技术，适于作为雾眼部递送的药物组合物的配制在本领域普通技术人员能力范围内，这些技术在许多参考书中讨论，诸如Remington' s Pharmaceutical Science (雷明顿药物科学)第版。施用本发明药物组合物的指定实施方案通常通过从组合物产生雾并将雾与眼睛前面接触来进行。在本文，术语“雾”指一群颗粒，所述颗粒的平均粒径小于约20微米、小于约10微米、小于约8微米、小于约5微米、小于约3微米、甚至小于约1微米。所有情况相等时，初步结果表示，较稀的雾比较浓的雾提供更优的结果。实施本发明的实施方案，其中雾被优先或选择性地导向巩膜的暴露部分。雾例如由雾化器产生。在本文，术语“雾化器”理解为指将物质如，固体、凝胶、液体、溶液、悬液、软膏、药物组合物转变为雾的装置或装置的一部分。可利用本领域已知用于眼部施用药物组合物的任何适合的雾化装置，使本发明的药物组合物作为雾向眼部施用。适合的这样的雾化装置(以及制备适于雾化的组合物的指导)是本领域公知的，并包括以下描述的雾化装置或Optimyst，Llcdest Islip, NY, USA)的眼部递送装置的实施方案本申请人的PCT专利公布W02006/082588、美国专利 6，748，977、美国专利申请 2007/0119968、Collins JF 等的 American Journal of 0phthamology2007,144(1)，137-139。适合的雾化装置通常包括与含药物组合物的组合物贮器功能性结合的雾化器。启动雾化装置时，从贮器得到组合物，由雾化器雾化以产生雾。一旦产生，则雾可向眼部施用以实施本文所述的方法和用途的一些实施方案。适于实施本文教导的雾化装置可任选地包括可用于眼部递送系统的特征(包括剂量控制)，采用计算机化系统以规划预先确定的药物应用方案，在药物应用的计划时间呼叫或提醒使用者，储存药物应用的相关数据，并与计算机或诊所交流治疗方案以跟进和评价。适合的雾化装置可任选地包括仅向张开的眼睛导向产生的雾的特征，以增加剂量准确性并减少组合物浪费。在一些实施方案中，适合的雾化装置可任选地包括自灭菌特征，这增加装置的安全性，并使得装置在医院和需要高通量施用药物组合物的场所容易使用。根据本发明的一些实施方案的一个方面，提供了包含容纳在组合物贮器中的本发明药物组合物的装置，所述组合物贮器配置用于与包括雾化器的雾化装置功能性结合，所述装置适于眼部施用作为雾的组合物。在一些实施方案中，包含药物组合物的组合物贮器被包装在包装材料中，或在包装材料中或在包装材料上以印刷形式标记和识别为依据需要使用的可眼部递送的作为雾的组合物，如上所述。在这样的实施方案中，雾化器被配置用于雾化药物组合物，从而产生眼部可施用的雾。在一些实施方案中，组合物贮器容纳单剂量的组合物。在一些实施方案中，组合物贮器容纳多于一个剂量的组合物。在一些这样的实施方案中，药物组合物提供于单独的容器或包装中，例如通过倾倒转移到适合的雾化装置的组合物贮器中。当药物组合物容纳在组合物贮器内，并启动装置时，从贮器得到组合物，由雾化器雾化以产生向眼睛递送的雾。在一些这样的实施方案中，包含药物组合物的组合物贮器与雾化器分别提供，例如，在一些实施方案中，提供分别包装的贮器与雾化器，例如作为药筒或一次性药筒。使用时，从任何外包装(如，盒或密封袋)中取出包含药物组合物的组合物贮器，将其与适合的雾化装置功能性结合，例如通过旋入或推入适当的雾化装的配置口。在一些实施方案中，在功能性结合之前打开容器的密封或盖。在一些实施方案中，与雾化装置功能性结合的操作破坏密封或打开容器。在组合物贮器与雾化装置功能性结合后，当启动雾化装置的雾化器时，从贮器得到组合物，并雾化以产生雾。一旦产生，雾则可向眼睛施用以实施本文所述的方法和用途的实施方案。在一些这样的实施方案中，包含药物组合物的组合物贮器与雾化装置一起提供， 在一些实施方案中在同一包装中提供，在一些实施方案中，组合物贮器基本固定于雾化装置，类似于用于向哮喘患者施用药物的吸入器。在一些这样的实施方案中，使用者打开包含基本即用型单个单位的包装，所述包装包括雾化器装置和功能性结合的包含药物组合物的组合物贮器。本发明的实施方案涉及治疗方法，包括向眼部施用作为雾的有效量的包含在眼部可接受的载体中的溴莫尼定的药物组合物，所述组合物基本不含高度刺激性渗透促进剂， 甚至基本不含任何渗透促进剂。作为雾施用的组合物的量和施用的时间长度取决于许多因素，包括活性成分浓度、被治疗的病症的性质和严重性、取决于雾化装置的性质的浪费组合
10物的量(沉积在眼睑处等)。即，单次施用期间雾化组合物的量通常是约10微升至约200 微升，经约15秒至约200秒的时段施用。本发明的实施方案涉及雾形式的包含溴莫尼定和眼部可接受的载体的药物组合物用于治疗选自对刺激眼球后血流敏感的病症和对降低眼内血压敏感的病症组成的组的眼部病症的用途，其中所述组合物基本不含高度刺激性渗透促进剂，甚至基本不含任何渗透促进剂。本发明组合物的实施方案包含在眼部可接受的载体中的溴莫尼定和任选地其它成分，但基本不含高度刺激性渗透促进剂，甚至基本不含任何渗透促进剂。通常，活性成分(溴莫尼定或盐)的浓度是任何适合的浓度。在一些实施方案中，浓度类似于Alphagan P，即在约0. 01%至约0. 3%之间，且在一些实施方案中，在约 0.05%至约0.2%之间。即，在一些实施方案中，活性成分浓度更高，在一些实施方案中，为至少约0. 3%、至少约0. 5%，甚至至少约0. 7%，使得施用更少体积的组合物和/或实现更大功效。具有如此高浓度溴莫尼定的药物组合物对于利用滴眼剂施用是不实用的，因为溴莫尼定对眼睛造成的刺激。然而，显然按照本文的教导的药物组合物的雾递送避免或减少溴莫尼定造成的眼部刺激的程度。本文所用的术语“眼部可接受的载体”描述一种载体，其当按照本发明的教导施用时对生物体眼部不产生严重的刺激，并且不消除所携带API的药物活性和特性。眼部可接受的载体通常是无菌的，基本上不含外来颗粒，通常具有的pH范围是 5-8。优选地，pH尽可能地接近泪液的pH(7.4)。眼部可接受的载体是，例如，无菌的等渗溶液，诸如等渗氯化钠或硼酸溶液。这样的载体通常是包含氯化钠或硼酸的水溶液。还可使用磷酸盐缓冲盐水(PBS)溶液。如上所述的用于配制Alphagan ρ的眼部可接受的载体是极其适合的。在一些实施方案中，按照本发明教导作为雾施用的组合物是Alphagan P。在一些实施方案中，组合物包含Alphagan ρ的改良形式，其不含粘度调节剂或生物粘合剂。根据这一实施方案的示例性组合物包含酒石酸溴莫尼定、硼酸钠、硼酸、氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁和过硼酸钠。在本发明的实施方案中，组合物包括有效量的溴莫尼定或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，溴莫尼定的药学上可接受的盐包括酒石酸溴莫尼定。本发明的药物组合物的制备以通常方式进行，通常包括以适当比例将各组分混合在一起。因此，根据本发明的一些实施方案的一个方面，提供了溴莫尼定或其药学上可接受的盐在制备通过眼部施用作为雾的药物组合物而治疗病症的药物组合物中的用途。本文所用的有效量的溴莫尼定或其盐是指实现如上所述的期望需要，例如，期望的预防、治疗或药物作用所需的量。根据本文提供的公开内容，有效量、以及因此的剂量和剂量频率的确定在本领域技术人员能力范围内。通常，按照本发明的教导的用途开出药物组合物的医务人员诸如医生开出的剂量方案包括经一段时间一次或多次施用一个剂量的组合物(如，每天一次、每天两次、每天三次)。通常选择剂量方案为有效的，即足以实现期望的有益作用，如治疗病症。根据本文提供的公开内容，例如利用本领域技术人员熟悉的技术，有效剂量方案的确定在本领域技术人员能力范围内，所述技术在许多参考书中讨论，诸如Remington' sPharmaceutical kience (雷明顿药物科学)第15版。确定剂量方案的因素随着病症类型以及以下因素改变眼部刺激物的浓度、被治疗的受治疗者、病症的严重性、个体患者的年龄、体重和响应、以及处方医师的判断。在一些实施方案中，施用具有比现有技术已知的具有较少副反应的量更少、相等或更大的溴莫尼定或其盐的量。在一些实施方案中，施用具有比现有技术已知的具有增加效力的量更少、相等或更大的溴莫尼定或其盐的量。在一些实施方案中，为了足够有益效果的施用少于现有技术所需的每天三次。本发明的组合物的实施方案基本不含高度刺激性渗透促进剂，甚至基本不含任何渗透促进剂。渗透促进剂是增加与其共施用的物质吸收到体内的量或速率的材料。渗透促进剂是暂时增加角膜上皮或结膜的渗透性以促进API由其穿过的材料。已经提出已知经皮渗透促进剂在用于眼部施用的药物组合物中的用途(参见Msaki等，Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst. 1999，16，85-146 和 PCT 专利公布 WO 2006/082588)。渗透促进剂可分类为a)本质上对眼部高度刺激性；或b)对眼部轻微刺激性，但在高浓度高度刺激性。本文所用的高度刺激性渗透促进剂是皂苷和皂苷衍生物、苯扎氯铵、BL-9、去氧胆酸、洋地黄皂苷、七叶皂苷、夫西地酸、夫西地酸酯、夫西地酸衍生物、去氧胆酸钠、丙酮、酰基乳酸酯、酰基肽类、酰基肌氨酸酯、醇类、脂肪酸的烷醇胺盐、烷基苯磺酸酯、烷基醚硫酸酯、烷基硫酸酯、尿囊素、阴离子表面活性剂、1-取代的氮杂环庚-2-酮、苯甲酸苄酯、水杨酸苄酯、丁-1，4-二醇、苯甲酸丁酯、月桂酸丁酯、肉豆蔻酸丁酯、硬脂酸丁酯、阳离子表面活性剂、柠檬酸、椰油酰氨丙基甜菜碱、癸基甲基亚砜、油酸癸酯、壬二酸二丁酯、酞酸二丁酯、癸二酸二苄酯、癸二酸二丁酯、辛二酸二丁酯、琥珀酸二丁酯、己二酸二辛酯、酞酸二癸酯、二甘醇、癸二酸二乙酯、二乙基间甲苯酰胺、二(2-羟丙基)醚、己二酸二异丙酯、癸二酸二异丙酯、N，N-二甲基乙酰胺、壬二酸二甲酯、N，N-二甲基甲酰胺、1，5_ 二甲基-2-吡咯烷酮、癸二酸二甲酯、己二酸二辛酯、壬二酸二辛酯、癸二酸二辛酯、1，4 二噁烷、1-十二烷基氮杂环庚-2-酮、十二烷基二甲基氧化胺、癸酸乙酯、己酸乙酯、辛酸乙酯、2-乙基-壬酸己酯、2-羟基丙酸乙酯、月桂酸乙酯、肉豆蔻酸乙酯、1-乙基-2-吡咯烷酮、水杨酸乙酯、甘油单月桂酸酯、月桂酸己酯、2-羟基辛酸、2-羟基丙酸Q-hydroxypropanoic acid)、2-羟基丙酸(2-hydroxypropionic acid)、羟乙基磺酸酯、异硬脂酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、瓜儿胶羟丙基三甲基氯化铵、己_2，5- 二醇、凯林、雷米邦(lam印on)、月桂醇、卵磷脂、maypon、脂肪酸的金属盐、烟酸甲酯、2-甲基丙-2-醇、1-甲基-2-吡咯烷酮、5-甲基-2-吡咯烷酮、甲基牛磺酸酯(methyl taurides)、miranol、非离子表面活性剂、辛醇、辛基苯氧聚乙氧基乙醇、油酸乙醇酰胺、油醇(pleyl alcohol)、戊-2，4-二醇、苯氧乙醇、磷脂酰胆碱、氧化膦、 聚烷氧基醚乙醇酸酯、聚(二烯丙基氯化哌啶)、聚(二丙基二烯丙基氯化铵)、聚乙二醇单月桂酸酯、聚甘油酯、聚(乙烯基氯化吡啶)、丙-1-醇、丙-2-醇、丙二醇、二壬酸丙二醇酯、 单月桂酸丙二醇酯、焦谷氨酸、2-吡咯烷酮、丙酮酸、季铵盐5、季铵盐18、季铵盐19、季铵盐 23、季铵盐31、季铵盐40、季铵盐57、季胺盐、季铵化聚(二甲氨基乙基甲基丙烯酸酯)、季铵化聚(乙烯醇)、盐酸sapamin、椰油氨基丙酸钠、磺化琥珀酸二辛钠、月桂酸钠、月桂基醚硫酸钠、月桂基硫酸钠、失水山梨糖醇单油酸酯、失水山梨糖醇单月桂酸酯、糖酯、磺化琥珀酸酯、四氢呋喃、四氢糠醛醇、transcutol、三乙醇胺十二烷基苯磺酸酯、三乙醇胺油酸酯、 尿唑、脲和其衍生物、酯、盐和其混合物。本文所用的在高浓度下高度刺激性的轻微刺激性渗透促进剂是甘草酸铵、Brij 35、Brij 78、Brij_98、十六烷基氯化吡啶鐺、鹅脱氧胆酸、胆酸盐、胆酸、十烃季铵、十烃溴铵、二甲基亚砜、EDTA和EDTA 二钠、甘氨胆酸盐、甘氨胆酸、甘氨脱氧胆酸、甘草酸、尼泊金酯、聚氧乙烯、脂肪酸的聚氧乙烯醚诸如聚氧乙烯4-、9-、10_和23-月桂基醚、聚氧乙烯 10-和20-十六烷基醚、聚氧乙烯10-和20-硬脂基醚、聚氧乙基化蓖麻油、聚氧乙烯单月桂酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇(诸如聚氧乙烯失水山梨糖醇单月桂酸酯)、聚氧聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧丙烯15硬脂基醚、胆酸钠、甘氨胆酸钠、牛磺胆酸钠、甘氨脱氧胆酸钠、牛磺脱氧胆酸钠、乌索脱氧胆酸钠、牛磺胆酸、牛磺去氧胆酸、TffEEN 20、乌索脱氧胆酸、和其衍生物、酯、盐和其混合物。通常期望提供具有其它有用特性的药物组合物。因此在实施方案中，本发明的组合物除了溴莫尼定以外还包括至少一种其它组分。重要的是，注意到在一些情况中，具体的其它组分还用作载体组分，或发挥两种或多种其它功能。典型的其它组分包括但不限于缓冲剂、PH调节剂、防腐剂、增溶剂和粘度调节剂。在本发明的实施方案中，组合物包括缓冲剂。适当的缓冲剂包括但不限于硼酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、乙酸/乙酸钠缓冲剂和磷酸/磷酸钠缓冲剂。包含为以上列出的刺激性渗透促进剂的缓冲剂的组合物的实施方案，包含该缓冲剂的量少于按组合物的重量计的0. 05%。在本发明的实施方案中，组合物包含pH调节剂。适合的pH调节剂包括但不限于己二酸、硼酸、柠檬酸、甘氨酸、氢氧化钙、硅酸铝镁、盐酸、乳酸、磷酸、氢氧化钠、山梨酸、硫酸和酒石酸、其衍生物、其盐、或其组合。包含为以上列出的刺激性渗透促进剂的PH调节剂的组合物的实施方案，包含该PH调节剂的量少于按组合物的重量计的0. 05%。在本发明的实施方案中，组合物包含眼部可接受的防腐剂，诸如丙二醇类、丙酸钠、过硼酸钠、二氧化氯、维生素E、乙酸维生素E和其衍生物、酯、盐或其组合。包含为以上列出的刺激性渗透促进剂的防腐剂的组合物的实施方案，包含该防腐剂的量少于按组合物的重量计的0. 05%。在本发明的实施方案中，组合物包含增溶剂。适合的增溶剂的实例包括柠檬酸、乙二胺四乙酸、偏磷酸钠、琥珀酸、脲、环糊精、聚乙烯吡咯烷酮、邻苯甲酸二乙铵、胶束形成增溶剂、SPANS、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯η-烷基醚、η-烷基胺η_氧化物、 泊洛沙姆、磷脂和环糊精、或其组合。包含为以上列出的刺激性渗透促进剂的增溶剂的组合物的实施方案，包含该增溶剂的量少于按组合物的重量计的0. 05%。在本发明的实施方案中，组合物还包含生物粘合剂或粘度调节剂，其可用于保持施用的API在角膜上比平常更长的时间、或粘度调节剂。适合的生物粘合剂或粘度调节剂包括但不限于聚乙烯醇、硫醇化聚丙烯酸、卡波姆和结冷胶、甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。包含为以上列出的刺激性渗透促进剂的生物粘合剂的组合物的实施方案，包含该生物粘合剂的量少于按组合物的重量计的0. 05%。优选地，本发明的药物组合物包装在包装材料中，在包装材料中或在包装材料上以印刷形式识别为依据需要使用的作为雾的眼部可递送的药物组合物。 实施例现参考以下实施例，以下实施例与以上说明书一起以非限制性方式阐释本发明的
一些实施方案。实施例1 本发明的组合物对视网膜血流的作用在施用前基线，以及施用Alphagan ρ滴液后，施用作为雾的包含溴莫尼定和渗透促进剂的组合物后，和施用根据本发明原理的作为雾的包含溴莫尼定或其盐且不含渗透促进剂的组合物后，测量白化新西兰白兔右眼中主颞静脉的视网膜血流速率。测量利用激光多普勒视网膜血流仪器(CLBF 100，Canon Inc.，Tokyo, Japan)进行，基于 Costa VP 等在 Prog in Retinal and Eye Res 2003，22，769-805 或 Yoshida A 等在 Am. J. Opthalmol. 2003，135，356-361描述的双向激光多普勒速度测量原理，这两篇文献通过引用并入本文，如同在本文全部列出。在这种仪器中，由眼睛-追踪反馈和控制系统在眼睛移动期间将测量激光束固定于目标血管。分析从视网膜血管散射的多普勒-位移激光以确定中线血液速度。同时测量血柱(blood column)直径，并自动计算在测量部位的血流速率，如 Yoshida A 等在 Am. J. Opthalmol. 2003，135，356-361 所描述。测量已知与动脉血流直接相关的静脉血流，因为视网膜静脉具有比视网膜动脉大的直径，便于更好地将测量激光束锁定于目标血管。尤其是在兔的情形，兔的视网膜动脉非常窄。来自红色675-nm 二极管激光器的光束用于速度测量，从眼底照相机样的探头发射。以间隔固定角度的两个方向同时检测从目标血管中流动血细胞散射的多普勒-位移光。对来自两个光电倍增管探测器的信号进行计算机控制的光谱分析，并自动进行速度的连续测量。以每秒50次测量获取结果，共进行2秒。由方向与目标血管垂直的绿色M3-nm HeNe激光器提供的追踪条带用于测量视网膜血管直径。通过利用透光率谱的半高度，计算机分析CXD传感器上的血管图像产生的信号自动确定直径，以界定血柱边缘。以眼睛轴向长度(操作者输入)和眼睛折射误差校正直径测量，眼睛折射误差由CLBF本身测量。该仪器集中于兔视网膜，测量未处理眼部的所选静脉中的血流速度以获得基线读数。获得基线读数后，向眼部前面施用试验组合物。对于三只兔，利用标准滴眼药器施用10微升Alphagan ρ组合物。对于三只兔，经两分钟施用作为雾的350微升包含溴莫尼定和渗透促进剂的组合物。对于三只兔，经两分钟施用作为雾的350微升包含溴莫尼定且不含渗透促进剂的组合物。药物组合物作为雾被眼部施用，利用诸如以下所描述的雾化器装置或Optimyst，Llcdest Islip, NY, USA)的眼部递送装置本申请人的PCT专利公布 W02006/082588、美国专利 6，748，977、美国专利申请 2007/0119968、Collins JF 等的 American Journal of Ophthamology 2007，144 (1)，137—139。施用组合物后，测量同一静脉中的血流速度。施用每一种试验组合物导致视网膜血流明显增加。向其施用为滴液的组合物的兔显示包括闭眼和尖叫的眼部刺激的明显迹象。向其施用作为雾的组合物的兔未显示眼部刺激的明显迹象。因此可总结，作为雾施用的溴莫尼定与以本领域已知的滴眼剂形式施用同样有效，但没有所伴随的不适。还可进一步总结，不含渗透促进剂的雾组合物与其中存在渗透促进剂的雾组合物同样有效。实施例2 本发明的组合物对眼压的作用将如实施例1所述的，在眼部可接受的载体中包含0. 15%酒石酸溴莫尼定、不含渗透促进剂的药物组合物利用雾化器作为雾每天三次向患有眼内高压的受治疗者施加。观察到眼内压显著减少。实施例3 示例件组合物根据本发明原理的示例性药物组合物包括在适于作为雾施用的眼部可接受的载体中的溴莫尼定或其药学上可接受的盐作为活性成分。具体的示例组合物包含水溶液中的酒石酸溴莫尼定、硼酸钠、硼酸、氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁和过硼酸钠，加入HCl和/或NaOH以调整pH到6. 6-8. 0。在本文中，本发明的实施方案的描述主要参照对活人类受治疗者的治疗。然而应理解的是，本发明的实施方案被执行用于兽医治疗非人类哺乳动物，尤其是马、猫、犬、牛、 绵羊和猪。应理解的是，为了清楚起见，在不同实施方案的范畴中描述的本发明某些特征，也可在单个实施方案中组合提供。相反，为了简明起见，在单个实施方案的范畴中描述的本发明的不同特征，也可分别地提供或以任何适合的子组合提供，或如适合时在本发明描述的任何其它实施方案中提供。在不同实施方案的范畴中描述的某些特征不应被认为是这些实施方案的必要特征，除非这些实施方案没有这些组成部分就不可实现。尽管已经结合具体实施方案描述了本发明，明显的是，对于本领域技术人员而言， 许多改变、改良和变化将是明显的。因此，期望涵盖落入所附权利要求书的精神和宽范围中的所有这些改变、改良和变化。本申请中对任何参考文献的引用或引证不应解释为承认这些参考文献作为本发明的现有技术。本文使用节标题来便于理解说明书，不应解释为必要地限制。
权利要求
1.一种治疗眼部病症的方法，所述方法包括向受治疗者眼部施用作为雾的有效量的包含在眼部可接受的载体中的溴莫尼定或其药学上可接受的盐的药物组合物，所述组合物基本不含渗透促进剂，从而治疗所述病症。
2.一种治疗眼部病症的方法，所述方法包括a)提供含溴莫尼定或其药学上可接受的盐和眼部可接受的载体的药物组合物，所述组合物基本不含渗透促进剂；b)产生所述组合物的雾；并c)将所述雾与受治疗者眼部前面接触。
3.雾用于向需要治疗病症的受治疗者眼部递送含溴莫尼定或其药学上可接受的盐和眼部可接受的载体的药物组合物的用途，所述组合物基本不含渗透促进剂。
4.雾形式的含溴莫尼定或其药学上可接受的盐和眼部可接受的载体的药物组合物用于治疗受治疗者眼部病症的用途，其中所述组合物基本不含渗透促进剂。
5.溴莫尼定或其药学上可接受的盐在制备用于治疗病症的药物组合物中的用途，所述治疗通过向受治疗者眼部施用作为雾的所述药物组合物。
6.如权利要求1至5任一项所述的方法或用途，其中所述病症选自对刺激眼球后血流敏感的病症和对降低眼内血压敏感的病症组成的组。
7.如权利要求6所述的方法或用途，其中所述对刺激眼球后血流敏感的病症选自以下组成的组糖尿病性视网膜病；青光眼、眼内高压、黄斑变性、眼部缺血综合征、巨细胞性动脉炎、眼部闭塞、视网膜中央动脉闭塞(CRAO)、视网膜中央静脉闭塞(CRVA)、缺血性视神经病、视神经炎、视神经脊髓炎和视神经视网膜炎。
8.如权利要求6所述的方法或用途，其中所述对降低眼内血压敏感的病症选自以下组成的组青光眼和眼内高压。
9.如权利要求8所述的方法或用途，其中所述青光眼包括开角型青光眼。
10.如权利要求1至9中任一项所述的方法或用途，其中所述受治疗者是人类。
11.如权利要求1至9中任一项所述的方法或用途，其中所述受治疗者是非人类动物。
12.一种用于眼部施用药物组合物的装置，所述装置包括a)组合物贮器，其配置用于与雾化装置功能性结合；和b)在所述贮器中包含的含溴莫尼定或其药学上可接受的盐和眼部可接受的载体的药物组合物，其中所述组合物基本不含渗透促进剂，其中所述雾化装置包括配置用于雾化所述药物组合物从而产生眼部可施用的雾的雾 4^ 1 ο
13.一种药物组合物，所述药物组合物包含a)溴莫尼定或其药学上可接受的盐；和b)眼部可接受的载体，所述组合物配置用于作为雾眼部施用；且所述组合物基本不含渗透促进剂。
14.如权利要求1至13中任一项所述的方法、用途、装置或组合物，其中所述雾包含具有小于约20微米的平均粒径的颗粒。
15.如权利要求14所述的方法、用途、装置或组合物，其中所述雾包含具有小于约10微米的平均粒径的颗粒。
16.如权利要求1至15中任一项所述的方法、用途、装置或组合物，所述药物组合物还包含选自以下组成的组的组分缓冲剂、PH调节剂、防腐剂和增溶剂。
17.如权利要求16所述的方法、用途、装置或组合物，其中所述缓冲剂选自以下组成的组硼酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、乙酸/乙酸钠缓冲剂、磷酸/磷酸钠缓冲剂、甘露醇或其组合。
18.如权利要求16所述的方法、用途、装置或组合物，其中所述pH调节剂选自以下组成的组己二酸、硼酸、柠檬酸、甘氨酸、氢氧化钙、硅酸铝镁、盐酸、乳酸、磷酸、氢氧化钠、山梨酸、硫酸和酒石酸、其衍生物、其盐，或其组合。
19.如权利要求16所述的方法、用途、装置或组合物，其中所述防腐剂选自以下组成的组丙二醇类、丙酸钠、过硼酸钠、二氧化氯、维生素E、乙酸维生素E和其衍生物、酯、盐，或其组合。
20.如权利要求16所述的方法、用途、装置或组合物，其中所述增溶剂选自以下组成的组梓檬酸、乙二胺四乙酸、偏磷酸钠、琥珀酸、脲、环糊精、聚乙烯吡咯烷酮、邻苯甲酸二乙铵、胶束形成增溶剂、TWEEN、SPANS、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯η-烷基醚、 η-烷基胺η-氧化物、泊洛沙姆、磷脂和环糊精，或其组合。
21.如权利要求16至20中任一项所述的方法、用途、装置或组合物，还包含生物粘合剂或粘度调节剂。
22.如权利要求21所述的方法、用途、装置或组合物，其中所述生物粘合剂或粘度调节剂选自以下组成的组聚乙烯醇、硫醇化聚丙烯酸、卡波姆和结冷胶、甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮，或其组合。
全文摘要
公开了治疗方法，包括向眼部施用作为雾的含溴莫尼定的药物组合物，所述组合物不含渗透促进剂。
文档编号A61K31/498GK102245166SQ200980149149
公开日2011年11月16日 申请日期2009年10月21日 优先权日2008年10月21日
发明者史蒂文·B·柯瓦里, 吉尔伯特·T·费克, 约西·格罗斯 申请人:法姆莱特有限公司
最新回复(0)