用于通过颊透粘膜途径来施用司琼类的制剂的制作方法
专利名称：用于通过颊透粘膜途径来施用司琼类的制剂的制作方法
用于通过颊透粘膜途径来施用司琼类的制剂本发明涉及用于通过颊透粘膜途径瞬时全身施用至少一种属于司琼类家族的活性成分的制剂。本发明还涉及制备该制剂的方法，并且涉及其用于治疗和预防主要恶心和/或呕吐综合征的用途，以及用于治疗和预防消化道的妨碍日常活动的痉挛障碍的用途。司琼类是主要用于预防或治疗与抗癌治疗相关的恶心综合征和呕吐的药学活性物质。这是具有亲脂性性质和低分子量的强有力的止吐分子，其作为5-羟色胺的5-羟色胺-3(5-HT3)受体的拮抗剂在中枢神经系统范围内起作用。最知名的司琼类尤其是分别以Zophren 、Navoljan 和Kytri 1 的名称进
行销售的昂丹司琼、托烷司琼和格拉司琼。还存在其他不太知名的分子，例如多拉司琼和伊他司琼，其适应症是相似的，或者阿洛司琼、阿扎司琼、贝美司琼、西兰司琼、雷莫司琼或扎托司琼，其上市许可证的适应症更确切地说转向治疗过敏性结肠综合征。司琼类具有经证实的止吐活性，但施用它们以用于预防或治疗与施用抗癌的化学疗法或物理治疗相关的主要恶心和/或呕吐综合征具有许多困难。最快速和最有效的司琼类的施用方式为以灌注形式的静脉内途径。然而，该施用方式需要专门的人员并且需要使用特殊的设备。这是高成本的，并且其的使用对于已经成为非常多的通过灌注(特别是用于施用化学疗法)进行的治疗的对象的患者来说是繁重的。因此，为了保护患者的静脉资源、促进药物服用和减少花费，优选的是避免静脉内途径而通过口服途径来施用司琼类。主要知晓的口服形式是借助于片剂通过肠途径进行施用，但该施用方式不适合于司琼类的施用。这是因为，所针对的患者对药物的任何口服摄取极其敏感，并且经常瞬时将它们吐出。因此，通过口服途径施用的止吐药本身已经可以诱导合乎情理地要抗对的综合征。除了这个困难外，如果所施用的司琼类被适当地服下，其作用延迟为在服用后1 至3小时，这是相对于处于痛苦中的患者的等待来说巨大的延迟。当它们被引入到消化道和胃中时，这些具有亲脂性性质的司琼类分子经历所谓 “首次消化通过”的效应，即与胃环境相关或与肠生理学状态的变化相关的改变和消耗。然后，它们经历所谓“首次肝通过”的效应，这引起它们的代谢和/或它们的降解(或多或少强烈的)，其有着许多代谢物的组成，其中大多数无活性的或有毒性的代谢物引起副作用。因此，真正生物可利用的活性成分的剂量是低的仅残留的一部分有效地分布至中枢神经系统并到达5-HT3脑受体从而产生所期望的药理学效应，所述残留的一部分在最好的情况下不超过所施用的量的60%。因此，出现几个重要问题。第一个问题是，必须能够使难以忍受大的恶心反射的、已经变得虚弱的受试者吸收产品。一旦吞下，药物服用不应当被吐出，并且不管患者的消化紊乱，活性成分应该被充分吸收。
第二个困难在于，通过考虑受试者的体重状况、该活性成分在机体中的稀释和分散，给患者施用足够剂量的司琼，以便仅到达5-HT 3脑受体的、显著具有活性的那部分是有效的。另一个问题是，由于在所述司琼分子起作用之前和在患者感到从中获益之前在机体中发生代谢和扩散而造成的潜伏时间。因此，通过消化途径来施用司琼类是不合适的。知晓司琼类的其他可能的施用途径，例如透皮途径。透皮施用通常借助于凝胶类型的半固体系统或具有储库的固体系统来施行。可以提及例如申请US-2007/0225379，其在它的实施例J和K中描述了基于格拉司琼或昂丹司琼的的凝胶以及其穿过皮肤的施用。然而，它涉及用于在时间上延长的施用的复杂系统，所述复杂系统不允许治疗剂量的活性成分瞬时通过到血液中，因此是与恶心和/或呕吐综合征的立即治疗不相容的。最后，还存在经舌/舌下途径。经舌/舌下途径使得能够通过下列方式来施用药物舌下的、颧的、牙龈的、舌的、腭的或咽的粘膜的被动穿越，随后通过到舌下静脉中并分布至大循环，如此绕过消化通过和肝代谢。然而，该途径的使用不是一目了然的，因为司琼类分子是完全亲脂性的，并因此在只为水性的和亲水的颊粘膜环境中是几乎不溶的。专利申请W0-2008/079295和W0-2005/032520描述了以喷雾剂形式进行施用的经舌/舌下制剂。然而，这些产品具有在所施用的剂量的施用精确性、吸收效率和确保的生物利用率方面不令人满意的特点。它为复合液体制剂，其包含多种成分的联合，所述多种成分用于溶解和稳定昂丹司琼盐以及产生非常特殊的粘性状态以通过喷雾来分布具有确定大小的颗粒。但是，在施用时，在颊腔中的分布保持是扩散的和随机的，并且从由喷雾剂所推动的颗粒被接纳起，所述颗粒在颊腔中与以反射和机械方式产生的唾液瞬时地相混合。该混合物在活性成分有机会穿越颊粘膜以通过到静脉血管循环中之前通常就被患者自动地吞咽了。在专利申请W0-2008/079295中所描述的生物利用率曲线证明了该剂量损耗，其中根据所描述的方法以喷雾剂进行施用的司琼类分子仅部分地通过颊经粘膜途径和大多数地通过消化途径被吸收。因此，所配制的活性成分的仅非常小的一部分(从未大于20%) (参见W0-2008/079^5，第30页实施例6)是通过经粘膜通过而直接可利用的，并且功效仍然保持离通过静脉内途径而获得的功效非常远。因此，继续存在有对于制造和使用简单、花费较少、容易地可随时使用和侵入性小的盖仑氏制剂的需要，其使得能够施用直接和完全生物可利用的量的司琼类，以便能够非常快速和有效地治疗主要恶心和/或呕吐综合征，或者消化道的妨碍日常活动的痉挛障碍。这正是本发明通过下述方式来对其作出应答的事提出以溶液形式的非常特殊的盖仑氏制剂或盖仑氏形式，其使得能够保证通过透粘膜途径瞬时施用至少一种司琼类家族的抗恶心、止吐和/或抗消化痉挛的活性成分，所述盖仑氏制剂或盖仑氏形式由下列组分构成-至少一种以碱形式和/或以盐形式的司琼类家族的活性成分，-度数为至少30度醇的由水和乙醇构成的含水和醇的溶液，在其中所述活性成分以稳定且完全溶解的状态存在，和
-任选地，pH矫正剂。该制剂的pH为5. 0至9. 0。本发明还提出了制备方法，以及该制剂用于治疗或预防主要恶心和/或呕吐综合征以及用于治疗或预防消化道的妨碍日常活动的痉挛障碍的用途。有利地，相对于现有制剂而言，根据本发明的制剂的制造和使用非常简单，并且允许基于司琼类的治疗性制备物进行瞬时且完全的经粘膜通过，其中限制这些司琼类分子的任何唾液稀释和吞咽，所述司琼类分子几乎瞬时地被递送至血管系统以使全部施用剂量分布至中枢神经系统的受体中心。此外，所施用的司琼类的剂量比对于在现有制剂中引入而言所必需的剂量低。其他特征和优点将可以从随本发明而产生的描述中得出。因此，根据第一个方面，本发明的目标在于用于通过颊透粘膜途径来施用至少一种司琼类家族的抗恶心、止吐和/或抗消化痉挛的活性成分的制剂。该制剂是具有5. 0至 9. 0的pH的溶液，所述溶液由下列组分构成-至少一种以碱形式和/或以盐形式的司琼类家族的活性成分，-度数为至少30度醇的由水和乙醇构成的含水和醇的溶液，和-任选地，pH矫正剂。所述活性成分以稳定且完全溶解的状态存在于体积小于2mL的含水和醇的溶液中，以便允许所述活性成分穿过颊腔粘膜的快速吸收。“透粘膜途径”是指以稳定溶解的状态存在的亲脂性或两亲性分子穿过舌的、舌下的、牙龈的、腭的、颧的粘膜或任何其他构成颊腔的粘膜的任何被动穿越。“稳定且完全溶解的状态”是指使活性成分在其溶解介质中恢复成分子的和弱电离的状态的溶解状态，所述溶解状态防止任何不适当的重结晶的可能性。该稳定且完全溶解的状态可以从使用根据本发明的制剂起通过下述方式来进行检查评价所获得的溶液的目视外观(测量透明程度)，随后在过滤残留物的范围内评价目视外观(晶体出现或不出现)，和最后中长期地在可变的温度和湿度下的稳定性追踪测试过程中评价目视外观。“度数为X度醇的含水和醇的溶液”是指具有X的醇度数的溶液，所述度数相应于该含水和醇的溶液中所包含的纯醇(100° )的体积与该溶液的总体积之间的比例。该含水和醇的溶液的醇度数随着用于形成该溶液的醇的度数和该溶液的“水/醇”比而变化。例如对于100度的起始醇和50/50的“水/醇”比，该含水和醇的溶液的度数为50度醇。"pH矫正剂”是指不改变活性成分的物理化学特性的任何酸性试剂或任何碱性试剂。优选地，所述pH矫正剂选自碳酸钠和碳酸氢钠、磷酸二氢钠或磷酸氢二钠、三乙醇胺、氢氧化钠(NaOH)和苛性钾(Κ0Η)，但也选自盐酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、 琥珀酸和/或丁酸试剂。所述司琼类家族的活性成分以碱形式和/或以盐形式存在。当活性成分仅以碱形式存在时，优选地，根据本发明的制剂包含酸性的pH矫正剂。当活性成分仅以盐形式存在时，优选地，根据本发明的制剂包含碱性的pH矫正剂。
当活性成分以碱形式和以盐形式，例如以琥珀酸盐、盐酸盐或硫酸盐的形式存在时，根据每种活性成分及其盐的特殊的物理化学特性以及剂量，即相对于溶液体积而言活性成分的浓度，来即时确定碱和盐之间的分配梯度。根据一个优选的实施方案，所述活性成分以碱形式存在。具有比以盐形式的司琼类更低的分子量的以碱形式的司琼类在根据本发明的制剂中更容易溶解和稳定，并且呈现出更好的以高速率的经粘膜通过的能力。所述活性成分可以选自昂丹司琼、托烷司琼、格拉司琼、多拉司琼、伊他司琼，或者阿洛司琼、阿扎司琼、贝美司琼、西兰司琼、雷莫司琼或扎托司琼。优选地，所述活性成分为昂丹司琼、格拉司琼或托烷司琼。更加优选地，所述活性成分为昂丹司琼碱。优选地，根据本发明的制剂以包含30至95体积％的醇和5至70%的水含量的含水和醇的溶液的形式存在。更加优选地，根据本发明的制剂以包含40至85体积％的乙醇和15至60%的水含量的含水和醇的溶液的形式存在。所述含水和醇的溶液具有至少30°，优选地30°至70°，更加优选地40°至 70°，和理想地50°左右的醇度数。有利地，所述含水和醇的溶液为在根据本发明的制剂中所使用的唯一溶剂。此外，所述含水和醇的溶液的乙醇不仅起着稀释剂的作用，而且还起着促进加速的经粘膜吸收的作用，所述经粘膜吸收的速度随着所使用的醇度数的提高而增加。然而，所述制剂的醇度数不应当超过70°，因为高的度数可能由于粘膜灼伤而与用于颊应用的药学产品不相容。作为举例说明，昂丹司琼在乙醇中的溶解系数使得能够获得所述活性成分的完全溶解，其水平为对于0.75ml的大约50°的乙醇而言2mg的昂丹司琼。该系数可以随所使用的醇度数和“水/乙醇”比进行调整。根据本发明的制剂的pH为5. 0至9. 0，优选地5. 5至7. 5。这些pH有利于该溶液的最佳吸收。根据本发明的制剂允许活性成分以在施用后小于6秒的延迟被动穿越颊粘膜。该非常快的吸收延迟使得能够防止该溶液和该活性成分在颊环境中的任何停滞以及它们与能够改变其的唾液的不适当的混合，这在所述活性成分的溶解的连续性和稳定性中引入中断。该短的延迟还使得能够防止该溶液和它所包含的活性成分的任何反射吞咽。根据本发明以溶解状态存在的活性成分透粘膜通过外部上皮膜(其由磷脂结构构成，所述磷脂结构通过选择性亲和力而被动吸收以稳定且完全溶解的状态存在的亲脂性分子)一侧，基于向着所述膜的另一侧的渗透吸引，溶解的活性成分的浓度和所考虑的含醇溶液的浓度共同参与了该渗透吸引。该渗透吸引因为充当吸收促进剂的醇的度数是高的而更持久和强大。在昂丹司琼的特定情况下，根据本发明，适合的醇度数为40°至70°，优选地45°至60°。这使得能够同时确保下列方面获得和调节更好的昂丹司琼的溶解系数和稳定，以及促进其以4至6秒的延迟经粘膜通过。一个特别合适的实施方案相应于，对于 2mg或^ig昂丹司琼而言0. 75ml的具有大约50°的醇度数的含水和醇的溶液。口腔粘膜具有非常密集的、近海绵状的微血管网，以致穿越过上皮膜的亲脂性孔的分子，不论是含醇溶剂还是溶解的活性成分，被血液微循环瞬间捕获并汇集至舌下静脉， 随后至朝心脏方向的颈静脉。该现象通过醇的存在而得到加强，所述醇引起血管舒张以及粘膜的局部微血管流量增加。由于该因醇而增加的局部高的微循环流量，因此从不存在有上皮膜两侧的平衡 在口腔中的浓度总是保持更大，直至由于缺乏待吸收的分子而导致该机制耗尽。因此，与所有其他所谓“舌下的”形式众所周知地不同，全部所述醇和根据本发明溶解于之中的所述活性成分通过粘膜。根据本发明的盖仑氏形式的使用使得能够被动地施用一个剂量的司琼类，它们一旦处于与粘膜相接触的情况下，就立即被吸收，以便通过血管途径瞬时进行分布，而没有关于其药理学作用的任何延迟并且没有经历消化通过和肝通过的事先的破坏性效应。因此， 根据本发明的盖仑氏形式允许司琼类分子的完全组织吸收的立即性，随后其在机体的中枢循环中分布，从而产生“闪现”类型的快速药理学应答。例如，用从溶解在0. 75ml50°的乙醇溶液中的2mg昂丹司琼碱开始制成的根据本发明的盖仑氏形式，可以几乎瞬时地和被动地施用非常大剂量的昂丹司琼。该2mg的剂量相应于正常地通过口服途径施用的剂量的最大理论上可利用的部分，即在最好的情况下为通常通过口服途径施用的剂量的40至50 %。用根据本发明的制剂，通过局部经粘膜途径所施用的剂量的生物利用率是完全的。度数为至少30度醇的根据本发明的含水和醇的溶液还具有使司琼类分子(尽管它们是亲脂性的)增溶的优点，这准许其的自发经粘膜吸收，并准许保护药物制剂免于微生物污染而不必引入抗微生物的防腐剂。因此，根据本发明的含水和醇的溶液具有四重能力-它起着司琼类家族活性成分(低分子量的亲脂性分子)的溶剂的作用，-它促进所溶解的并因而以分子状态存在的该活性成分在亲脂性膜范围内的经粘膜通过，-经由渗透效应和通过引起反射性微血管舒张(其加快局部微循环流量)，醇度数使粘膜吸收速度双倍增加，和-它本身是稳定剂，这避免了使用常规的添加剂。有利地，本发明提供了十分简单的制备和非常好的盖仑氏稳定性极其简化的“水 /乙醇”溶液保证了活性成分的溶解，并且使得能够撇开通常用于常规药物制备物的赋形剂，在这之中包括防腐剂。任选地，仅可以添加PH矫正剂，以便调整该溶液的pH为5. 0至 9. 0。因此，它使得能够同时降低制造成本，以及减小不耐受风险和活性成分与赋形剂之间的可能的相互作用。根据另一个优点，根据本发明的盖仑氏形式的药效动力学作用的延迟相比于现有的基于司琼类的药物的吸收缓慢而言是非常短的，后者要求在药物服用与抗恶心、止吐或抗痉挛的药理学作用开始之间的45分钟至2小时的等待延迟。几乎瞬时的药理学递送可以允许患者自行施用产品，以获得等价于将司琼类快速静脉内注射到循环中的效用的效应，而没有与该类型的施用相关的缺点，特别是医院感染的风险。相比于现有的司琼类的施用方式而言，在非创伤性施用的简单性和可用性方面， 以及在单位和治疗成本方面，它为好得多的施用途径。在“剂量/效应”比方面的增益至少为40至50%。用根据本发明的制剂，对于无延迟而获得的治疗效果，少使用至少40至50% 的剂量。司琼类分子对于其通过颈动脉途径瞬时分布至中枢神经系统的靶受体5-HT3而言未遇到明显的障碍，因为它们赢得了数秒钟，所施用的碱的剂量减少了，其与对于发挥所需要的药理学活性而言必不可少的生物可利用的剂量相当。因此，在根据本发明的制剂中所包含的活性成分的剂量小于常规施用的剂量。当然，该剂量取决于所施用的司琼类和所寻求的效果。优选地，对于从0. 5ml至2ml变化的含水和醇的溶液的体积，所述剂量为2mg至 Smg活性成分。此外，由于颊粘膜拥有通过其有褶皱的被绒毛的组织的特征而倍增的极其大的总吸收表面，因而根据本发明的盖仑氏形式的施用没有不适时的或因错误而引起的吞咽的任何风险。这是因为，它允许极其快速的经粘膜通过，这防止了所施用的活性成分的任何唾液溶解或吞咽，具有这样的优点不使粘膜因各种组成成分或赋形剂而不稳定，如某些以喷雾剂、缓慢扩散片剂、聚合物膜或胶囊形式的现有“舌下”制剂的情况那样。此外，根据本发明的制剂特别适合于罹患主要恶心或呕吐综合征的患者，因为它避免了通过所服下的药物的呕吐而造成的任何可能的吐出。此外，醇的影响是微不足道的。作为例子，0.75ml50°的乙醇的含水和醇的溶液仅能够产生低于0. 005g/升血液的循环醇血症(根据Widmark的官方参考公式)，即确立在 0. 5g/升血液的法国法定耐受量的百分之一。另外，经由肺途径的含醇溶液的最初通过应当使得能够在乙醇能分布到机体中之前以经由呼吸途径提取出并呼出的蒸汽形式几乎完全地去除乙醇。因此，所述含醇载体在穿过呼吸实质时几乎全部被去除。根据第二个方面，本发明涉及该制剂的制备方法。根据本发明的盖仑氏形式的特别合适的制造方法包括下列步骤-混合醇和净化水，并且在该混合物中引入至少一种司琼类家族的活性成分，-搅拌该制备物直至获得均勻的悬浮液，-任选地，逐渐地引入pH矫正剂直至获得5.0至9. 0的所希望的pH，-继续搅拌直至活性成分完全溶解，-如果需要，添加水以补足至所希望的体积，并且-过滤。根据一个优选的实施方案，所述方法包括下列步骤-混合乙醇和净化水，并且在该混合物中引入昂丹司琼碱和/或盐，-搅拌该制备物，优选地10至60分钟，直至获得均勻的悬浮液，-任选地，逐渐地引入pH矫正剂直至获得5.0至9. 0的所希望的pH，-继续搅拌，优选地5至30分钟，直至活性成分完全溶解，-如果需要，添加水以补足至所希望的体积，并且-过滤。根据第一种变化形式，根据本发明的方法包括下列步骤-混合乙醇和水，并且在该混合物中引入以碱形式的司琼类家族的活性成分，-搅拌该制备物，优选地10至60分钟，直至获得均勻的悬浮液，-逐渐地引入酸性pH矫正剂直至获得5.0至7. 0，优选地6. 0左右的pH，-继续搅拌，优选地5至30分钟，直至活性成分完全溶解，
-如果需要，添加水以补足至所希望的体积，并且-在孔隙率为5μ m的滤器上进行过滤，并且将该制备物分配到单剂量小瓶中。根据第二种变化形式，根据本发明的方法包括下列步骤-混合乙醇和水，并且在该混合物中引入以盐形式的司琼类家族的活性成分，-搅拌该制备物，优选地10至60分钟，直至获得均勻的悬浮液，-逐渐地引入碱性pH矫正剂直至获得6.0至8. 0，优选地7. 0左右的pH，-继续搅拌，优选地5至30分钟，直至活性成分完全溶解，-如果需要，添加水以补足至所希望的体积，并且-在孔隙率为5μ m的滤器上进行过滤，并且将该制备物分配到单剂量小瓶中。根据实施方案的另一种变化形式，根据本发明的方法包括下列步骤-混合乙醇和水，并且在该混合物中引入以碱形式或以盐形式的司琼类家族的活性成分，-搅拌该制备物，优选地10至60分钟，直至获得均勻的悬浮液和活性成分完全溶解，-如果需要，添加水以补足至所希望的体积，并且-在孔隙率为5μ m的滤器上进行过滤，并且将该制备物分配到单剂量小瓶中。本发明可以用于以减少的和有用的剂量瞬时地全身施用司琼类，尤其是昂丹司
ο特别地，根据本发明的制剂可以用于制备药物，所述药物用于治疗和/或预防主要恶心和/或呕吐综合征，特别是与抗癌治疗相关的主要恶心和/或呕吐综合征。此类药物以非常短的延迟和在相对于传统剂量而言非常降低的剂量下具有止吐治疗活性。根据本发明的制剂还可以用于制备用于治疗和/或预防消化痉挛的药物。相应于非常低的液体体积的根据本发明的制剂是非常易于进行施用的。患者可以容易地将它放入其口中，从而与颊的、牙龈旁的或舌下的具有小表面的精确粘膜区域直接相接触。根据最后一个方面，根据本发明的制剂需要特殊的工业包装，以便允许其安全、简单和工效学的使用，并且防止在与空气相接触下活性成分的降解。一个特别的实施方案在于，使用包装，优选地小尺寸的包装，其是柔韧的塑料或金属塑料的或者玻璃的，不透光的，在惰性气氛例如氮气下进行填充的，以用于该组合物的稳定性的保护和对氧气和辐射的不渗透性。这些包装保证了在活性成分溶解在根据本发明的含水和醇的溶液中之时的溶解和稳定性。优选地，这些包装包含套管，其使得能够精确安放根据本发明的溶液，而与适当的粘膜区域相接触。为了患者使用的舒适，为了容易运输，可以优选地使用以特殊的密封盒形式的包装物。更加优选地，将根据本发明的盖仑氏形式包装入0.5至2ml的单剂量包装物中，所述单剂量包装物能够提供适当剂量的活性成分。有利地，该包装易于运输，并且允许在一天的任何时刻均可容易地使用该盖仑氏形式。可以提及几个根据本发明的司琼类的制剂的实施例，其体积为0. 75ml或1. OOml,具有大约50°的醇，特别适合于以仅几分钟的延迟在中枢神经范围内产生功效
制剂1 :2mR昂丹司琼，0. 75ml,具有50°的醇该第一个制剂实施例可以通过使用下面对于一批1000个剂量(即0. 75L)所描述的方法来获得。在不锈钢槽中引入0. 375L 95% (V/V)乙醇和0. 150L净化水。在该含水和醇的溶液中引入2g昂丹司琼碱。借助于螺旋桨式搅拌器，搅拌该制备物20至40分钟，直至获得均勻的悬浮液。然后，逐渐地引入盐酸直至获得6左右(士 1)的pH。继续搅拌直至昂丹司琼完全溶解。用净化水进行补足以获得体积为0. 75L的溶液，并且搅拌该制备物10至30分钟以确保其均勻性。将该制备物在孔隙率为5μπι的由聚丙烯或等价物制成的滤器上进行过滤，并且将该制备物分配到0. 75mL的单剂量小瓶中。制剂2 :4mg昂丹司琼，0. 75ml，具有50°的醇-昂丹司琼碱(活性成分):4. Omg-95°乙醇(稀释剂和吸收促进剂)0.375mL-净化水(稀释剂)对于0. 75mL而言足量-盐酸(pH矫正剂)对于ρΗ6· 0而言足量该第二个制剂实施例可以通过使用下面对于一批1000个剂量(即0. 75L)所描述的方法来获得。在不锈钢槽中引入0. 375L95% (V/V)乙醇和0. 150L净化水。在该含水和醇的溶液中引入4g昂丹司琼碱。借助于螺旋桨式搅拌器，搅拌该制备物20至40分钟，直至获得均勻的悬浮液。然后，逐渐地引入盐酸直至获得6左右(士 1)的pH。继续搅拌直至昂丹司琼完全溶解。用净化水进行补足以获得体积为0. 75L的溶液，并且搅拌该制备物10至30分钟以确保其均勻性。将该制备物在孔隙率为5μπι的由聚丙烯或等价物制成的滤器上进行过滤，并且将该制备物分配到0. 75mL的单剂量小瓶中。制剂3 昂丹司琼，1.0ml，具有50°的醇-昂丹司琼碱(活性成分):2. Omg-盐酸昂丹司琼(活性成分)2. Omg-95°乙醇(稀释剂和吸收促进剂)0. 5mL-净化水(稀释剂)对于1. OmL而言足量该制剂实施例可以通过使用下面对于一批1000个剂量(即1L)所描述的方法来-昂丹司琼碱(活性成分):-95°乙醇(稀释剂和吸收促进剂)-净化水(稀释剂)-盐酸(pH矫正剂)
2. Omg0.375mL
对于0. 75mL而言足量对于pH 6. 0而言足量获得。在不锈钢槽中引入0. 5L95% (V/V)乙醇和0. 5L净化水。在该含水和醇的溶液中引入2g昂丹司琼碱和2g盐酸昂丹司琼。借助于螺旋桨式搅拌器，搅拌该制备物20至40分钟，直至获得均勻的悬浮液和昂丹司琼完全溶解。将该制备物在孔隙率为5μπι的由聚丙烯或等价物制成的滤器上进行过滤，并且将该制备物分配到1. OmL的单剂量小瓶中。制剂4 :3mg格拉司琼，1.0ml,具有50°的醇-盐酸格拉司琼(活性成分):3. Omg-95°乙醇(稀释剂和吸收促进剂)0.5mL-净化水(稀释剂)对于1. OmL而言足量-NaOH (pH矫正剂)对于pH7. 5而言足量该第二个制剂实施例可以通过使用下面对于一批1000个剂量(即1. 0L)所描述
的方法来获得。在不锈钢槽中引入0. 500L95% (V/V)乙醇和0. 350L净化水。在该含水和醇的溶液中引入3g盐酸格拉司琼。借助于螺旋桨式搅拌器，搅拌该制备物20至40分钟，直至获得均勻的悬浮液。然后，逐渐地引入盐酸直至获得7. 5左右(士 1)的pH。继续搅拌直至完全溶解。用净化水进行补足以获得体积为1. OL的溶液，并且搅拌该制备物10至30分钟以
确保其均勻性。将该制备物在孔隙率为5μπι的由聚丙烯或等价物制成的滤器上进行过滤，并且将该制备物分配到1. Oml的单剂量小瓶中。当然，本发明显然并不局限于上面所呈现和描述的实施例，而是相反地覆盖所有变化形式。
权利要求
1.用于通过颊透粘膜途径来施用至少一种司琼类家族的抗恶心、止吐和/或抗消化痉挛的活性成分的制剂，其特征在于，它是具有5. 0至9. 0的pH的溶液，所述溶液由下列组分构成-至少一种以碱形式和/或以盐形式的司琼类家族的活性成分， -度数为至少30度醇的由水和乙醇构成的含水和醇的溶液，在其中所述活性成分以稳定且完全溶解的状态存在，和 -任选地，PH矫正剂。
2.根据权利要求1的制剂，其特征在于，所述pH矫正剂选自碳酸钠和碳酸氢钠、磷酸二氢钠或磷酸氢二钠、三乙醇胺、氢氧化钠、苛性钾，和/或选自盐酸、硫酸、琥珀酸、丁酸、磷酸、柠檬酸、苹果酸和/或乳酸试剂。
3.根据权利要求1或2的制剂，其特征在于，所述活性成分以碱形式存在，并且所述pH 矫正剂为酸性试剂。
4.根据权利要求1或2的制剂，其特征在于，所述活性成分以盐形式存在，并且所述pH 矫正剂为碱性试剂。
5.根据权利要求1或2的制剂，其特征在于，所述活性成分以碱形式，和以琥珀酸盐、盐酸盐或硫酸盐形式存在。
6.根据前述权利要求之一的制剂，其特征在于，该pH为5.5至7. 5。
7.根据前述权利要求之一的制剂，其特征在于，所述含水和醇的溶液的度数为30至70度醇。
8.根据前述权利要求之一的制剂，其特征在于，所述含水和醇的溶液包含30至95体积％的醇和5至70体积％的水。
9.根据前述权利要求之一的制剂，其特征在于，所述活性成分为昂丹司琼、格拉司琼、 托烷司琼、多拉司琼、伊他司琼、阿扎司琼、贝美司琼、西兰司琼、雷莫司琼或扎托司琼。
10.根据前述权利要求之一的制剂，其特征在于，对于从0.5ml至2ml变化的含水和醇的溶液的体积，所述制剂包含2mg至8mg的活性成分。
11.用于制备根据权利要求1至10之一的制剂的方法，其特征在于，所述方法包括下列步骤-混合醇和净化水，并且在该混合物中引入至少一种司琼类家族的活性成分， -搅拌该制备物直至获得均勻的悬浮液，-任选地，逐渐地引入PH矫正剂直至获得5. 0至9. 0的所希望的pH， -继续搅拌直至活性成分完全溶解， -如果需要，添加水以补足至所希望的体积，并且 _过滤。
12.根据权利要求11的制备方法，其特征在于，所述方法包括下列步骤 -混合乙醇和净化水，并且在该混合物中引入昂丹司琼碱和/或盐，-搅拌该制备物，优选地10至60分钟，直至获得均勻的悬浮液， -任选地，逐渐地引入PH矫正剂直至获得5. 0至8. 0的所希望的pH， -继续搅拌，优选地5至30分钟，直至活性成分完全溶解， -如果需要，添加水以补足至所希望的体积，并且_过滤。
13.根据权利要求1至10之一的制剂在制备药物中的用途，所述药物用于通过颊经粘膜施用来治疗主要恶心和/或呕吐综合征。
14.根据权利要求1至10之一的制剂在制备药物中的用途，所述药物用于通过颊经粘膜施用来治疗和/或预防消化痉挛。
全文摘要
本发明的目标为用于通过透粘膜途径来施用至少一种司琼类家族的活性成分的制剂，其由以碱形式和/或以盐形式的所述活性成分，度数为至少30°醇的含水和醇的溶液，和任选地pH矫正剂构成，其中所述活性成分在该含水和醇的溶液中以稳定且完全溶解的状态存在。本发明还涉及制备该制剂的方法，以及其用于治疗和预防主要恶心和/或呕吐综合征以及用于治疗和预防消化痉挛的用途。
文档编号A61K31/4178GK102245209SQ200980149468
公开日2011年11月16日 申请日期2009年12月17日 优先权日2008年12月19日
发明者菲利普·佩罗维奇, 马克·莫里 申请人:菲利普·佩罗维奇, 马克·莫里
用于通过颊透粘膜途径来施用司琼类的制剂本发明涉及用于通过颊透粘膜途径瞬时全身施用至少一种属于司琼类家族的活性成分的制剂。本发明还涉及制备该制剂的方法，并且涉及其用于治疗和预防主要恶心和/或呕吐综合征的用途，以及用于治疗和预防消化道的妨碍日常活动的痉挛障碍的用途。司琼类是主要用于预防或治疗与抗癌治疗相关的恶心综合征和呕吐的药学活性物质。这是具有亲脂性性质和低分子量的强有力的止吐分子，其作为5-羟色胺的5-羟色胺-3(5-HT3)受体的拮抗剂在中枢神经系统范围内起作用。最知名的司琼类尤其是分别以Zophren 、Navoljan 和Kytri 1 的名称进
行销售的昂丹司琼、托烷司琼和格拉司琼。还存在其他不太知名的分子，例如多拉司琼和伊他司琼，其适应症是相似的，或者阿洛司琼、阿扎司琼、贝美司琼、西兰司琼、雷莫司琼或扎托司琼，其上市许可证的适应症更确切地说转向治疗过敏性结肠综合征。司琼类具有经证实的止吐活性，但施用它们以用于预防或治疗与施用抗癌的化学疗法或物理治疗相关的主要恶心和/或呕吐综合征具有许多困难。最快速和最有效的司琼类的施用方式为以灌注形式的静脉内途径。然而，该施用方式需要专门的人员并且需要使用特殊的设备。这是高成本的，并且其的使用对于已经成为非常多的通过灌注(特别是用于施用化学疗法)进行的治疗的对象的患者来说是繁重的。因此，为了保护患者的静脉资源、促进药物服用和减少花费，优选的是避免静脉内途径而通过口服途径来施用司琼类。主要知晓的口服形式是借助于片剂通过肠途径进行施用，但该施用方式不适合于司琼类的施用。这是因为，所针对的患者对药物的任何口服摄取极其敏感，并且经常瞬时将它们吐出。因此，通过口服途径施用的止吐药本身已经可以诱导合乎情理地要抗对的综合征。除了这个困难外，如果所施用的司琼类被适当地服下，其作用延迟为在服用后1 至3小时，这是相对于处于痛苦中的患者的等待来说巨大的延迟。当它们被引入到消化道和胃中时，这些具有亲脂性性质的司琼类分子经历所谓 “首次消化通过”的效应，即与胃环境相关或与肠生理学状态的变化相关的改变和消耗。然后，它们经历所谓“首次肝通过”的效应，这引起它们的代谢和/或它们的降解(或多或少强烈的)，其有着许多代谢物的组成，其中大多数无活性的或有毒性的代谢物引起副作用。因此，真正生物可利用的活性成分的剂量是低的仅残留的一部分有效地分布至中枢神经系统并到达5-HT3脑受体从而产生所期望的药理学效应，所述残留的一部分在最好的情况下不超过所施用的量的60%。因此，出现几个重要问题。第一个问题是，必须能够使难以忍受大的恶心反射的、已经变得虚弱的受试者吸收产品。一旦吞下，药物服用不应当被吐出，并且不管患者的消化紊乱，活性成分应该被充分吸收。
第二个困难在于，通过考虑受试者的体重状况、该活性成分在机体中的稀释和分散，给患者施用足够剂量的司琼，以便仅到达5-HT 3脑受体的、显著具有活性的那部分是有效的。另一个问题是，由于在所述司琼分子起作用之前和在患者感到从中获益之前在机体中发生代谢和扩散而造成的潜伏时间。因此，通过消化途径来施用司琼类是不合适的。知晓司琼类的其他可能的施用途径，例如透皮途径。透皮施用通常借助于凝胶类型的半固体系统或具有储库的固体系统来施行。可以提及例如申请US-2007/0225379，其在它的实施例J和K中描述了基于格拉司琼或昂丹司琼的的凝胶以及其穿过皮肤的施用。然而，它涉及用于在时间上延长的施用的复杂系统，所述复杂系统不允许治疗剂量的活性成分瞬时通过到血液中，因此是与恶心和/或呕吐综合征的立即治疗不相容的。最后，还存在经舌/舌下途径。经舌/舌下途径使得能够通过下列方式来施用药物舌下的、颧的、牙龈的、舌的、腭的或咽的粘膜的被动穿越，随后通过到舌下静脉中并分布至大循环，如此绕过消化通过和肝代谢。然而，该途径的使用不是一目了然的，因为司琼类分子是完全亲脂性的，并因此在只为水性的和亲水的颊粘膜环境中是几乎不溶的。专利申请W0-2008/079295和W0-2005/032520描述了以喷雾剂形式进行施用的经舌/舌下制剂。然而，这些产品具有在所施用的剂量的施用精确性、吸收效率和确保的生物利用率方面不令人满意的特点。它为复合液体制剂，其包含多种成分的联合，所述多种成分用于溶解和稳定昂丹司琼盐以及产生非常特殊的粘性状态以通过喷雾来分布具有确定大小的颗粒。但是，在施用时，在颊腔中的分布保持是扩散的和随机的，并且从由喷雾剂所推动的颗粒被接纳起，所述颗粒在颊腔中与以反射和机械方式产生的唾液瞬时地相混合。该混合物在活性成分有机会穿越颊粘膜以通过到静脉血管循环中之前通常就被患者自动地吞咽了。在专利申请W0-2008/079295中所描述的生物利用率曲线证明了该剂量损耗，其中根据所描述的方法以喷雾剂进行施用的司琼类分子仅部分地通过颊经粘膜途径和大多数地通过消化途径被吸收。因此，所配制的活性成分的仅非常小的一部分(从未大于20%) (参见W0-2008/079^5，第30页实施例6)是通过经粘膜通过而直接可利用的，并且功效仍然保持离通过静脉内途径而获得的功效非常远。因此，继续存在有对于制造和使用简单、花费较少、容易地可随时使用和侵入性小的盖仑氏制剂的需要，其使得能够施用直接和完全生物可利用的量的司琼类，以便能够非常快速和有效地治疗主要恶心和/或呕吐综合征，或者消化道的妨碍日常活动的痉挛障碍。这正是本发明通过下述方式来对其作出应答的事提出以溶液形式的非常特殊的盖仑氏制剂或盖仑氏形式，其使得能够保证通过透粘膜途径瞬时施用至少一种司琼类家族的抗恶心、止吐和/或抗消化痉挛的活性成分，所述盖仑氏制剂或盖仑氏形式由下列组分构成-至少一种以碱形式和/或以盐形式的司琼类家族的活性成分，-度数为至少30度醇的由水和乙醇构成的含水和醇的溶液，在其中所述活性成分以稳定且完全溶解的状态存在，和
-任选地，pH矫正剂。该制剂的pH为5. 0至9. 0。本发明还提出了制备方法，以及该制剂用于治疗或预防主要恶心和/或呕吐综合征以及用于治疗或预防消化道的妨碍日常活动的痉挛障碍的用途。有利地，相对于现有制剂而言，根据本发明的制剂的制造和使用非常简单，并且允许基于司琼类的治疗性制备物进行瞬时且完全的经粘膜通过，其中限制这些司琼类分子的任何唾液稀释和吞咽，所述司琼类分子几乎瞬时地被递送至血管系统以使全部施用剂量分布至中枢神经系统的受体中心。此外，所施用的司琼类的剂量比对于在现有制剂中引入而言所必需的剂量低。其他特征和优点将可以从随本发明而产生的描述中得出。因此，根据第一个方面，本发明的目标在于用于通过颊透粘膜途径来施用至少一种司琼类家族的抗恶心、止吐和/或抗消化痉挛的活性成分的制剂。该制剂是具有5. 0至 9. 0的pH的溶液，所述溶液由下列组分构成-至少一种以碱形式和/或以盐形式的司琼类家族的活性成分，-度数为至少30度醇的由水和乙醇构成的含水和醇的溶液，和-任选地，pH矫正剂。所述活性成分以稳定且完全溶解的状态存在于体积小于2mL的含水和醇的溶液中，以便允许所述活性成分穿过颊腔粘膜的快速吸收。“透粘膜途径”是指以稳定溶解的状态存在的亲脂性或两亲性分子穿过舌的、舌下的、牙龈的、腭的、颧的粘膜或任何其他构成颊腔的粘膜的任何被动穿越。“稳定且完全溶解的状态”是指使活性成分在其溶解介质中恢复成分子的和弱电离的状态的溶解状态，所述溶解状态防止任何不适当的重结晶的可能性。该稳定且完全溶解的状态可以从使用根据本发明的制剂起通过下述方式来进行检查评价所获得的溶液的目视外观(测量透明程度)，随后在过滤残留物的范围内评价目视外观(晶体出现或不出现)，和最后中长期地在可变的温度和湿度下的稳定性追踪测试过程中评价目视外观。“度数为X度醇的含水和醇的溶液”是指具有X的醇度数的溶液，所述度数相应于该含水和醇的溶液中所包含的纯醇(100° )的体积与该溶液的总体积之间的比例。该含水和醇的溶液的醇度数随着用于形成该溶液的醇的度数和该溶液的“水/醇”比而变化。例如对于100度的起始醇和50/50的“水/醇”比，该含水和醇的溶液的度数为50度醇。"pH矫正剂”是指不改变活性成分的物理化学特性的任何酸性试剂或任何碱性试剂。优选地，所述pH矫正剂选自碳酸钠和碳酸氢钠、磷酸二氢钠或磷酸氢二钠、三乙醇胺、氢氧化钠(NaOH)和苛性钾(Κ0Η)，但也选自盐酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、 琥珀酸和/或丁酸试剂。所述司琼类家族的活性成分以碱形式和/或以盐形式存在。当活性成分仅以碱形式存在时，优选地，根据本发明的制剂包含酸性的pH矫正剂。当活性成分仅以盐形式存在时，优选地，根据本发明的制剂包含碱性的pH矫正剂。
当活性成分以碱形式和以盐形式，例如以琥珀酸盐、盐酸盐或硫酸盐的形式存在时，根据每种活性成分及其盐的特殊的物理化学特性以及剂量，即相对于溶液体积而言活性成分的浓度，来即时确定碱和盐之间的分配梯度。根据一个优选的实施方案，所述活性成分以碱形式存在。具有比以盐形式的司琼类更低的分子量的以碱形式的司琼类在根据本发明的制剂中更容易溶解和稳定，并且呈现出更好的以高速率的经粘膜通过的能力。所述活性成分可以选自昂丹司琼、托烷司琼、格拉司琼、多拉司琼、伊他司琼，或者阿洛司琼、阿扎司琼、贝美司琼、西兰司琼、雷莫司琼或扎托司琼。优选地，所述活性成分为昂丹司琼、格拉司琼或托烷司琼。更加优选地，所述活性成分为昂丹司琼碱。优选地，根据本发明的制剂以包含30至95体积％的醇和5至70%的水含量的含水和醇的溶液的形式存在。更加优选地，根据本发明的制剂以包含40至85体积％的乙醇和15至60%的水含量的含水和醇的溶液的形式存在。所述含水和醇的溶液具有至少30°，优选地30°至70°，更加优选地40°至 70°，和理想地50°左右的醇度数。有利地，所述含水和醇的溶液为在根据本发明的制剂中所使用的唯一溶剂。此外，所述含水和醇的溶液的乙醇不仅起着稀释剂的作用，而且还起着促进加速的经粘膜吸收的作用，所述经粘膜吸收的速度随着所使用的醇度数的提高而增加。然而，所述制剂的醇度数不应当超过70°，因为高的度数可能由于粘膜灼伤而与用于颊应用的药学产品不相容。作为举例说明，昂丹司琼在乙醇中的溶解系数使得能够获得所述活性成分的完全溶解，其水平为对于0.75ml的大约50°的乙醇而言2mg的昂丹司琼。该系数可以随所使用的醇度数和“水/乙醇”比进行调整。根据本发明的制剂的pH为5. 0至9. 0，优选地5. 5至7. 5。这些pH有利于该溶液的最佳吸收。根据本发明的制剂允许活性成分以在施用后小于6秒的延迟被动穿越颊粘膜。该非常快的吸收延迟使得能够防止该溶液和该活性成分在颊环境中的任何停滞以及它们与能够改变其的唾液的不适当的混合，这在所述活性成分的溶解的连续性和稳定性中引入中断。该短的延迟还使得能够防止该溶液和它所包含的活性成分的任何反射吞咽。根据本发明以溶解状态存在的活性成分透粘膜通过外部上皮膜(其由磷脂结构构成，所述磷脂结构通过选择性亲和力而被动吸收以稳定且完全溶解的状态存在的亲脂性分子)一侧，基于向着所述膜的另一侧的渗透吸引，溶解的活性成分的浓度和所考虑的含醇溶液的浓度共同参与了该渗透吸引。该渗透吸引因为充当吸收促进剂的醇的度数是高的而更持久和强大。在昂丹司琼的特定情况下，根据本发明，适合的醇度数为40°至70°，优选地45°至60°。这使得能够同时确保下列方面获得和调节更好的昂丹司琼的溶解系数和稳定，以及促进其以4至6秒的延迟经粘膜通过。一个特别合适的实施方案相应于，对于 2mg或^ig昂丹司琼而言0. 75ml的具有大约50°的醇度数的含水和醇的溶液。口腔粘膜具有非常密集的、近海绵状的微血管网，以致穿越过上皮膜的亲脂性孔的分子，不论是含醇溶剂还是溶解的活性成分，被血液微循环瞬间捕获并汇集至舌下静脉， 随后至朝心脏方向的颈静脉。该现象通过醇的存在而得到加强，所述醇引起血管舒张以及粘膜的局部微血管流量增加。由于该因醇而增加的局部高的微循环流量，因此从不存在有上皮膜两侧的平衡 在口腔中的浓度总是保持更大，直至由于缺乏待吸收的分子而导致该机制耗尽。因此，与所有其他所谓“舌下的”形式众所周知地不同，全部所述醇和根据本发明溶解于之中的所述活性成分通过粘膜。根据本发明的盖仑氏形式的使用使得能够被动地施用一个剂量的司琼类，它们一旦处于与粘膜相接触的情况下，就立即被吸收，以便通过血管途径瞬时进行分布，而没有关于其药理学作用的任何延迟并且没有经历消化通过和肝通过的事先的破坏性效应。因此， 根据本发明的盖仑氏形式允许司琼类分子的完全组织吸收的立即性，随后其在机体的中枢循环中分布，从而产生“闪现”类型的快速药理学应答。例如，用从溶解在0. 75ml50°的乙醇溶液中的2mg昂丹司琼碱开始制成的根据本发明的盖仑氏形式，可以几乎瞬时地和被动地施用非常大剂量的昂丹司琼。该2mg的剂量相应于正常地通过口服途径施用的剂量的最大理论上可利用的部分，即在最好的情况下为通常通过口服途径施用的剂量的40至50 %。用根据本发明的制剂，通过局部经粘膜途径所施用的剂量的生物利用率是完全的。度数为至少30度醇的根据本发明的含水和醇的溶液还具有使司琼类分子(尽管它们是亲脂性的)增溶的优点，这准许其的自发经粘膜吸收，并准许保护药物制剂免于微生物污染而不必引入抗微生物的防腐剂。因此，根据本发明的含水和醇的溶液具有四重能力-它起着司琼类家族活性成分(低分子量的亲脂性分子)的溶剂的作用，-它促进所溶解的并因而以分子状态存在的该活性成分在亲脂性膜范围内的经粘膜通过，-经由渗透效应和通过引起反射性微血管舒张(其加快局部微循环流量)，醇度数使粘膜吸收速度双倍增加，和-它本身是稳定剂，这避免了使用常规的添加剂。有利地，本发明提供了十分简单的制备和非常好的盖仑氏稳定性极其简化的“水 /乙醇”溶液保证了活性成分的溶解，并且使得能够撇开通常用于常规药物制备物的赋形剂，在这之中包括防腐剂。任选地，仅可以添加PH矫正剂，以便调整该溶液的pH为5. 0至 9. 0。因此，它使得能够同时降低制造成本，以及减小不耐受风险和活性成分与赋形剂之间的可能的相互作用。根据另一个优点，根据本发明的盖仑氏形式的药效动力学作用的延迟相比于现有的基于司琼类的药物的吸收缓慢而言是非常短的，后者要求在药物服用与抗恶心、止吐或抗痉挛的药理学作用开始之间的45分钟至2小时的等待延迟。几乎瞬时的药理学递送可以允许患者自行施用产品，以获得等价于将司琼类快速静脉内注射到循环中的效用的效应，而没有与该类型的施用相关的缺点，特别是医院感染的风险。相比于现有的司琼类的施用方式而言，在非创伤性施用的简单性和可用性方面， 以及在单位和治疗成本方面，它为好得多的施用途径。在“剂量/效应”比方面的增益至少为40至50%。用根据本发明的制剂，对于无延迟而获得的治疗效果，少使用至少40至50% 的剂量。司琼类分子对于其通过颈动脉途径瞬时分布至中枢神经系统的靶受体5-HT3而言未遇到明显的障碍，因为它们赢得了数秒钟，所施用的碱的剂量减少了，其与对于发挥所需要的药理学活性而言必不可少的生物可利用的剂量相当。因此，在根据本发明的制剂中所包含的活性成分的剂量小于常规施用的剂量。当然，该剂量取决于所施用的司琼类和所寻求的效果。优选地，对于从0. 5ml至2ml变化的含水和醇的溶液的体积，所述剂量为2mg至 Smg活性成分。此外，由于颊粘膜拥有通过其有褶皱的被绒毛的组织的特征而倍增的极其大的总吸收表面，因而根据本发明的盖仑氏形式的施用没有不适时的或因错误而引起的吞咽的任何风险。这是因为，它允许极其快速的经粘膜通过，这防止了所施用的活性成分的任何唾液溶解或吞咽，具有这样的优点不使粘膜因各种组成成分或赋形剂而不稳定，如某些以喷雾剂、缓慢扩散片剂、聚合物膜或胶囊形式的现有“舌下”制剂的情况那样。此外，根据本发明的制剂特别适合于罹患主要恶心或呕吐综合征的患者，因为它避免了通过所服下的药物的呕吐而造成的任何可能的吐出。此外，醇的影响是微不足道的。作为例子，0.75ml50°的乙醇的含水和醇的溶液仅能够产生低于0. 005g/升血液的循环醇血症(根据Widmark的官方参考公式)，即确立在 0. 5g/升血液的法国法定耐受量的百分之一。另外，经由肺途径的含醇溶液的最初通过应当使得能够在乙醇能分布到机体中之前以经由呼吸途径提取出并呼出的蒸汽形式几乎完全地去除乙醇。因此，所述含醇载体在穿过呼吸实质时几乎全部被去除。根据第二个方面，本发明涉及该制剂的制备方法。根据本发明的盖仑氏形式的特别合适的制造方法包括下列步骤-混合醇和净化水，并且在该混合物中引入至少一种司琼类家族的活性成分，-搅拌该制备物直至获得均勻的悬浮液，-任选地，逐渐地引入pH矫正剂直至获得5.0至9. 0的所希望的pH，-继续搅拌直至活性成分完全溶解，-如果需要，添加水以补足至所希望的体积，并且-过滤。根据一个优选的实施方案，所述方法包括下列步骤-混合乙醇和净化水，并且在该混合物中引入昂丹司琼碱和/或盐，-搅拌该制备物，优选地10至60分钟，直至获得均勻的悬浮液，-任选地，逐渐地引入pH矫正剂直至获得5.0至9. 0的所希望的pH，-继续搅拌，优选地5至30分钟，直至活性成分完全溶解，-如果需要，添加水以补足至所希望的体积，并且-过滤。根据第一种变化形式，根据本发明的方法包括下列步骤-混合乙醇和水，并且在该混合物中引入以碱形式的司琼类家族的活性成分，-搅拌该制备物，优选地10至60分钟，直至获得均勻的悬浮液，-逐渐地引入酸性pH矫正剂直至获得5.0至7. 0，优选地6. 0左右的pH，-继续搅拌，优选地5至30分钟，直至活性成分完全溶解，
-如果需要，添加水以补足至所希望的体积，并且-在孔隙率为5μ m的滤器上进行过滤，并且将该制备物分配到单剂量小瓶中。根据第二种变化形式，根据本发明的方法包括下列步骤-混合乙醇和水，并且在该混合物中引入以盐形式的司琼类家族的活性成分，-搅拌该制备物，优选地10至60分钟，直至获得均勻的悬浮液，-逐渐地引入碱性pH矫正剂直至获得6.0至8. 0，优选地7. 0左右的pH，-继续搅拌，优选地5至30分钟，直至活性成分完全溶解，-如果需要，添加水以补足至所希望的体积，并且-在孔隙率为5μ m的滤器上进行过滤，并且将该制备物分配到单剂量小瓶中。根据实施方案的另一种变化形式，根据本发明的方法包括下列步骤-混合乙醇和水，并且在该混合物中引入以碱形式或以盐形式的司琼类家族的活性成分，-搅拌该制备物，优选地10至60分钟，直至获得均勻的悬浮液和活性成分完全溶解，-如果需要，添加水以补足至所希望的体积，并且-在孔隙率为5μ m的滤器上进行过滤，并且将该制备物分配到单剂量小瓶中。本发明可以用于以减少的和有用的剂量瞬时地全身施用司琼类，尤其是昂丹司
ο特别地，根据本发明的制剂可以用于制备药物，所述药物用于治疗和/或预防主要恶心和/或呕吐综合征，特别是与抗癌治疗相关的主要恶心和/或呕吐综合征。此类药物以非常短的延迟和在相对于传统剂量而言非常降低的剂量下具有止吐治疗活性。根据本发明的制剂还可以用于制备用于治疗和/或预防消化痉挛的药物。相应于非常低的液体体积的根据本发明的制剂是非常易于进行施用的。患者可以容易地将它放入其口中，从而与颊的、牙龈旁的或舌下的具有小表面的精确粘膜区域直接相接触。根据最后一个方面，根据本发明的制剂需要特殊的工业包装，以便允许其安全、简单和工效学的使用，并且防止在与空气相接触下活性成分的降解。一个特别的实施方案在于，使用包装，优选地小尺寸的包装，其是柔韧的塑料或金属塑料的或者玻璃的，不透光的，在惰性气氛例如氮气下进行填充的，以用于该组合物的稳定性的保护和对氧气和辐射的不渗透性。这些包装保证了在活性成分溶解在根据本发明的含水和醇的溶液中之时的溶解和稳定性。优选地，这些包装包含套管，其使得能够精确安放根据本发明的溶液，而与适当的粘膜区域相接触。为了患者使用的舒适，为了容易运输，可以优选地使用以特殊的密封盒形式的包装物。更加优选地，将根据本发明的盖仑氏形式包装入0.5至2ml的单剂量包装物中，所述单剂量包装物能够提供适当剂量的活性成分。有利地，该包装易于运输，并且允许在一天的任何时刻均可容易地使用该盖仑氏形式。可以提及几个根据本发明的司琼类的制剂的实施例，其体积为0. 75ml或1. OOml,具有大约50°的醇，特别适合于以仅几分钟的延迟在中枢神经范围内产生功效
制剂1 :2mR昂丹司琼，0. 75ml,具有50°的醇该第一个制剂实施例可以通过使用下面对于一批1000个剂量(即0. 75L)所描述的方法来获得。在不锈钢槽中引入0. 375L 95% (V/V)乙醇和0. 150L净化水。在该含水和醇的溶液中引入2g昂丹司琼碱。借助于螺旋桨式搅拌器，搅拌该制备物20至40分钟，直至获得均勻的悬浮液。然后，逐渐地引入盐酸直至获得6左右(士 1)的pH。继续搅拌直至昂丹司琼完全溶解。用净化水进行补足以获得体积为0. 75L的溶液，并且搅拌该制备物10至30分钟以确保其均勻性。将该制备物在孔隙率为5μπι的由聚丙烯或等价物制成的滤器上进行过滤，并且将该制备物分配到0. 75mL的单剂量小瓶中。制剂2 :4mg昂丹司琼，0. 75ml，具有50°的醇-昂丹司琼碱(活性成分):4. Omg-95°乙醇(稀释剂和吸收促进剂)0.375mL-净化水(稀释剂)对于0. 75mL而言足量-盐酸(pH矫正剂)对于ρΗ6· 0而言足量该第二个制剂实施例可以通过使用下面对于一批1000个剂量(即0. 75L)所描述的方法来获得。在不锈钢槽中引入0. 375L95% (V/V)乙醇和0. 150L净化水。在该含水和醇的溶液中引入4g昂丹司琼碱。借助于螺旋桨式搅拌器，搅拌该制备物20至40分钟，直至获得均勻的悬浮液。然后，逐渐地引入盐酸直至获得6左右(士 1)的pH。继续搅拌直至昂丹司琼完全溶解。用净化水进行补足以获得体积为0. 75L的溶液，并且搅拌该制备物10至30分钟以确保其均勻性。将该制备物在孔隙率为5μπι的由聚丙烯或等价物制成的滤器上进行过滤，并且将该制备物分配到0. 75mL的单剂量小瓶中。制剂3 昂丹司琼，1.0ml，具有50°的醇-昂丹司琼碱(活性成分):2. Omg-盐酸昂丹司琼(活性成分)2. Omg-95°乙醇(稀释剂和吸收促进剂)0. 5mL-净化水(稀释剂)对于1. OmL而言足量该制剂实施例可以通过使用下面对于一批1000个剂量(即1L)所描述的方法来-昂丹司琼碱(活性成分):-95°乙醇(稀释剂和吸收促进剂)-净化水(稀释剂)-盐酸(pH矫正剂)
2. Omg0.375mL
对于0. 75mL而言足量对于pH 6. 0而言足量获得。在不锈钢槽中引入0. 5L95% (V/V)乙醇和0. 5L净化水。在该含水和醇的溶液中引入2g昂丹司琼碱和2g盐酸昂丹司琼。借助于螺旋桨式搅拌器，搅拌该制备物20至40分钟，直至获得均勻的悬浮液和昂丹司琼完全溶解。将该制备物在孔隙率为5μπι的由聚丙烯或等价物制成的滤器上进行过滤，并且将该制备物分配到1. OmL的单剂量小瓶中。制剂4 :3mg格拉司琼，1.0ml,具有50°的醇-盐酸格拉司琼(活性成分):3. Omg-95°乙醇(稀释剂和吸收促进剂)0.5mL-净化水(稀释剂)对于1. OmL而言足量-NaOH (pH矫正剂)对于pH7. 5而言足量该第二个制剂实施例可以通过使用下面对于一批1000个剂量(即1. 0L)所描述
的方法来获得。在不锈钢槽中引入0. 500L95% (V/V)乙醇和0. 350L净化水。在该含水和醇的溶液中引入3g盐酸格拉司琼。借助于螺旋桨式搅拌器，搅拌该制备物20至40分钟，直至获得均勻的悬浮液。然后，逐渐地引入盐酸直至获得7. 5左右(士 1)的pH。继续搅拌直至完全溶解。用净化水进行补足以获得体积为1. OL的溶液，并且搅拌该制备物10至30分钟以
确保其均勻性。将该制备物在孔隙率为5μπι的由聚丙烯或等价物制成的滤器上进行过滤，并且将该制备物分配到1. Oml的单剂量小瓶中。当然，本发明显然并不局限于上面所呈现和描述的实施例，而是相反地覆盖所有变化形式。
权利要求
1.用于通过颊透粘膜途径来施用至少一种司琼类家族的抗恶心、止吐和/或抗消化痉挛的活性成分的制剂，其特征在于，它是具有5. 0至9. 0的pH的溶液，所述溶液由下列组分构成-至少一种以碱形式和/或以盐形式的司琼类家族的活性成分， -度数为至少30度醇的由水和乙醇构成的含水和醇的溶液，在其中所述活性成分以稳定且完全溶解的状态存在，和 -任选地，PH矫正剂。
2.根据权利要求1的制剂，其特征在于，所述pH矫正剂选自碳酸钠和碳酸氢钠、磷酸二氢钠或磷酸氢二钠、三乙醇胺、氢氧化钠、苛性钾，和/或选自盐酸、硫酸、琥珀酸、丁酸、磷酸、柠檬酸、苹果酸和/或乳酸试剂。
3.根据权利要求1或2的制剂，其特征在于，所述活性成分以碱形式存在，并且所述pH 矫正剂为酸性试剂。
4.根据权利要求1或2的制剂，其特征在于，所述活性成分以盐形式存在，并且所述pH 矫正剂为碱性试剂。
5.根据权利要求1或2的制剂，其特征在于，所述活性成分以碱形式，和以琥珀酸盐、盐酸盐或硫酸盐形式存在。
6.根据前述权利要求之一的制剂，其特征在于，该pH为5.5至7. 5。
7.根据前述权利要求之一的制剂，其特征在于，所述含水和醇的溶液的度数为30至70度醇。
8.根据前述权利要求之一的制剂，其特征在于，所述含水和醇的溶液包含30至95体积％的醇和5至70体积％的水。
9.根据前述权利要求之一的制剂，其特征在于，所述活性成分为昂丹司琼、格拉司琼、 托烷司琼、多拉司琼、伊他司琼、阿扎司琼、贝美司琼、西兰司琼、雷莫司琼或扎托司琼。
10.根据前述权利要求之一的制剂，其特征在于，对于从0.5ml至2ml变化的含水和醇的溶液的体积，所述制剂包含2mg至8mg的活性成分。
11.用于制备根据权利要求1至10之一的制剂的方法，其特征在于，所述方法包括下列步骤-混合醇和净化水，并且在该混合物中引入至少一种司琼类家族的活性成分， -搅拌该制备物直至获得均勻的悬浮液，-任选地，逐渐地引入PH矫正剂直至获得5. 0至9. 0的所希望的pH， -继续搅拌直至活性成分完全溶解， -如果需要，添加水以补足至所希望的体积，并且 _过滤。
12.根据权利要求11的制备方法，其特征在于，所述方法包括下列步骤 -混合乙醇和净化水，并且在该混合物中引入昂丹司琼碱和/或盐，-搅拌该制备物，优选地10至60分钟，直至获得均勻的悬浮液， -任选地，逐渐地引入PH矫正剂直至获得5. 0至8. 0的所希望的pH， -继续搅拌，优选地5至30分钟，直至活性成分完全溶解， -如果需要，添加水以补足至所希望的体积，并且_过滤。
13.根据权利要求1至10之一的制剂在制备药物中的用途，所述药物用于通过颊经粘膜施用来治疗主要恶心和/或呕吐综合征。
14.根据权利要求1至10之一的制剂在制备药物中的用途，所述药物用于通过颊经粘膜施用来治疗和/或预防消化痉挛。
全文摘要
本发明的目标为用于通过透粘膜途径来施用至少一种司琼类家族的活性成分的制剂，其由以碱形式和/或以盐形式的所述活性成分，度数为至少30°醇的含水和醇的溶液，和任选地pH矫正剂构成，其中所述活性成分在该含水和醇的溶液中以稳定且完全溶解的状态存在。本发明还涉及制备该制剂的方法，以及其用于治疗和预防主要恶心和/或呕吐综合征以及用于治疗和预防消化痉挛的用途。
文档编号A61K31/4178GK102245209SQ200980149468
公开日2011年11月16日 申请日期2009年12月17日 优先权日2008年12月19日
发明者菲利普·佩罗维奇, 马克·莫里 申请人:菲利普·佩罗维奇, 马克·莫里
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