抗病毒化合物的制作方法
专利名称：抗病毒化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及有效抑制丙型肝炎病毒("HCV")的复制的化合物。本发明还涉及包括这些化合物的组合物和使用这些化合物来治疗HCV感染的方法。
背景技术：
HCV是一种RNA病毒，其属于黄病毒科(Flaviviridae family)中的丙型肝炎病毒属Ofepacivirus genus) 0 HCV具有有包膜的病毒体，其包含正链RNA基因组，后者在一个单个、不间断的、可译框架中编码全部已知的病毒-特异的蛋白质。可译框架包括大约9500 个核苷酸，编码约3000个氨基酸的单个大多聚蛋白。多聚蛋白包括芯蛋白，包膜蛋白El和 E2，膜结合蛋白p7，和非结构性蛋白NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B。HCV感染与进行性肝病状(包括肝硬化和肝细胞癌)有关。慢性丙型肝炎可以用与利巴韦林组合的聚乙二醇干扰素-α治疗。由于许多使用者遭受副作用，效力和可容许性的显著限制仍然存在，病毒从身体中消除常常是不充分的。因此，需要新药来治疗HCV感
^fe ο
发明内容
本发明特征在于式Ι、ΙΙ和III的化合物，和其药用可接受的盐。这些化合物和盐能够抑制HCV的复制。本发明特征还在于包括本发明的化合物或盐的组合物。组合物还可能包括其它治疗剂，如HCV解旋酶抑制剂，HCV聚合酶抑制剂，HCV蛋白酶抑制剂，NS5A抑制剂，CD81抑制剂，亲环素(cyclophilin)抑制剂，或内部核糖体进入位点(IREQ抑制剂。本发明进一步特征在于使用本发明的化合物或盐来抑制HCV复制的方法。该方法包括使感染HCV病毒的细胞与本发明的化合物或盐接触，由此抑制HCV病毒在细胞中的复制。另外，本发明特征在于使用本发明的化合物或盐或包括其的组合物来治疗HCV感染的方法。该方法包括将本发明的化合物或盐或包括其的药物组合物给予需要其的患者， 由此降低HCV病毒在患者中的血液或组织水平。本发明的特征还在于本发明的化合物或盐用于制造用于治疗HCV感染的药物的用途。此外，本发明特征在于制备本发明的化合物或盐的方法。在以下详细说明中，本发明的其它特征、目标和优点是可见的。然而，应当理解详细说明，虽然表明本发明的优选的实施方案，仅仅作为示例给出，而非进行限制。由详细说明在本发明的范围内的各种变化和改变对本领域技术人员将变为可知。
具体实施例方式详细说明。本发明特征在于具有式I的化合物，和其药用可接受的盐，
权利要求
1.式I的化合物，或其药用可接受的盐，
2.权利要求1的化合物或盐，其中A1是C5-C6碳环基或5-至6-元杂环基，并且被-X1-R7取代，其中所述C5-C6碳环基和 5-至6-元杂环基是任选被一个或多个&取代的；A2是C5-C6碳环基或5-至6-元杂环基，并且被- - 取代，其中所述C5-C6碳环基和 5-至6-元杂环基是任选被一个或多个&取代的；R3和R4各自独立地选自氢或& ；或民和R4,与它们所连接的碳原子一起，形成C5-C6碳环或5-至6-元杂环的环，其中所述C5-C6碳环和5-至6-元杂环的环是任选被一个或多个 &取代的；和R5和&各自独立地选自氢或& ；或&和&，与它们所连接的碳原子一起，形成C5-C6碳环或5-至6-元杂环的环，其中所述C5-C6碳环和5-至6-元杂环的环是任选被一个或多个 &取代的。
3.根据权利要求1-2之一的化合物或盐，其中R7和&中的至少一个是C5-C6碳环基或5-至6-元杂环基，并且任选地被一个或多个&取代。
4.根据权利要求1-2之一的化合物或盐，其中R7和&中的所述至少一个是苯基，并且是任选被一个或多个&取代的。
5.根据权利要求1-2之一的化合物或盐，其中R7和&独立地是选自C5-C6碳环基或 5-至6-元杂环基，并且在每一次出现时所述C5-C6碳环基和5-至6-元杂环基各自独立地任选被一个或多个&取代。
6.根据权利要求1-2之一的化合物或盐，其中R7和&是苯基，并且各自独立地任选被一个或多个&取代。
7.根据权利要求1-2之一的化合物或盐，其中A1和A2是苯基，并且各自独立地任选被一个或多个&取代。
8.根据权利要求1-7之一的化合物或盐，其中W1, W2，W3和W4是N，并且τγ和独立地是-N(Rb)-。
9.根据权利要求1-8之一的化合物或盐，其中R3和R4各自独立地选自氢或& ；或R3和R4,与它们所连接的碳原子一起，形成
10.权利要求9的化合物或盐，其中 WijW2jW3 和 W4 是N;Z1和Z2独立地是-N (Rb)-;和X1和\中的至少一个是-CH2-, -0-，或-S-。
11.权利要求9的化合物或盐，其中 WijW2jW3 和 W4 是N;Z1 禾口 Z2 是-NH-；X1和\中的至少一个是-CH2-, -0-，或-S-；R7和&中的至少一个是苯基，并且是任选被一个或多个&取代的；R1和R2是氢；R9, R10, R11' Ri2' R13，和R14各自独立地选自氢；卤素；或C「C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C6碳环基，或C3-C6碳环基C1-C6烷基，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代商素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，磷酸根，氧代，硫代，甲酰基或氰基。
12.权利要求9的化合物或盐，其中 WijW2jW3 和 W4 是N;Z1 禾口 Z2 是-NH-；X1和\各自独立地选自-CH2-, -0-，或-S-；R7和&是苯基并且各自独立地任选被一个或多个&取代；R1和R2是氢；R9, R10, R11' Ri2' R13，和R14各自独立地选自氢；卤素；或C「c6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C6碳环基，或C3-C6碳环基C1-C6烷基，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代商素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，磷酸根，氧代，硫代，甲酰基或氰基。
13.式II的化合物，或其药用可接受的盐，其中
14.权利要求13的化合物或盐，其中X1和\中的至少一个选自-CH2-, -0-，或-S-；R7和&中的至少一个选自C5-C6碳环基或5-至6-元杂环基，其中所述C5-C6碳环基和 5-至6-元杂环基是任选被一个或多个&取代的；和Z1和&各自独立地是-N(Rb)-。
15.根据权利要求13-14之一的化合物或盐，其中X1和\各自独立地选自-CH2-, -0-，或-S-；R7和&各自独立地选自C5-C6碳环基或5-至6-元杂环基，其中在每一次出现时所述 C5-C6碳环基和5-至6-元杂环基每一个任选被一个或多个&取代；和Z1和&各自独立地是-N(Rb)-。
16.根据权利要求13-15之一的化合物或盐，其中W1，W2，W3，W4，W5,和W7是N，和W6和W8各自独立地是C (Rd)；R1和R2是氢；R7和&是苯基，和各自独立地任选被一个或多个&取代；和R9, R11, R12, R14,和Rd各自独立地在每一次出现时选自氢；卤素；或C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C6碳环基，或C3-C6碳环基C1-C6烷基，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，磷酸根，氧代，硫代，甲酰基或氰基。
17.式III的化合物，或其药用可接受的盐，
18.权利要求17的化合物或盐，其中X1和\中的至少一个选自-CH2-, -0-，或-S-；R7和&中的至少一个选自C5-C6碳环基或5-至6-元杂环基，其中所述C5-C6碳环基和 5-至6-元杂环基是任选被一个或多个&取代的；和Z1和&各自独立地是-N(Rb)-。
19.根据权利要求17-18之一的化合物或盐，其中X1和\各自独立地选自-CH2-, -0-，或-S-；R7和&各自独立地选自C5-C6碳环基或5-至6-元杂环基，其中在每一次出现时所述 C5-C6碳环基和5-至6-元杂环基每一个任选被一个或多个&取代；和Z1和&各自独立地是-N(Rb)-。
20.根据权利要求17-19之一的化合物或盐，其中W1，W2，W3，W4，W5,和W7是N，和W6和W8各自独立地是C (Rd)；R1和R2是氢；R7和&是苯基，和各自独立地任选被一个或多个&取代；和R9, R11, R12, R14,和Rd各自独立地在每一次出现时选自氢；卤素；或C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C6碳环基，或C3-C6碳环基C1-C6烷基，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，磷酸根，氧代，硫代，甲酰基或氰基。
21.一种药物组合物，其包括根据权利要求1-20之一的化合物或盐。
22.抑制HCV病毒复制的方法，包括使感染HCV病毒的细胞与根据权利要求1-20之一的化合物或盐接触。
23.治疗HCV感染的方法，包括给予HCV患者根据权利要求1-20之一的化合物或盐。
24.制备根据权利要求1-20之一的化合物的方法，包括描述于本文中所述的方案之一中的步骤。
全文摘要
描述了有效抑制丙型肝炎病毒("HCV")的复制的化合物。本发明还涉及制备这样的化合物的方法，包括这样的化合物的组合物，和使用这样的化合物来治疗HCV感染的方法。
文档编号A61K31/519GK102245604SQ200980149956
公开日2011年11月16日 申请日期2009年12月22日 优先权日2008年12月23日
发明者C. 克吕格 A., E. 莫特 C., W. 赫钦斯 C., A. 德盖 D., T. 兰多夫 J., T. 奈尔逊 L., C. 米斯特里 N., L. 多纳 P., 克里什南 P., V. 帕特尔 S., J. 皮罗特－马蒂亚斯 T., N. 索尔特维德尔 T., M. 凯蒂 W., 李 X. 申请人:雅培制药有限公司
技术领域：
本发明涉及有效抑制丙型肝炎病毒("HCV")的复制的化合物。本发明还涉及包括这些化合物的组合物和使用这些化合物来治疗HCV感染的方法。
背景技术：
HCV是一种RNA病毒，其属于黄病毒科(Flaviviridae family)中的丙型肝炎病毒属Ofepacivirus genus) 0 HCV具有有包膜的病毒体，其包含正链RNA基因组，后者在一个单个、不间断的、可译框架中编码全部已知的病毒-特异的蛋白质。可译框架包括大约9500 个核苷酸，编码约3000个氨基酸的单个大多聚蛋白。多聚蛋白包括芯蛋白，包膜蛋白El和 E2，膜结合蛋白p7，和非结构性蛋白NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B。HCV感染与进行性肝病状(包括肝硬化和肝细胞癌)有关。慢性丙型肝炎可以用与利巴韦林组合的聚乙二醇干扰素-α治疗。由于许多使用者遭受副作用，效力和可容许性的显著限制仍然存在，病毒从身体中消除常常是不充分的。因此，需要新药来治疗HCV感
^fe ο
发明内容
本发明特征在于式Ι、ΙΙ和III的化合物，和其药用可接受的盐。这些化合物和盐能够抑制HCV的复制。本发明特征还在于包括本发明的化合物或盐的组合物。组合物还可能包括其它治疗剂，如HCV解旋酶抑制剂，HCV聚合酶抑制剂，HCV蛋白酶抑制剂，NS5A抑制剂，CD81抑制剂，亲环素(cyclophilin)抑制剂，或内部核糖体进入位点(IREQ抑制剂。本发明进一步特征在于使用本发明的化合物或盐来抑制HCV复制的方法。该方法包括使感染HCV病毒的细胞与本发明的化合物或盐接触，由此抑制HCV病毒在细胞中的复制。另外，本发明特征在于使用本发明的化合物或盐或包括其的组合物来治疗HCV感染的方法。该方法包括将本发明的化合物或盐或包括其的药物组合物给予需要其的患者， 由此降低HCV病毒在患者中的血液或组织水平。本发明的特征还在于本发明的化合物或盐用于制造用于治疗HCV感染的药物的用途。此外，本发明特征在于制备本发明的化合物或盐的方法。在以下详细说明中，本发明的其它特征、目标和优点是可见的。然而，应当理解详细说明，虽然表明本发明的优选的实施方案，仅仅作为示例给出，而非进行限制。由详细说明在本发明的范围内的各种变化和改变对本领域技术人员将变为可知。
具体实施例方式详细说明。本发明特征在于具有式I的化合物，和其药用可接受的盐，
权利要求
1.式I的化合物，或其药用可接受的盐，
2.权利要求1的化合物或盐，其中A1是C5-C6碳环基或5-至6-元杂环基，并且被-X1-R7取代，其中所述C5-C6碳环基和 5-至6-元杂环基是任选被一个或多个&取代的；A2是C5-C6碳环基或5-至6-元杂环基，并且被- - 取代，其中所述C5-C6碳环基和 5-至6-元杂环基是任选被一个或多个&取代的；R3和R4各自独立地选自氢或& ；或民和R4,与它们所连接的碳原子一起，形成C5-C6碳环或5-至6-元杂环的环，其中所述C5-C6碳环和5-至6-元杂环的环是任选被一个或多个 &取代的；和R5和&各自独立地选自氢或& ；或&和&，与它们所连接的碳原子一起，形成C5-C6碳环或5-至6-元杂环的环，其中所述C5-C6碳环和5-至6-元杂环的环是任选被一个或多个 &取代的。
3.根据权利要求1-2之一的化合物或盐，其中R7和&中的至少一个是C5-C6碳环基或5-至6-元杂环基，并且任选地被一个或多个&取代。
4.根据权利要求1-2之一的化合物或盐，其中R7和&中的所述至少一个是苯基，并且是任选被一个或多个&取代的。
5.根据权利要求1-2之一的化合物或盐，其中R7和&独立地是选自C5-C6碳环基或 5-至6-元杂环基，并且在每一次出现时所述C5-C6碳环基和5-至6-元杂环基各自独立地任选被一个或多个&取代。
6.根据权利要求1-2之一的化合物或盐，其中R7和&是苯基，并且各自独立地任选被一个或多个&取代。
7.根据权利要求1-2之一的化合物或盐，其中A1和A2是苯基，并且各自独立地任选被一个或多个&取代。
8.根据权利要求1-7之一的化合物或盐，其中W1, W2，W3和W4是N，并且τγ和独立地是-N(Rb)-。
9.根据权利要求1-8之一的化合物或盐，其中R3和R4各自独立地选自氢或& ；或R3和R4,与它们所连接的碳原子一起，形成
10.权利要求9的化合物或盐，其中 WijW2jW3 和 W4 是N;Z1和Z2独立地是-N (Rb)-;和X1和\中的至少一个是-CH2-, -0-，或-S-。
11.权利要求9的化合物或盐，其中 WijW2jW3 和 W4 是N;Z1 禾口 Z2 是-NH-；X1和\中的至少一个是-CH2-, -0-，或-S-；R7和&中的至少一个是苯基，并且是任选被一个或多个&取代的；R1和R2是氢；R9, R10, R11' Ri2' R13，和R14各自独立地选自氢；卤素；或C「C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C6碳环基，或C3-C6碳环基C1-C6烷基，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代商素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，磷酸根，氧代，硫代，甲酰基或氰基。
12.权利要求9的化合物或盐，其中 WijW2jW3 和 W4 是N;Z1 禾口 Z2 是-NH-；X1和\各自独立地选自-CH2-, -0-，或-S-；R7和&是苯基并且各自独立地任选被一个或多个&取代；R1和R2是氢；R9, R10, R11' Ri2' R13，和R14各自独立地选自氢；卤素；或C「c6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C6碳环基，或C3-C6碳环基C1-C6烷基，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代商素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，磷酸根，氧代，硫代，甲酰基或氰基。
13.式II的化合物，或其药用可接受的盐，其中
14.权利要求13的化合物或盐，其中X1和\中的至少一个选自-CH2-, -0-，或-S-；R7和&中的至少一个选自C5-C6碳环基或5-至6-元杂环基，其中所述C5-C6碳环基和 5-至6-元杂环基是任选被一个或多个&取代的；和Z1和&各自独立地是-N(Rb)-。
15.根据权利要求13-14之一的化合物或盐，其中X1和\各自独立地选自-CH2-, -0-，或-S-；R7和&各自独立地选自C5-C6碳环基或5-至6-元杂环基，其中在每一次出现时所述 C5-C6碳环基和5-至6-元杂环基每一个任选被一个或多个&取代；和Z1和&各自独立地是-N(Rb)-。
16.根据权利要求13-15之一的化合物或盐，其中W1，W2，W3，W4，W5,和W7是N，和W6和W8各自独立地是C (Rd)；R1和R2是氢；R7和&是苯基，和各自独立地任选被一个或多个&取代；和R9, R11, R12, R14,和Rd各自独立地在每一次出现时选自氢；卤素；或C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C6碳环基，或C3-C6碳环基C1-C6烷基，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，磷酸根，氧代，硫代，甲酰基或氰基。
17.式III的化合物，或其药用可接受的盐，
18.权利要求17的化合物或盐，其中X1和\中的至少一个选自-CH2-, -0-，或-S-；R7和&中的至少一个选自C5-C6碳环基或5-至6-元杂环基，其中所述C5-C6碳环基和 5-至6-元杂环基是任选被一个或多个&取代的；和Z1和&各自独立地是-N(Rb)-。
19.根据权利要求17-18之一的化合物或盐，其中X1和\各自独立地选自-CH2-, -0-，或-S-；R7和&各自独立地选自C5-C6碳环基或5-至6-元杂环基，其中在每一次出现时所述 C5-C6碳环基和5-至6-元杂环基每一个任选被一个或多个&取代；和Z1和&各自独立地是-N(Rb)-。
20.根据权利要求17-19之一的化合物或盐，其中W1，W2，W3，W4，W5,和W7是N，和W6和W8各自独立地是C (Rd)；R1和R2是氢；R7和&是苯基，和各自独立地任选被一个或多个&取代；和R9, R11, R12, R14,和Rd各自独立地在每一次出现时选自氢；卤素；或C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C6碳环基，或C3-C6碳环基C1-C6烷基，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，磷酸根，氧代，硫代，甲酰基或氰基。
21.一种药物组合物，其包括根据权利要求1-20之一的化合物或盐。
22.抑制HCV病毒复制的方法，包括使感染HCV病毒的细胞与根据权利要求1-20之一的化合物或盐接触。
23.治疗HCV感染的方法，包括给予HCV患者根据权利要求1-20之一的化合物或盐。
24.制备根据权利要求1-20之一的化合物的方法，包括描述于本文中所述的方案之一中的步骤。
全文摘要
描述了有效抑制丙型肝炎病毒("HCV")的复制的化合物。本发明还涉及制备这样的化合物的方法，包括这样的化合物的组合物，和使用这样的化合物来治疗HCV感染的方法。
文档编号A61K31/519GK102245604SQ200980149956
公开日2011年11月16日 申请日期2009年12月22日 优先权日2008年12月23日
发明者C. 克吕格 A., E. 莫特 C., W. 赫钦斯 C., A. 德盖 D., T. 兰多夫 J., T. 奈尔逊 L., C. 米斯特里 N., L. 多纳 P., 克里什南 P., V. 帕特尔 S., J. 皮罗特－马蒂亚斯 T., N. 索尔特维德尔 T., M. 凯蒂 W., 李 X. 申请人:雅培制药有限公司
最新回复(0)