用于抑制chk1的化合物的制作方法
专利名称：用于抑制chk1的化合物的制作方法
用于抑制CHK1的化合物本发明涉及氨基吡唑化合物，或其可药用盐或所述盐的溶剂化物，其抑制CHK1，且用于治疗特征为脱氧核糖核酸(DNA)复制、染色体分离或细胞分裂的缺陷的癌症。Chkl是位于在DNA损伤检查点信号转导通路中的Atm和/或Atr的下游的蛋白激酶。在哺乳动物细胞中，Chkl是响应于引起DNA损伤的因素(包括电离辐射(IR)、紫外 (UV)光和羟基脲)而磷酸化的激酶。在哺乳动物细胞中激活Chkl的磷酸化依赖于Atr。 Chkl在导致S期和G2M停滞的Atr依赖的DNA损伤检查点中发挥作用。Chkl使Cdc25A磷酸化且失活，Cdc25A是双特异性的磷酸酶，通常使细胞周期蛋白E/Cdk2脱磷酸，阻止通过 S期的进程。Chkl还使Cdc25C磷酸化且失活，Cdc25C是双特异性的磷酸酶，使细胞周期蛋白B/Cdc2(也已知为Cdkl)脱磷酸，在G2边界和有丝分裂期停滞细胞周期进程(Fernery 等人，Science, 277 1495-7，1997)。在这两种情况下，Cdk活性的调节引发细胞周期停滞， 从而阻止细胞在DNA损伤或未复制的DNA存在下进入有丝分裂期。已经报道过多种Chkl抑制剂。参见例如WO 05/066163、W004/063198、WO 03/093297和WO 02/070494。此外，一系列氨基吡唑Chkl抑制剂在WO 05/009435中公开。然而，仍然需要可以作为DNA损伤剂的增强剂而有效地起作用的细胞周期检查点的有效抑制剂的Chkl抑制剂。本发明提供了新的氨基吡唑化合物或其可药用盐或所述盐的溶剂化物，其为Chkl的有效抑制剂。所述化合物或其可药用盐或所述盐的溶剂化物，有效地消除在组织培养和体内试验中由DNA损伤剂治疗引发的Chkl所介导的细胞周期停滞。此外，本发明的化合物或其可药用盐或所述盐的溶剂化物还抑制Chk2，其可以有利于癌症的治疗。而且，缺乏对某些其它蛋白激酶例如CDKl的抑制，能够通过最小化不期望的效果来提供治疗益处。另外，本发明的化合物或其可药用盐或所述盐的溶剂化物通过依赖于 Chkl抑制的机制来抑制癌细胞的细胞增殖。本发明提供了新的氨基吡唑化合物，或其可药用盐或所述盐的溶剂化物，其为 Chkl的拮抗剂。此类新的化合物可以满足安全和有效的治疗癌症的需要。本发明提供了化合物5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-1Η-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈，或其可药用盐或所述盐的溶剂化物。优选的实施方案是5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-1Η-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈、 5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-IH-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈甲酸盐、 5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-IH-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈二盐酸盐和5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-IH-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈甲磺酸盐，以及2-吡嗪甲腈，5- [ [5- [- [2- (3-氨基丙基)-6-甲氧基苯基]-IH-吡唑-3-基] 氨基]单甲磺酸盐一水合物。作为一项特别的实施方案，本发明提供了化合物5- (5- (2- (3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-IH-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈。本发明提供了 5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-IH-吡唑_3_基氨基) 吡嗪-2-甲腈的甲酸盐、二盐酸盐和甲磺酸盐。本发明还提供了化合物2-吡嗪甲腈，5- [ [5- [- [2- (3-氨基丙基)-6-甲氧基苯
3基]-IH-吡唑-3-基]氨基]单甲磺酸盐一水合物。本发明提供了结晶形式的2-吡嗪甲腈，5-[[5-[-[2-(3-氨基丙基)-6-甲氧基苯基]-IH-吡唑-3-基]氨基]单甲磺酸盐一水合物，其通过在2 θ 士0. 02 = 12. 64,21.25 和26. 15处具有峰的X-射线粉末衍射图谱进行表征。本发明提供了包含5- (5- (2- (3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-IH-吡唑_3_基氨基)吡嗪-2-甲腈或其可药用盐或所述盐的溶剂化物以及可药用载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。本发明提供了治疗癌症的方法，其包括向需要此类治疗的患者施用有效量的 5- (5- (2- (3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-IH-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈或其可药用盐或所述盐的溶剂化物。此外，本发明还提供了治疗癌症的方法，其包括向需要此类治疗的患者施用有效量的5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-IH-吡唑-3-基氨基) 吡嗪-2-甲腈或其可药用盐或所述盐的溶剂化物和电离辐射。此外，本发明提供了治疗癌症的方法，其包括向需要此类治疗的患者施用有效量的5- (5- (2- (3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-IH-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈或其可药用盐或所述盐的溶剂化物和化疗药物。本发明提供了 5-(542-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)_1Η_吡唑_3_基氨基)吡嗪-2-甲腈或其可药用盐或所述盐的溶剂化物用于制备治疗癌症的药物的用途。此外，本发明还提供了 5- (5- (2- (3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-IH-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈或其可药用盐或所述盐的溶剂化物用于制备治疗癌症的药物的用途，其中所述治疗包括与电离辐射组合治疗。此外，本发明提供了 5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-IH-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈或其可药用盐或所述盐的溶剂化物用于制备通过组合疗法治疗癌症的药物的用途，其中所述组合疗法包括向同一患者施用所述药物，并且施用一种或多种其它化疗药物。本发明提供了用于治疗的5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)_1Η_吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈或其可药用盐或所述盐的溶剂化物。本发明还提供了用于治疗癌症的5- (5- (2- (3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-IH-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈或其可药用盐或所述盐的溶剂化物。此外，本发明还提供了用于治疗的5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-IH-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈或其可药用盐或所述盐的溶剂化物以及电离辐射。此外，本发明提供了用于治疗的5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-IH-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈或其可药用盐或所述盐的溶剂化物以及化疗药物。本发明提供了用于治疗癌症的5- (5- O- (3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-IH-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈或其可药用盐或所述盐的溶剂化物。此外，本发明还提供了用于治疗癌症的5- (5- (2- (3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-IH-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈或其可药用盐或所述盐的溶剂化物以及电离辐射。此外，本发明提供了用于治疗癌症的5- (5- (2- (3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-IH-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈或其可药用盐或所述盐的溶剂化物以及化疗药物。本发明提供了 5- (5- (2- (3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-IH-吡唑_3_基氨基) 吡嗪-2-甲腈或其可药用盐或所述盐的溶剂化物在制备治疗癌症药物中的用途，其中所述药物与电离辐射同时、分别或者依次施用。本发明提供了 5- (5- (2- (3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)_1Η_吡唑_3_基氨基) 吡嗪-2-甲腈或其可药用盐或所述盐的溶剂化物在制备治疗癌症药物中的用途，其中所述药物还包含化疗药物，或者与化疗药物同时、分别或者依次施用。本发明提供了在治疗癌症中与电离辐射同时、分别或者依次组合使用的 5- (5- (2- (3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-IH-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈或其可药用盐或所述盐的溶剂化物。本发明提供了在治疗癌症中与化疗药物同时、分别或者依次组合使用的 5- (5- (2- (3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-IH-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈或其可药用盐或所述盐的溶剂化物。本发明提供了药物组合物，其包含5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-IH-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈或其可药用盐或所述盐的溶剂化物，以及可药用载体和任选的其它治疗成分。此外，本发明提供了如本文所述的方法和用途的优选的实施方案，其中化疗药物选自5-氟尿嘧唆、羟基脲、吉西他滨、甲氨蝶呤、培美曲塞、多柔比星、依托泊苷、顺钼和紫杉醇。本文所述方法和用途的优选的实施方案是选自以下的癌症膀胱癌、结肠癌、胃癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、卵巢癌、胰腺癌、间皮瘤、肾癌和子宫癌。本发明所述化合物，或其可药用盐或所述盐的溶剂化物可以以互变异构体形式存在。当存在互变异构体时，各种形式及其混合物均在本发明考虑范围内。
权利要求
1.化合物，其为5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-IH-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈或其可药用盐或所述盐的溶剂化物。
2.如权利要求1所述的化合物，其为5-(5-0-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-IH-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈或其可药用盐。
3.如权利要求1所述的化合物，其为5-(5-0-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-IH-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈。
4.如权利要求1所述的化合物，其为5-(5-0-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-1Η-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈甲酸盐。
5.如权利要求1所述的化合物，其为5-(5-0-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-IH-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈二盐酸盐。
6.如权利要求1所述的化合物，其为5-(5-0-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-1Η-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈甲磺酸盐。
7.如权利要求1所述的化合物，其为2-吡嗪甲腈，5-[[5-[-[2-(3_氨基丙基)-6-甲氧基苯基]-IH-吡唑-3-基]氨基]单甲磺酸盐一水合物。
8.如权利要求1所述的化合物，其为结晶形式的2-吡嗪甲腈，5-[[5-[-[2-(3_氨基丙基)-6-甲氧基苯基]-IH-吡唑-3-基]氨基]单甲磺酸盐一水合物，其特征为具有在 2 θ 士0. 02 = 12. 64,21. 25和26. 15处的峰的X-射线粉末衍射图谱。
9.药物组合物，其包含权利要求1-8中任一项所述的化合物或盐与可药用载体、稀释剂或赋形剂。
10.治疗癌症的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的权利要求1-8中任一项所述的化合物或盐。
11.治疗癌症的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的权利要求1-8中任一项所述的化合物或盐以及电离辐射。
12.治疗癌症的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的权利要求1-8中任一项所述的化合物或盐以及化疗药物。
13.如权利要求12所述的方法，其中化疗药物选自5-氟尿嘧啶、羟基脲、吉西他滨、甲氨蝶呤、培美曲塞、多柔比星、依托泊苷、顺钼和紫杉醇。
14.如权利要求10-13中任一项所述的方法，其中癌症是选自膀胱癌、结肠癌、胃癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、卵巢癌、胰腺癌、间皮瘤、肾癌和子宫癌。
15.如权利要求1-8中任一项所述的化合物或盐，其用于治疗。
16.如权利要求1-8中任一项所述的化合物或盐，其用于治疗癌症。
17.如权利要求1-8中任一项所述的化合物或盐，其用于在癌症治疗中与电离辐射同时、分别或依次组合使用。
18.如权利要求1-8中任一项所述的化合物或盐，其用于在癌症治疗中与化疗药物同时、分别或依次组合使用。
19.如权利要求18所使用的化合物或盐，其中化疗药物是选自5-氟尿嘧啶、羟基脲、吉西他滨、甲氨蝶呤、培美曲塞、多柔比星、依托泊苷、顺钼和紫杉醇。
20.如权利要求16-19中任一项所使用的化合物或盐，其中癌症选自膀胱癌、结肠癌、 胃癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、卵巢癌、胰腺癌、间皮瘤、肾癌和子宫癌。
全文摘要
本发明提供了氨基吡唑化合物或其可药用盐或所述盐的溶剂化物，其抑制CHK1并用于治疗癌症。
文档编号A61K31/497GK102245597SQ200980150018
公开日2011年11月16日 申请日期2009年12月10日 优先权日2008年12月17日
发明者F·S·法鲁兹, R·C·霍尔库姆, R·卡萨尔, S·S·迈尔斯 申请人:伊莱利利公司
用于抑制CHK1的化合物本发明涉及氨基吡唑化合物，或其可药用盐或所述盐的溶剂化物，其抑制CHK1，且用于治疗特征为脱氧核糖核酸(DNA)复制、染色体分离或细胞分裂的缺陷的癌症。Chkl是位于在DNA损伤检查点信号转导通路中的Atm和/或Atr的下游的蛋白激酶。在哺乳动物细胞中，Chkl是响应于引起DNA损伤的因素(包括电离辐射(IR)、紫外 (UV)光和羟基脲)而磷酸化的激酶。在哺乳动物细胞中激活Chkl的磷酸化依赖于Atr。 Chkl在导致S期和G2M停滞的Atr依赖的DNA损伤检查点中发挥作用。Chkl使Cdc25A磷酸化且失活，Cdc25A是双特异性的磷酸酶，通常使细胞周期蛋白E/Cdk2脱磷酸，阻止通过 S期的进程。Chkl还使Cdc25C磷酸化且失活，Cdc25C是双特异性的磷酸酶，使细胞周期蛋白B/Cdc2(也已知为Cdkl)脱磷酸，在G2边界和有丝分裂期停滞细胞周期进程(Fernery 等人，Science, 277 1495-7，1997)。在这两种情况下，Cdk活性的调节引发细胞周期停滞， 从而阻止细胞在DNA损伤或未复制的DNA存在下进入有丝分裂期。已经报道过多种Chkl抑制剂。参见例如WO 05/066163、W004/063198、WO 03/093297和WO 02/070494。此外，一系列氨基吡唑Chkl抑制剂在WO 05/009435中公开。然而，仍然需要可以作为DNA损伤剂的增强剂而有效地起作用的细胞周期检查点的有效抑制剂的Chkl抑制剂。本发明提供了新的氨基吡唑化合物或其可药用盐或所述盐的溶剂化物，其为Chkl的有效抑制剂。所述化合物或其可药用盐或所述盐的溶剂化物，有效地消除在组织培养和体内试验中由DNA损伤剂治疗引发的Chkl所介导的细胞周期停滞。此外，本发明的化合物或其可药用盐或所述盐的溶剂化物还抑制Chk2，其可以有利于癌症的治疗。而且，缺乏对某些其它蛋白激酶例如CDKl的抑制，能够通过最小化不期望的效果来提供治疗益处。另外，本发明的化合物或其可药用盐或所述盐的溶剂化物通过依赖于 Chkl抑制的机制来抑制癌细胞的细胞增殖。本发明提供了新的氨基吡唑化合物，或其可药用盐或所述盐的溶剂化物，其为 Chkl的拮抗剂。此类新的化合物可以满足安全和有效的治疗癌症的需要。本发明提供了化合物5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-1Η-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈，或其可药用盐或所述盐的溶剂化物。优选的实施方案是5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-1Η-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈、 5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-IH-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈甲酸盐、 5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-IH-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈二盐酸盐和5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-IH-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈甲磺酸盐，以及2-吡嗪甲腈，5- [ [5- [- [2- (3-氨基丙基)-6-甲氧基苯基]-IH-吡唑-3-基] 氨基]单甲磺酸盐一水合物。作为一项特别的实施方案，本发明提供了化合物5- (5- (2- (3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-IH-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈。本发明提供了 5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-IH-吡唑_3_基氨基) 吡嗪-2-甲腈的甲酸盐、二盐酸盐和甲磺酸盐。本发明还提供了化合物2-吡嗪甲腈，5- [ [5- [- [2- (3-氨基丙基)-6-甲氧基苯
3基]-IH-吡唑-3-基]氨基]单甲磺酸盐一水合物。本发明提供了结晶形式的2-吡嗪甲腈，5-[[5-[-[2-(3-氨基丙基)-6-甲氧基苯基]-IH-吡唑-3-基]氨基]单甲磺酸盐一水合物，其通过在2 θ 士0. 02 = 12. 64,21.25 和26. 15处具有峰的X-射线粉末衍射图谱进行表征。本发明提供了包含5- (5- (2- (3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-IH-吡唑_3_基氨基)吡嗪-2-甲腈或其可药用盐或所述盐的溶剂化物以及可药用载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。本发明提供了治疗癌症的方法，其包括向需要此类治疗的患者施用有效量的 5- (5- (2- (3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-IH-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈或其可药用盐或所述盐的溶剂化物。此外，本发明还提供了治疗癌症的方法，其包括向需要此类治疗的患者施用有效量的5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-IH-吡唑-3-基氨基) 吡嗪-2-甲腈或其可药用盐或所述盐的溶剂化物和电离辐射。此外，本发明提供了治疗癌症的方法，其包括向需要此类治疗的患者施用有效量的5- (5- (2- (3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-IH-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈或其可药用盐或所述盐的溶剂化物和化疗药物。本发明提供了 5-(542-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)_1Η_吡唑_3_基氨基)吡嗪-2-甲腈或其可药用盐或所述盐的溶剂化物用于制备治疗癌症的药物的用途。此外，本发明还提供了 5- (5- (2- (3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-IH-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈或其可药用盐或所述盐的溶剂化物用于制备治疗癌症的药物的用途，其中所述治疗包括与电离辐射组合治疗。此外，本发明提供了 5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-IH-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈或其可药用盐或所述盐的溶剂化物用于制备通过组合疗法治疗癌症的药物的用途，其中所述组合疗法包括向同一患者施用所述药物，并且施用一种或多种其它化疗药物。本发明提供了用于治疗的5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)_1Η_吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈或其可药用盐或所述盐的溶剂化物。本发明还提供了用于治疗癌症的5- (5- (2- (3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-IH-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈或其可药用盐或所述盐的溶剂化物。此外，本发明还提供了用于治疗的5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-IH-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈或其可药用盐或所述盐的溶剂化物以及电离辐射。此外，本发明提供了用于治疗的5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-IH-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈或其可药用盐或所述盐的溶剂化物以及化疗药物。本发明提供了用于治疗癌症的5- (5- O- (3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-IH-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈或其可药用盐或所述盐的溶剂化物。此外，本发明还提供了用于治疗癌症的5- (5- (2- (3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-IH-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈或其可药用盐或所述盐的溶剂化物以及电离辐射。此外，本发明提供了用于治疗癌症的5- (5- (2- (3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-IH-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈或其可药用盐或所述盐的溶剂化物以及化疗药物。本发明提供了 5- (5- (2- (3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-IH-吡唑_3_基氨基) 吡嗪-2-甲腈或其可药用盐或所述盐的溶剂化物在制备治疗癌症药物中的用途，其中所述药物与电离辐射同时、分别或者依次施用。本发明提供了 5- (5- (2- (3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)_1Η_吡唑_3_基氨基) 吡嗪-2-甲腈或其可药用盐或所述盐的溶剂化物在制备治疗癌症药物中的用途，其中所述药物还包含化疗药物，或者与化疗药物同时、分别或者依次施用。本发明提供了在治疗癌症中与电离辐射同时、分别或者依次组合使用的 5- (5- (2- (3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-IH-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈或其可药用盐或所述盐的溶剂化物。本发明提供了在治疗癌症中与化疗药物同时、分别或者依次组合使用的 5- (5- (2- (3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-IH-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈或其可药用盐或所述盐的溶剂化物。本发明提供了药物组合物，其包含5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-IH-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈或其可药用盐或所述盐的溶剂化物，以及可药用载体和任选的其它治疗成分。此外，本发明提供了如本文所述的方法和用途的优选的实施方案，其中化疗药物选自5-氟尿嘧唆、羟基脲、吉西他滨、甲氨蝶呤、培美曲塞、多柔比星、依托泊苷、顺钼和紫杉醇。本文所述方法和用途的优选的实施方案是选自以下的癌症膀胱癌、结肠癌、胃癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、卵巢癌、胰腺癌、间皮瘤、肾癌和子宫癌。本发明所述化合物，或其可药用盐或所述盐的溶剂化物可以以互变异构体形式存在。当存在互变异构体时，各种形式及其混合物均在本发明考虑范围内。
权利要求
1.化合物，其为5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-IH-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈或其可药用盐或所述盐的溶剂化物。
2.如权利要求1所述的化合物，其为5-(5-0-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-IH-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈或其可药用盐。
3.如权利要求1所述的化合物，其为5-(5-0-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-IH-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈。
4.如权利要求1所述的化合物，其为5-(5-0-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-1Η-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈甲酸盐。
5.如权利要求1所述的化合物，其为5-(5-0-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-IH-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈二盐酸盐。
6.如权利要求1所述的化合物，其为5-(5-0-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-1Η-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈甲磺酸盐。
7.如权利要求1所述的化合物，其为2-吡嗪甲腈，5-[[5-[-[2-(3_氨基丙基)-6-甲氧基苯基]-IH-吡唑-3-基]氨基]单甲磺酸盐一水合物。
8.如权利要求1所述的化合物，其为结晶形式的2-吡嗪甲腈，5-[[5-[-[2-(3_氨基丙基)-6-甲氧基苯基]-IH-吡唑-3-基]氨基]单甲磺酸盐一水合物，其特征为具有在 2 θ 士0. 02 = 12. 64,21. 25和26. 15处的峰的X-射线粉末衍射图谱。
9.药物组合物，其包含权利要求1-8中任一项所述的化合物或盐与可药用载体、稀释剂或赋形剂。
10.治疗癌症的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的权利要求1-8中任一项所述的化合物或盐。
11.治疗癌症的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的权利要求1-8中任一项所述的化合物或盐以及电离辐射。
12.治疗癌症的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的权利要求1-8中任一项所述的化合物或盐以及化疗药物。
13.如权利要求12所述的方法，其中化疗药物选自5-氟尿嘧啶、羟基脲、吉西他滨、甲氨蝶呤、培美曲塞、多柔比星、依托泊苷、顺钼和紫杉醇。
14.如权利要求10-13中任一项所述的方法，其中癌症是选自膀胱癌、结肠癌、胃癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、卵巢癌、胰腺癌、间皮瘤、肾癌和子宫癌。
15.如权利要求1-8中任一项所述的化合物或盐，其用于治疗。
16.如权利要求1-8中任一项所述的化合物或盐，其用于治疗癌症。
17.如权利要求1-8中任一项所述的化合物或盐，其用于在癌症治疗中与电离辐射同时、分别或依次组合使用。
18.如权利要求1-8中任一项所述的化合物或盐，其用于在癌症治疗中与化疗药物同时、分别或依次组合使用。
19.如权利要求18所使用的化合物或盐，其中化疗药物是选自5-氟尿嘧啶、羟基脲、吉西他滨、甲氨蝶呤、培美曲塞、多柔比星、依托泊苷、顺钼和紫杉醇。
20.如权利要求16-19中任一项所使用的化合物或盐，其中癌症选自膀胱癌、结肠癌、 胃癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、卵巢癌、胰腺癌、间皮瘤、肾癌和子宫癌。
全文摘要
本发明提供了氨基吡唑化合物或其可药用盐或所述盐的溶剂化物，其抑制CHK1并用于治疗癌症。
文档编号A61K31/497GK102245597SQ200980150018
公开日2011年11月16日 申请日期2009年12月10日 优先权日2008年12月17日
发明者F·S·法鲁兹, R·C·霍尔库姆, R·卡萨尔, S·S·迈尔斯 申请人:伊莱利利公司
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