药物制剂514的制作方法
专利名称：药物制剂514的制作方法
药物制剂514本文中公开的本发明的某些实施方案在Abbott GMBH & Co. KG与AstraZeneca UK Ltd之间的联合研究协议下作出。本发明涉及具有改进的生物利用率和/或稳定性和/或药物载量的新型药物组合物、制备这些新型药物组合物的方法和它们作为唯一药剂或与其它疗法联合治疗癌症的用途。具体而言，本发明涉及一种药物制剂，其在含表现出低吸湿性和高软化温度的基质聚合物的固体分散体中包含4-[3-(4_环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-节基]-2H-酞嗪-1-酮。特别合适的基质聚合物是共聚维酮。本发明还涉及由这种制剂提供的4-[3-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2H-酞嗪-1-酮的每日药物剂型。此外，本发明涉及共聚维酮在含4-[3-(4_环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-节基]-2H-酞嗪-1-酮的固体分散体组合物中用于提高4-[3-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2H-酞嗪-1-酮的生物利用率和/或稳定性或用于治疗患者癌症的用途。在国际专利申请公开号WO 2004/080976 (化合物168)中公开和例举了 4- [3-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2H-酞嗪-1-酮(化合物1)，其具
有下列结构
权利要求
1.在含基质聚合物的固体分散体中包含活性剂的药物制剂，其中该活性剂是 4- [3- (4-环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2H-酞嗪-1-酮或其盐或溶剂合物， 且该基质聚合物表现出低吸湿性和高软化温度。
2.如权利要求1中所述的制剂，其中该活性剂为稳定非晶形式。
3.如权利要求2中所述的制剂，其中至少90%的活性剂为非晶形式。
4.如权利要求1至3任一项中所述的制剂，其中该基质聚合物选自共聚维酮、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、2_羟丙基-β-环糊精(HPBCD)、羟丙基甲基纤维素(羟丙甲纤维素，HPMC)、聚甲基丙烯酸酯、羟丙基纤维素(HPC)和醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)。
5.如权利要求1至3任一项中所述的制剂，其中该基质聚合物是共聚维酮。
6.如权利要求5中所述的制剂，其中该共聚维酮是1-乙烯基-2-吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的6 4质量比的共聚物。
7.如权利要求1至6任一项中所述的制剂，其中活性剂基质聚合物的重量比为 1 0. 25 至 1 10。
8.如权利要求7中所述的制剂，其中活性剂基质聚合物的重量比为1 >2至 1 10。
9.如前述权利要求中任一项所述的制剂，其中每单位剂量中活性剂的量为至少20%。
10.如前述权利要求中任一项所述的制剂，其中该固体分散体包括表面活性剂和/或增塑剂。
11.如权利要求10中所述的制剂，其中该表面活性剂选自十二烷基硫酸钠(月桂基硫酸钠)；多库酯钠；溴棕三甲铵；苄索氯铵；十六烷基氯化吡啶鐺；月桂酸；聚氧乙烯烷基醚；聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯，例如聚山梨酸酯20、40、60和80 ；聚氧乙烯蓖麻油衍生物，例如Cremophor RH40TM ；聚氧乙烯硬脂酸酯和泊洛沙姆。
12.如前述权利要求中任一项所述的制剂，其用于经粘膜给药。
13.如前述权利要求中任一项所述的制剂，其中通过溶剂蒸发或熔体挤出制造该固体分散体。
14.如权利要求12中所述的制剂，其中通过熔体挤出制造该固体分散体。
15.表现出低吸湿性和高软化温度的基质聚合物在含4-[3-(4_环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2H-酞嗪-1-酮或其可药用盐或溶剂合物的固体分散体中在制备药物中的用途。
16.如权利要求14中所述的用途，其中该药物用于治疗癌症。
17.如权利要求14或15中所述的用途，其中该药物包含10至1500毫克4-[3-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2H-酞嗪-1-酮或其可药用盐或溶剂合物。
18.提高药物4-[3- (4-环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2H-酞嗪-1-酮在需要所述药物的患者中的生物利用率的方法，包括向所述患者施用在含表现出低吸湿性和高软化温度的基质聚合物的固体分散体中包含4-[3-(4_环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2H-酞嗪-1-酮的制剂。
19.用于治疗患者的癌症的4-[3-(4_环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4氟-苄基]-2H-酞嗪-1-酮的每日药物剂型，其中该剂型在含表现出低吸湿性和高软化温度的基质聚合物的固体分散体中包含10至1000毫克4-[3-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2H-酞嗪-1-酮。
20.根据权利要求19的药物剂型，其中该基质聚合物是共聚维酮。
21.生产4-[3-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2H-酞嗪-1-酮的固体非晶分散体的方法，包括(i)将合适量的4- [3- (4-环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2H-酞嗪-1-酮或其可药用盐或溶剂合物与所需量的至少一种基质聚合物混合，其中该基质聚合物表现出低吸湿性和高软化温度；( )提高该混合物的温度以制造熔体；和 (iii)挤出该熔体以产生固体产物。
22.如权利要求21中所述的方法，其中在步骤(iii)中，将该熔体挤出到一个或多个模具中。
全文摘要
本发明涉及一种药物制剂，其在含表现出低吸湿性和高软化温度的基质聚合物的固体分散体中包含药物4-[3-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2H-酞嗪-1-酮，所述基质聚合物为如共聚维酮。本发明还涉及由这种制剂提供的药物的每日药物剂型。此外，本发明涉及表现出低吸湿性和高软化温度的基质聚合物在含4-[3-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2H-酞嗪-1-酮的固体分散体中用于提高该药物的生物利用率的用途。
文档编号A61K9/20GK102238945SQ200980150172
公开日2011年11月9日 申请日期2009年10月5日 优先权日2008年10月7日
发明者B·H·利波尔德, B·施泰茨, C·B·佩克霍伊泽, J·K·卡希尔, K·J·勒农, K·M·法斯特纳赫特, M·K·贝赫托尔德 申请人:阿斯利康(英国)有限公司
药物制剂514本文中公开的本发明的某些实施方案在Abbott GMBH & Co. KG与AstraZeneca UK Ltd之间的联合研究协议下作出。本发明涉及具有改进的生物利用率和/或稳定性和/或药物载量的新型药物组合物、制备这些新型药物组合物的方法和它们作为唯一药剂或与其它疗法联合治疗癌症的用途。具体而言，本发明涉及一种药物制剂，其在含表现出低吸湿性和高软化温度的基质聚合物的固体分散体中包含4-[3-(4_环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-节基]-2H-酞嗪-1-酮。特别合适的基质聚合物是共聚维酮。本发明还涉及由这种制剂提供的4-[3-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2H-酞嗪-1-酮的每日药物剂型。此外，本发明涉及共聚维酮在含4-[3-(4_环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-节基]-2H-酞嗪-1-酮的固体分散体组合物中用于提高4-[3-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2H-酞嗪-1-酮的生物利用率和/或稳定性或用于治疗患者癌症的用途。在国际专利申请公开号WO 2004/080976 (化合物168)中公开和例举了 4- [3-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2H-酞嗪-1-酮(化合物1)，其具
有下列结构
权利要求
1.在含基质聚合物的固体分散体中包含活性剂的药物制剂，其中该活性剂是 4- [3- (4-环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2H-酞嗪-1-酮或其盐或溶剂合物， 且该基质聚合物表现出低吸湿性和高软化温度。
2.如权利要求1中所述的制剂，其中该活性剂为稳定非晶形式。
3.如权利要求2中所述的制剂，其中至少90%的活性剂为非晶形式。
4.如权利要求1至3任一项中所述的制剂，其中该基质聚合物选自共聚维酮、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、2_羟丙基-β-环糊精(HPBCD)、羟丙基甲基纤维素(羟丙甲纤维素，HPMC)、聚甲基丙烯酸酯、羟丙基纤维素(HPC)和醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)。
5.如权利要求1至3任一项中所述的制剂，其中该基质聚合物是共聚维酮。
6.如权利要求5中所述的制剂，其中该共聚维酮是1-乙烯基-2-吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的6 4质量比的共聚物。
7.如权利要求1至6任一项中所述的制剂，其中活性剂基质聚合物的重量比为 1 0. 25 至 1 10。
8.如权利要求7中所述的制剂，其中活性剂基质聚合物的重量比为1 >2至 1 10。
9.如前述权利要求中任一项所述的制剂，其中每单位剂量中活性剂的量为至少20%。
10.如前述权利要求中任一项所述的制剂，其中该固体分散体包括表面活性剂和/或增塑剂。
11.如权利要求10中所述的制剂，其中该表面活性剂选自十二烷基硫酸钠(月桂基硫酸钠)；多库酯钠；溴棕三甲铵；苄索氯铵；十六烷基氯化吡啶鐺；月桂酸；聚氧乙烯烷基醚；聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯，例如聚山梨酸酯20、40、60和80 ；聚氧乙烯蓖麻油衍生物，例如Cremophor RH40TM ；聚氧乙烯硬脂酸酯和泊洛沙姆。
12.如前述权利要求中任一项所述的制剂，其用于经粘膜给药。
13.如前述权利要求中任一项所述的制剂，其中通过溶剂蒸发或熔体挤出制造该固体分散体。
14.如权利要求12中所述的制剂，其中通过熔体挤出制造该固体分散体。
15.表现出低吸湿性和高软化温度的基质聚合物在含4-[3-(4_环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2H-酞嗪-1-酮或其可药用盐或溶剂合物的固体分散体中在制备药物中的用途。
16.如权利要求14中所述的用途，其中该药物用于治疗癌症。
17.如权利要求14或15中所述的用途，其中该药物包含10至1500毫克4-[3-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2H-酞嗪-1-酮或其可药用盐或溶剂合物。
18.提高药物4-[3- (4-环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2H-酞嗪-1-酮在需要所述药物的患者中的生物利用率的方法，包括向所述患者施用在含表现出低吸湿性和高软化温度的基质聚合物的固体分散体中包含4-[3-(4_环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2H-酞嗪-1-酮的制剂。
19.用于治疗患者的癌症的4-[3-(4_环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4氟-苄基]-2H-酞嗪-1-酮的每日药物剂型，其中该剂型在含表现出低吸湿性和高软化温度的基质聚合物的固体分散体中包含10至1000毫克4-[3-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2H-酞嗪-1-酮。
20.根据权利要求19的药物剂型，其中该基质聚合物是共聚维酮。
21.生产4-[3-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2H-酞嗪-1-酮的固体非晶分散体的方法，包括(i)将合适量的4- [3- (4-环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2H-酞嗪-1-酮或其可药用盐或溶剂合物与所需量的至少一种基质聚合物混合，其中该基质聚合物表现出低吸湿性和高软化温度；( )提高该混合物的温度以制造熔体；和 (iii)挤出该熔体以产生固体产物。
22.如权利要求21中所述的方法，其中在步骤(iii)中，将该熔体挤出到一个或多个模具中。
全文摘要
本发明涉及一种药物制剂，其在含表现出低吸湿性和高软化温度的基质聚合物的固体分散体中包含药物4-[3-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2H-酞嗪-1-酮，所述基质聚合物为如共聚维酮。本发明还涉及由这种制剂提供的药物的每日药物剂型。此外，本发明涉及表现出低吸湿性和高软化温度的基质聚合物在含4-[3-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2H-酞嗪-1-酮的固体分散体中用于提高该药物的生物利用率的用途。
文档编号A61K9/20GK102238945SQ200980150172
公开日2011年11月9日 申请日期2009年10月5日 优先权日2008年10月7日
发明者B·H·利波尔德, B·施泰茨, C·B·佩克霍伊泽, J·K·卡希尔, K·J·勒农, K·M·法斯特纳赫特, M·K·贝赫托尔德 申请人:阿斯利康(英国)有限公司
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