用于治疗改变的α-突触核蛋白功能的组合物和方法
专利名称：用于治疗改变的α-突触核蛋白功能的组合物和方法
用于治疗改变的α-突触核蛋白功能的组合物和方法交叉引用本申请要求2008年11月14日提交的美国临时申请No. 61/199，Μ3的优先权，该美国临时申请在此引用作为参考。
背景技术：
已经报告在α -突触核蛋白病(α -synucleinopathies)和脂类代谢疾病之间，例如在帕金森病(PD)和非神经原性(1型)戈谢病之间，存在临床和神经病理学关联。在帕金森病和几种其它神经元疾病中，α-突触核蛋白失调，这些疾病通常被称为α-突触核蛋白病。已经证明人体中高于正常的α-突触核蛋白表达水平导致神经变性(Singleton等人，2003，Chartier-Harlin 等人，2004，Farrer 等人，2004，Fuchs 等人，2007)，并且在体外和体内PD模型中α -突触核蛋白水平的变化与毒性相关(Marming-Bog等人2002 ；Vila等人2001 ；Sherer等人200 。因此，根据细胞条件，α -突触核蛋白改变可能是神经元功能障碍甚至变性的危险因素。戈谢病(⑶)由葡糖脑苷脂酶(GCase)的缺乏引起，在正常条件下，葡糖脑苷脂酶将葡糖脑苷脂(GC)水解为葡萄糖和神经酰胺(Butters，2007，Choy等人， 2007，Guggenbuhl 等人，2008，Hruska 等人，2008)。临床报告提示了 1型戈谢病与早发帕金森病(PD)形式具有相关性，后者通常对左旋多巴的响应性较差(Neudorfer等人，1996，Machaczka等人，1999，Tayebi等人，2001， Varkonyi等人，2002，Bembi等人，2003)。后来，针对编码GCase的基因(GBA)的序列变体， 对被诊断为PD和PD样疾病(通称为帕金森症)的患者的大量遗传筛选也支持这种相关性 (Tayebi 等人，2003，Goker-Alpan 等人，2004，Lwin 等人，2004，Aharon-Peretz 等人，2005， Clark 等人，2005，Sato 等人，2005，Sidransky，2006，Kono 等人，2007)。这些研究表明，某些GBA突变可能是PD的遗传危险因素，并且提高了甚至GCase基因的小的变异或杂合变化都可能导致神经元更易发生变性性变化的可能性。PD和戈谢病之间相关性的进一步的证据来自于对具有纯合GBA突变的戈谢病患者的神经病理学研究。该研究报告了 4名被诊断为1型戈谢病(经过遗传确认)、帕金森症和痴呆的患者。揭示了在包涵体沉积(α-突触核蛋白病-路易体样包涵体)模型和异常 GCase免疫反应性之间的相关性。最后，实验研究支持了 α -突触核蛋白可能提供戈谢病与帕金森症之间的生物学关联的观点。GC降解的缺陷导致糖脂在溶酶体内积累，溶酶体是蛋白质清除以及脂质分解代谢的细胞内部位。在细胞内，α-突触核蛋白代谢至少部分地是通过溶酶体清除途径发生的(Gosavi 等人，2002，Lee 等人，2004，Ravikumar 等人，2005，Lee 等人，2008)，在溶酶体内，α-突触核蛋白结合含脂质物质，包括鞘糖脂(Schlossmacher等人，200 和脂褐素，在 PD脑(Braak等人，2001)和该疾病的小鼠模型(Meredith等人，2002)中都得到此发现。需要治疗剂和治疗方法来治疗与改变的α -突触核蛋白、溶酶体储存和清除以及脂类代谢有关的病症和疾病。本发明提供满足这些需求的方法和组合物和方法。
发明内容
本发明描述了利用调节α-突触核蛋白功能、溶酶体储存和脂类代谢、特别是鞘糖脂代谢的药剂调节α -突触核蛋白功能、脂类代谢和溶酶体储存的方法。本发明描述了调节α -突触核蛋白和脂类代谢以治疗疾病的方法。一方面，本发明提供一种通过施用改变脂类代谢的药剂来治疗以α-突触核蛋白功能障碍为特征的疾病的方法。在一个实施方案中，所述疾病选自帕金森病、伴有痴呆的帕金森病、路易体痴呆症、阿尔茨海默病的路易体变型、亨廷顿病、阿尔茨海默病伴帕金森症和多系统萎缩。在一个实施方案中，α-突触核蛋白功能障碍在星形胶质细胞中。在另一实施方案中，α-突触核蛋白功能障碍的特征在于α-突触核蛋白原纤维形成 (fibrillation)、遍在蛋白化、运输、亚细胞区室化、突触靶向、溶酶体储存或脂质相互作用中的功能障碍。在另一实施方案中，通过利用MDR抑制剂降低神经酰胺水平来改变脂类代谢。在相关实施方案中，通过降低至少一种鞘糖脂的积累(buildup)或通过改变鞘糖脂代谢来改变脂类代谢。在一个具体实施方案中，鞘糖脂是葡糖脑苷脂。在相关实施方案中，改变脂类代谢的药剂选自MDR抑制剂、葡糖脑苷脂酶和HMG-CoA还原酶抑制剂。在一个实施方案中，HMG-CoA还原酶抑制剂是他汀类药物。在另一实施方案中，所述药剂是MDR抑制剂， 该MDR抑制剂选自具有以下所示通式的式la、Ib或2的咪唑衍生物和化合物，其形式为游
离化合物或其药学可接受的前药、代谢物、类似物、衍生物、溶剂合物或盐。
权利要求
1.一种治疗需要治疗的受试者的疾病的方法，包括向该受试者施用改变脂类代谢的药剂，其中所述疾病的特征在于α-突触核蛋白功能障碍。
2.权利要求1的方法，其中所述疾病选自帕金森病、伴有痴呆的帕金森病、路易体痴呆症、阿尔茨海默病的路易体变型、亨廷顿病、阿尔茨海默病伴帕金森症和多系统萎缩。
3.权利要求1的方法，其中所述α-突触核蛋白功能障碍的进一步特征在于α-突触核蛋白原纤维形成、遍在蛋白化、运输、亚细胞区室化、突触靶向、溶酶体储存或脂质相互作用的功能障碍。
4.权利要求1的方法，其中所述脂类代谢通过降低神经酰胺水平来改变。
5.权利要求4的方法，其中用MDR抑制剂降低神经酰胺水平。
6.权利要求1的方法，其中通过降低至少一种鞘糖脂的积累改变所述脂类代谢。
7.权利要求1的方法，其中通过改变鞘糖脂代谢改变所述脂类代谢。
8.权利要求6或7的方法，其中所述鞘糖脂是葡糖脑苷脂。
9.权利要求1的方法，其中所述改变脂类代谢的药剂选自MDR抑制剂、葡糖脑苷脂酶和HMG-CoA还原酶抑制剂。
10.权利要求9的方法，其中所述药剂是HMG-CoA还原酶抑制剂，且所述HMG-CoA还原酶抑制剂是他汀类药物。
11.权利要求9的方法，其中所述药剂是MDR抑制剂，且所述MDR抑制剂选自式la、lb 或2的咪唑衍生物和化合物。
12.权利要求11的方法，其中式2的化合物具有下式
13.权利要求9的方法，其中所述药剂是MDR抑制剂，且所述MDR抑制剂选自钙通道阻滞剂、钙调蛋白抑制剂、抗生素、心血管药物、蒽环类和长春花生物碱类的非细胞毒性类似物、环孢菌素Α、Π(-506，和环肽的衍生物。
14.一种治疗需要治疗的受试者的疾病的方法，包括向该受试者施用矫正α-突触核蛋白功能障碍的药剂，其中所述疾病的特征在于改变的脂类代谢。
15.权利要求14的方法，其中所述改变的脂类代谢是葡糖脑苷脂的积累。
16.权利要求14的方法，其中所述疾病选自戈谢病、法布里病、溶酶体贮积病、脂质贮积病、糖蛋白贮积病、黏脂质累积病、神经节苷脂累积病、脑白质营养不良症、黏多糖累积病、尼曼-皮克病、泰-萨克斯病、亨特综合征、胡尔勒病、山德霍夫病和囊性纤维化。
17.权利要求14的方法，其中所述矫正α-突触核蛋白功能障碍的药剂选自阿扑吗啡、连苯三酚、1，4_萘醌、顺钼、异丙肾上腺素、pyrogallin、西阿尼醇、柳氮磺吡啶、醌茜素、苄丝胼、六氯酚、恩波吡维铵、多巴酚丁胺、甲基-多巴、姜黄素、盐酸小檗碱、黄豆苷元、汞溴红、去甲肾上腺素、盐酸多巴胺、卡比多巴、盐酸乙基去甲肾上腺素、单宁酸、 elaidyphosphocholine、氢醌、脱植基叶绿素Cu络合物Na盐、甲基多巴、盐酸异丙肾上腺素、盐酸苄丝胼、多巴胺、盐酸多巴酚丁胺、甲状腺激素、红紫素、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸钠、兰索拉唑、盐酸达克罗宁、盐酸丙吗卡因、偶氮苯、头孢孟多酯钠、头孢噻啶、杨梅黄酮、6，2，，3，-三羟基黄酮、5，7，3'，4'，5'-五羟基黄酮、7，3'，4'，5'-四羟基黄酮、(5，6，7，4'-四羟基黄酮)、黄芩素、圣草酚、7，3'，4' _三羟基异黄酮、表没食子儿茶素没食子酸酯、槲皮素、棉黄素(3，5，7，8，3'，4'-六羟基黄酮)、2'，3' _ 二羟基黄酮、 3' ,4' - 二羟基黄酮、5，6-二羟基-7-甲氧基黄酮、黄芩素-7-甲醚、1-多巴、D0PAC、尿黑酸、6-羟基多巴胺、肾上腺素、3，4_ 二羟基肉桂酸、2，3_二羟基萘、3，4_二羟基苯甲酸、3，4， 5-三羟基苯甲酸、1，2，3_三羟基苯甲酸、没食子酸酯(没食子酸)、苯醌、儿茶酚、利福平、 迷迭香酸、黄芩苷、丹参酮I和II、大黄素、原花青素Β4、白藜芦醇、芦丁、漆黄素、木犀草素、 佛提素、表儿茶素没食子酸酯、儿茶素、茜素、单宁酸、eriodyctol、卡钼、红掊酚_4_羧酸、 koparin、2，3，4_三羟基-4，-乙氧基二苯甲酮(ethexybenzophenone)、羊角衣酸、苏木精、 iriginol六乙酸酯、4-乙酸基苯酚、茶黄素一没食子酸酯、茶黄素二没食子酸酯、斑点酸、 红掊酚、2，5_ 二羟基-3，4-二甲氧基-4’-乙氧基二苯甲酮、盐酸异丙嗪、盐酸羟多巴胺、双羟萘酸噻嘧啶、elaidylphosphocholine、两性霉素B、没食子酸、富马原岛衣酸、茶黄素、苏木精五乙酸酯、4-甲氧基黄檀醌、表没食子儿茶素-3-—没食子酸酯、罗利环素、7，3’_ 二甲氧基黄酮、甘草素二甲醚、儿茶素五乙酸酯、芹菜素、3，4_双去甲基-5-脱羟基-3’-乙氧基 scleroin、它们的衍生物和类似物。
全文摘要
提供了用于治疗以α-突触核蛋白功能障碍和/或脂类代谢改变为特征的疾病的组合物和方法。
文档编号A61P25/28GK102245180SQ200980150263
公开日2011年11月16日 申请日期2009年9月4日 优先权日2008年11月14日
发明者A·A·阿茨希尔, A·B·曼宁-伯格, B·舒尔, C·A·零伍德, J·W·朗斯顿, M·S·麦克格拉斯 申请人:儿童医院, 帕金森氏病研究院, 纽拉尔图斯制药公司
用于治疗改变的α-突触核蛋白功能的组合物和方法交叉引用本申请要求2008年11月14日提交的美国临时申请No. 61/199，Μ3的优先权，该美国临时申请在此引用作为参考。
背景技术：
已经报告在α -突触核蛋白病(α -synucleinopathies)和脂类代谢疾病之间，例如在帕金森病(PD)和非神经原性(1型)戈谢病之间，存在临床和神经病理学关联。在帕金森病和几种其它神经元疾病中，α-突触核蛋白失调，这些疾病通常被称为α-突触核蛋白病。已经证明人体中高于正常的α-突触核蛋白表达水平导致神经变性(Singleton等人，2003，Chartier-Harlin 等人，2004，Farrer 等人，2004，Fuchs 等人，2007)，并且在体外和体内PD模型中α -突触核蛋白水平的变化与毒性相关(Marming-Bog等人2002 ；Vila等人2001 ；Sherer等人200 。因此，根据细胞条件，α -突触核蛋白改变可能是神经元功能障碍甚至变性的危险因素。戈谢病(⑶)由葡糖脑苷脂酶(GCase)的缺乏引起，在正常条件下，葡糖脑苷脂酶将葡糖脑苷脂(GC)水解为葡萄糖和神经酰胺(Butters，2007，Choy等人， 2007，Guggenbuhl 等人，2008，Hruska 等人，2008)。临床报告提示了 1型戈谢病与早发帕金森病(PD)形式具有相关性，后者通常对左旋多巴的响应性较差(Neudorfer等人，1996，Machaczka等人，1999，Tayebi等人，2001， Varkonyi等人，2002，Bembi等人，2003)。后来，针对编码GCase的基因(GBA)的序列变体， 对被诊断为PD和PD样疾病(通称为帕金森症)的患者的大量遗传筛选也支持这种相关性 (Tayebi 等人，2003，Goker-Alpan 等人，2004，Lwin 等人，2004，Aharon-Peretz 等人，2005， Clark 等人，2005，Sato 等人，2005，Sidransky，2006，Kono 等人，2007)。这些研究表明，某些GBA突变可能是PD的遗传危险因素，并且提高了甚至GCase基因的小的变异或杂合变化都可能导致神经元更易发生变性性变化的可能性。PD和戈谢病之间相关性的进一步的证据来自于对具有纯合GBA突变的戈谢病患者的神经病理学研究。该研究报告了 4名被诊断为1型戈谢病(经过遗传确认)、帕金森症和痴呆的患者。揭示了在包涵体沉积(α-突触核蛋白病-路易体样包涵体)模型和异常 GCase免疫反应性之间的相关性。最后，实验研究支持了 α -突触核蛋白可能提供戈谢病与帕金森症之间的生物学关联的观点。GC降解的缺陷导致糖脂在溶酶体内积累，溶酶体是蛋白质清除以及脂质分解代谢的细胞内部位。在细胞内，α-突触核蛋白代谢至少部分地是通过溶酶体清除途径发生的(Gosavi 等人，2002，Lee 等人，2004，Ravikumar 等人，2005，Lee 等人，2008)，在溶酶体内，α-突触核蛋白结合含脂质物质，包括鞘糖脂(Schlossmacher等人，200 和脂褐素，在 PD脑(Braak等人，2001)和该疾病的小鼠模型(Meredith等人，2002)中都得到此发现。需要治疗剂和治疗方法来治疗与改变的α -突触核蛋白、溶酶体储存和清除以及脂类代谢有关的病症和疾病。本发明提供满足这些需求的方法和组合物和方法。
发明内容
本发明描述了利用调节α-突触核蛋白功能、溶酶体储存和脂类代谢、特别是鞘糖脂代谢的药剂调节α -突触核蛋白功能、脂类代谢和溶酶体储存的方法。本发明描述了调节α -突触核蛋白和脂类代谢以治疗疾病的方法。一方面，本发明提供一种通过施用改变脂类代谢的药剂来治疗以α-突触核蛋白功能障碍为特征的疾病的方法。在一个实施方案中，所述疾病选自帕金森病、伴有痴呆的帕金森病、路易体痴呆症、阿尔茨海默病的路易体变型、亨廷顿病、阿尔茨海默病伴帕金森症和多系统萎缩。在一个实施方案中，α-突触核蛋白功能障碍在星形胶质细胞中。在另一实施方案中，α-突触核蛋白功能障碍的特征在于α-突触核蛋白原纤维形成 (fibrillation)、遍在蛋白化、运输、亚细胞区室化、突触靶向、溶酶体储存或脂质相互作用中的功能障碍。在另一实施方案中，通过利用MDR抑制剂降低神经酰胺水平来改变脂类代谢。在相关实施方案中，通过降低至少一种鞘糖脂的积累(buildup)或通过改变鞘糖脂代谢来改变脂类代谢。在一个具体实施方案中，鞘糖脂是葡糖脑苷脂。在相关实施方案中，改变脂类代谢的药剂选自MDR抑制剂、葡糖脑苷脂酶和HMG-CoA还原酶抑制剂。在一个实施方案中，HMG-CoA还原酶抑制剂是他汀类药物。在另一实施方案中，所述药剂是MDR抑制剂， 该MDR抑制剂选自具有以下所示通式的式la、Ib或2的咪唑衍生物和化合物，其形式为游
离化合物或其药学可接受的前药、代谢物、类似物、衍生物、溶剂合物或盐。
权利要求
1.一种治疗需要治疗的受试者的疾病的方法，包括向该受试者施用改变脂类代谢的药剂，其中所述疾病的特征在于α-突触核蛋白功能障碍。
2.权利要求1的方法，其中所述疾病选自帕金森病、伴有痴呆的帕金森病、路易体痴呆症、阿尔茨海默病的路易体变型、亨廷顿病、阿尔茨海默病伴帕金森症和多系统萎缩。
3.权利要求1的方法，其中所述α-突触核蛋白功能障碍的进一步特征在于α-突触核蛋白原纤维形成、遍在蛋白化、运输、亚细胞区室化、突触靶向、溶酶体储存或脂质相互作用的功能障碍。
4.权利要求1的方法，其中所述脂类代谢通过降低神经酰胺水平来改变。
5.权利要求4的方法，其中用MDR抑制剂降低神经酰胺水平。
6.权利要求1的方法，其中通过降低至少一种鞘糖脂的积累改变所述脂类代谢。
7.权利要求1的方法，其中通过改变鞘糖脂代谢改变所述脂类代谢。
8.权利要求6或7的方法，其中所述鞘糖脂是葡糖脑苷脂。
9.权利要求1的方法，其中所述改变脂类代谢的药剂选自MDR抑制剂、葡糖脑苷脂酶和HMG-CoA还原酶抑制剂。
10.权利要求9的方法，其中所述药剂是HMG-CoA还原酶抑制剂，且所述HMG-CoA还原酶抑制剂是他汀类药物。
11.权利要求9的方法，其中所述药剂是MDR抑制剂，且所述MDR抑制剂选自式la、lb 或2的咪唑衍生物和化合物。
12.权利要求11的方法，其中式2的化合物具有下式
13.权利要求9的方法，其中所述药剂是MDR抑制剂，且所述MDR抑制剂选自钙通道阻滞剂、钙调蛋白抑制剂、抗生素、心血管药物、蒽环类和长春花生物碱类的非细胞毒性类似物、环孢菌素Α、Π(-506，和环肽的衍生物。
14.一种治疗需要治疗的受试者的疾病的方法，包括向该受试者施用矫正α-突触核蛋白功能障碍的药剂，其中所述疾病的特征在于改变的脂类代谢。
15.权利要求14的方法，其中所述改变的脂类代谢是葡糖脑苷脂的积累。
16.权利要求14的方法，其中所述疾病选自戈谢病、法布里病、溶酶体贮积病、脂质贮积病、糖蛋白贮积病、黏脂质累积病、神经节苷脂累积病、脑白质营养不良症、黏多糖累积病、尼曼-皮克病、泰-萨克斯病、亨特综合征、胡尔勒病、山德霍夫病和囊性纤维化。
17.权利要求14的方法，其中所述矫正α-突触核蛋白功能障碍的药剂选自阿扑吗啡、连苯三酚、1，4_萘醌、顺钼、异丙肾上腺素、pyrogallin、西阿尼醇、柳氮磺吡啶、醌茜素、苄丝胼、六氯酚、恩波吡维铵、多巴酚丁胺、甲基-多巴、姜黄素、盐酸小檗碱、黄豆苷元、汞溴红、去甲肾上腺素、盐酸多巴胺、卡比多巴、盐酸乙基去甲肾上腺素、单宁酸、 elaidyphosphocholine、氢醌、脱植基叶绿素Cu络合物Na盐、甲基多巴、盐酸异丙肾上腺素、盐酸苄丝胼、多巴胺、盐酸多巴酚丁胺、甲状腺激素、红紫素、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸钠、兰索拉唑、盐酸达克罗宁、盐酸丙吗卡因、偶氮苯、头孢孟多酯钠、头孢噻啶、杨梅黄酮、6，2，，3，-三羟基黄酮、5，7，3'，4'，5'-五羟基黄酮、7，3'，4'，5'-四羟基黄酮、(5，6，7，4'-四羟基黄酮)、黄芩素、圣草酚、7，3'，4' _三羟基异黄酮、表没食子儿茶素没食子酸酯、槲皮素、棉黄素(3，5，7，8，3'，4'-六羟基黄酮)、2'，3' _ 二羟基黄酮、 3' ,4' - 二羟基黄酮、5，6-二羟基-7-甲氧基黄酮、黄芩素-7-甲醚、1-多巴、D0PAC、尿黑酸、6-羟基多巴胺、肾上腺素、3，4_ 二羟基肉桂酸、2，3_二羟基萘、3，4_二羟基苯甲酸、3，4， 5-三羟基苯甲酸、1，2，3_三羟基苯甲酸、没食子酸酯(没食子酸)、苯醌、儿茶酚、利福平、 迷迭香酸、黄芩苷、丹参酮I和II、大黄素、原花青素Β4、白藜芦醇、芦丁、漆黄素、木犀草素、 佛提素、表儿茶素没食子酸酯、儿茶素、茜素、单宁酸、eriodyctol、卡钼、红掊酚_4_羧酸、 koparin、2，3，4_三羟基-4，-乙氧基二苯甲酮(ethexybenzophenone)、羊角衣酸、苏木精、 iriginol六乙酸酯、4-乙酸基苯酚、茶黄素一没食子酸酯、茶黄素二没食子酸酯、斑点酸、 红掊酚、2，5_ 二羟基-3，4-二甲氧基-4’-乙氧基二苯甲酮、盐酸异丙嗪、盐酸羟多巴胺、双羟萘酸噻嘧啶、elaidylphosphocholine、两性霉素B、没食子酸、富马原岛衣酸、茶黄素、苏木精五乙酸酯、4-甲氧基黄檀醌、表没食子儿茶素-3-—没食子酸酯、罗利环素、7，3’_ 二甲氧基黄酮、甘草素二甲醚、儿茶素五乙酸酯、芹菜素、3，4_双去甲基-5-脱羟基-3’-乙氧基 scleroin、它们的衍生物和类似物。
全文摘要
提供了用于治疗以α-突触核蛋白功能障碍和/或脂类代谢改变为特征的疾病的组合物和方法。
文档编号A61P25/28GK102245180SQ200980150263
公开日2011年11月16日 申请日期2009年9月4日 优先权日2008年11月14日
发明者A·A·阿茨希尔, A·B·曼宁-伯格, B·舒尔, C·A·零伍德, J·W·朗斯顿, M·S·麦克格拉斯 申请人:儿童医院, 帕金森氏病研究院, 纽拉尔图斯制药公司
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