取代的二氧代哌啶基邻苯二甲酰亚胺衍生物的制作方法
专利名称：取代的二氧代哌啶基邻苯二甲酰亚胺衍生物的制作方法
取代的二氧代脈啶基邻苯二甲酰亚胺衍生物相关申请本申请要求2008年11月14日提交的美国临时专利申请第61/114，989号的利益和优先权，并通过引证的方式整体并入本文中。
背景技术：
很多当前的药物受到吸收、分布、代谢和/或排泄(ADME)特性差的困扰，这妨碍了它们更广泛的应用。ADME特性差也是候选药物在临床试验中失败的一大原因。虽然制剂技术和前药策略可以用在一些案例中以改进某些ADME特性，但这些方法经常不能解决存在于很多药物和候选药物的根本的ADME问题。其中的一个问题是快速的代谢，其导致很多本来可以高效治疗疾病的药物太快地从体内清除。针对快速药物清除的一个可能的解决方案是频繁或高剂量给药以达到足够高的药物血清水平。然而，这会引发很多潜在的治疗问题，例如患者对给药方案的依从性较差、较高剂量带来的副作用变得更加严重、和治疗成本增加。在一些经挑选的案例中，代谢抑制剂将与太快清除的药物一起使用。用于治疗HIV 感染的蛋白酶抑制剂类药物便是如此。FDA建议这些药物与利托那韦(ritonavir)——一种典型地负责其新陈代谢的酶细胞色素P450酶3A4(CYP3A4)的抑制剂一起使用，该酶(参见 Kempf,D. J.等人,Antimicrobial agents and chemotherapy, 1997,41 (3) :654-60)。然而， 利托那韦造成有害的影响，并增加了已经必须服用很多不同药物的HIV患者的吃药负担。 相似地，已经将CYP2D6抑制剂奎尼丁加到右美沙芬(dextromethorphan)中，用以降低在假性延髓情绪(pseudobulbar affect)的治疗中右美沙芬中的CYP2D6的快速代谢。然而，奎尼丁具有不必要的副作用，从而大大限制了它在潜在的联合治疗中的应用(参见Wang，L等人，Clinical Pharmacology and Therapeutics，1994，56(6 Pt 1) :659-67 ；禾口FDA在www. accessdata. fda. gov上对奎尼丁的标记)。通常，将药物与细胞色素P450抑制剂结合到一起不是令人满意的用于降低药物清除的策略。CYP酶活性的抑制会影响由其代谢的其他药物的代谢和清除。CYP的抑制会造成其他药物在体内累积而达到毒性水平。用于改进药物代谢特性的一个有潜在吸引力的策略是进行氘修饰。在这个方法中，尝试通过用氘原子替代一个或更多的氢原子以减慢CYP介导的药物代谢。氘是安全、稳定、非辐射的氢的同位素。相比于氢，氘和碳形成更强的键。在经挑选的例子中，氘给予的键强度增加可以对药物的ADME特性带来正面影响，产生改进药物效力、安全性、和/或耐受性的潜在可能。同时，因为氘的大小和形状基本上与氢相同，相比于仅包含氢的原始化学物质，用氘替代氢不会影响药物的生化效能和选择性。在过去的35年中，氘取代对代谢速率上的影响已经在非常小的一部分经核准的药物上得到报道(例如，参见 Blake，MI 等人，J Pharm Sci，1975，64 :367-91 ；Foster, AB，Adv Drug Res 1985，14 卜40 ( "Foster，，)；Kushner，DJ 等人，Can J Physiol Pharmacol 1999,79-88 ；Fisher, MB 等 A, Curr Opin Drug Discov Devel,2006,9 101-09( “Fisher”))。结果是可变且不可预测的。对于一些化合物，氘化造成体内代谢清除降低。对于其他化合物，没有改变代谢。还另外有人证明了代谢清除增加。氘效果的可变性还导致专家质疑或抛弃了氘修饰作为可行的药物设计策略以抑制有害代谢的想法(参见 Foster p. 35 处和 Fisher p. 101 处)。即使当氘原子结合到代谢物的已知位点时，氘修饰对药物的代谢特性的作用也是不可预测的。只有实际制备并检测了氘代药物，才能确定代谢速率是否以及怎样区别于其非氘代的对应物。例如，参见Fukuto等人(J.Med. Chem. 1991, 34, 2871-76) 0很多药物有多个可能发生代谢反应的位点。需要氘取代的位点，以及使对代谢的影响可见的必要的氘化程度，如果有的话，对每一药物都是不同的。本发明涉及新颖的取代的二氧代哌啶基邻苯二甲酰亚胺衍生物及其药学可接受的盐。本发明还提供包括本发明化合物的组合物以及该组合物在治疗可有利地用免疫调节剂治疗的疾病和症状的方法中的应用。来那度胺(lenalidomide)，化学上被称作3_ (4_氨基_1，3_ 二氢氧代_2H_异吲哚-2-基)-2，6-哌啶二酮或者3- (4-氨基-1-氧代1，3- 二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶_2，6- 二酮，及其药学可接受的盐作为免疫调节剂公开。已知来那度胺抑制动物和人类中前炎性细胞因子例如肿瘤坏死因子α (TNF-α)的分泌，并增加抗炎症细胞因子的分泌。 TNF-α水平下降是对很多炎症的、感染的、免疫的、和恶性疾病的治疗有价值的治疗策略 (PCT公开WO 98/03502)。已经证实来那度胺有助于治疗骨髓增生异常综合症引起、并与5q 缺失染色体异常相关的贫血，以及有助于与地塞米松结合使用治疗多发性骨髓瘤。(http//www. fda. gov/cder/foi/label/2006/021880s001. pdf)。来那度胺也用于临床试验，单独地或与其他治疗剂一起，以治疗非何杰金氏淋巴瘤；乳头状和滤泡性甲状腺癌；前列腺癌；慢性淋巴细胞性白血病、淀粉样变性 (amyloidosis)、I型复杂区域疼痛综合征、恶性黑色素瘤、神经根病、骨髓纤维化症、成胶质细胞瘤(glioblastoma)、神经胶质肉瘤(gliosarcoma)、恶性胶质瘤(malignant gliomas)、骨髓性白血病(myelogenous leukemia)、难治性浆细胞肿瘤、慢性粒单核细胞型白血病(chronic myelomonocytic leukemia)、滤泡性淋巴瘤、睫状体和慢性黑色素瘤(ciliary body and chronic melanoma)、虹膜黑色素瘤、周期性两眼间黑色素瘤(recurrent interocular melanoma)、目艮夕卜蔓延黑色素瘤(extraocular extension melanoma)、实体瘤、T细胞淋巴瘤、红系淋巴瘤(erythroid lymphoma)、单核母细胞和单核细胞白血病(monoblastic and monocytic leukemia)、骨髓性白血病(myeloid leukemia)、脑肿瘤、脑脊膜瘤、脊髓瘤、甲状腺癌、外套细胞淋巴瘤、非小细胞型肺癌、卵巢癌、前列腺癌、肾细胞癌、骨髓纤维化症、伯基特氏淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、大细胞淋巴瘤禾口华氏巨球蛋白血症(Waldenstrom，s macroglobulinemia)。来那度胺和显著的潜在毒性相关，其包括人类出生缺陷；嗜中性白血球减少症； 血小板减少症；深部静脉血栓形成；和肺栓塞。参见(http://WWW. fda. gov/cder/foi/ label/2006/021880s001. pdf)。因为其血液毒性，大多数服用来那度胺的患者需要在临床试验中进行剂量延缓或减少。还没有临床研究对暴露和安全性的关系进行评估。尽管来那度胺具有有利活性，对于治疗以上提到的疾病和症状的新化合物还有持续的需求。
7
定义术语“改善”和“治疗”可互换地使用，二者都包括治疗和预防疗法。两个术语都表示降低、抑制、减轻、减少、阻止、或者稳定疾病的发生或进展(例如，这里讨论的疾病或病症)，减轻疾病的严重程度或者改进和疾病相关的病状。“疾病”是指细胞、组织或器官的正常功能受到损伤或干扰的任何状况和病症。应该意识到，合成的化合物存在一些天然同位素丰度的变化体，其取决于合成中使用的化学物质的来源。因此，来那度胺的制备将固有地包括少量氘化的同位素体。尽管存在变化，天然丰富且稳定的氢的同位素的浓度对于本发明中化合物的稳定同位素的取代程度是很小且不重要的。参见，例如 Wada，E and Hanba, Y, Seikagaku, 1994,66 15 ；Gannes, LZ ·入，Comp Biochem Physiol A Mol Integr Physiol,1998,119 7250在本发明的化合物中，任何没有特别指明为特定同位素的原子就代表为该原子的任意稳定的同位素。除非另外指出，当一个位置特别指明为“H”或“氢”，应理解为该位置具有天然丰度同位素组成的氢。还是除非另外声明，当一个位置特别指明是“D”或“氘”，应理解成该位置具有氘，且丰度为0. 015%，比氘的天然丰度高出至少3340倍(例如，结合有至少50. 1 %的氘)。本文所用的术语“同位素富集指数”是指特定同位素的同位素丰度和天然丰度的比例。在其他实施方式中，本发明化合物的每一个具体指明的氘原子的同位素富集指数是至少3500 (在每一个指明的氘原子处结合有52. 5 %的氘)、至少4000 (结合有60 % 的氘)、至少4500 (结合有67. 5 %的氘)、至少5000 (结合有75 %的氘)、至少5500 (结合有82. 5 %的氘)、至少6000 (结合有90 %的氘)、至少6333. 3 (结合有95 %的氘)、至少6466. 7 (结合有97 %的氘)、至少6600 (结合有99 %的氘)、或者至少6633. 3 (结合有 99. 5%的氘)。术语“同位素异数体”是指仅在同位素组成上不同于本发明的特定化合物的物种。术语“化合物”，当指代本发明的化合物时，是指具有相同化学结构的一组分子，除了可能在该分子的组成原子上存在同位素变化。因此，本领域技术人员应该清楚，用含有指定氘原子的具体化学结构代表的化合物，将同时包括较少量在该结构中在指定的氘位置的一处或更多处具有氢原子的同位素异数体。该同位素异数体在本发明化合物中的相对量，将依赖于许多因素，包括用于制造化合物的氘化反应物的同位素纯度，以及用于制备化合物的各个合成步骤中的氘结合的效率。然而，以上提出的该同位素异数体总的相对量将少于化合物的49.9%。在其他实施方式中，该同位素异数体总的相对量将少于化合物的 47. 5%、少于40%、少于32. 5%、少于25%、少于17. 5%、少于10%、少于5%、少于3%、少于1%、或者少于0. 5%。本发明也提供了本发明中化合物的盐。本发明中化合物的盐形成于酸和化合物的碱性基团例如氨基官能团之间，或者碱和化合物的酸性基团例如羧基官能团之间。根据另一个优选实施方式，化合物是药学可接受的酸加成盐。本文所用的术语“符合制药学要求”，是指在有足够医学理由的范围内，适合于人类或其他哺乳动物的组织接触使用而没有不适当的毒性、刺激、过敏性反应等，以及与合理的利益/风险比率相称的化合物。“药学可接受的盐”指任何没有毒性的盐，其在给药时，能够直接地或间接地提供本发明的化合物。“药学可接受的抗衡离子”是盐的离子部分，当将其为接受者给药时从盐上释放时不具有毒性。通常被用来形成药学可接受的盐的酸包括无机酸，例如二硫化氢、氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸和磷酸，以及有机酸，包括对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、酸式酒石酸 (bitartaric acid)、抗坏血酸、顺丁烯二酸、besylic acid、反丁烯二酸、葡糖酸、葡糖醛酸、甲酸、谷氨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、乳酸、草酸、对溴代苯基磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸和乙酸，以及相关的无机和有机酸。因此药学可接受的盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、 硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、一氢磷酸盐、二氢磷酸盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、 氯化物、溴化物、碘化物、醋酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸酯、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐(propiolate)、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、 反丁烯二酸盐、顺丁烯二酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、β -羟基丁酸盐、乙醇酸盐、顺丁烯二酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-ι-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐等。优选的药学可接受的酸加成盐包括那些与无机酸例如氢氯酸和氢溴酸形成的盐，并特别包括那些与有机酸例如顺丁烯二酸形成的盐。本发明的化合物含有一个或多个不对称碳原子。这样，本发明的化合物可以作为单独的对映异构体以及对映异构体的混合物存在。因此，本发明的化合物将不仅包括消旋的混合物，还包括基本上不含其他对映异构体的单独的各对映异构体。本文所用的术语“基本上不含其他对映异构体”是指存在少于25%的其他对映异构体，优选少于10%的其他对映异构体，更优选少于5%的其他对映异构体，最优选少于2%的其他对映异构体。获得或合成对映异构体的方法是本领域公知的，并且可以根据可行性应用于最终的化合物或起始材料或中间产物。除非另外指出，当公开的化合物用没有明确说明立体化学的结构命名或者描述并具有一个或更多的手性中心时，应该理解为代表该化合物所有可能的立体异构体。本文所用的术语“稳定的化合物”是指具有充分的稳定性以允许制造、并且在充分长的时间内保持化合物的完整性以用于本文详细说明的用途(例如，制成治疗产品、用于制造治疗化合物的中间产物、可分离或可储存的中间产物化合物、治疗应答于治疗试剂的疾病或病状)的化合物。“D”是指氘。“立体异构体”指对映异构体和非对映体。“叔”、“t”和“t_”都指代叔/第三。“US”指美国。贯穿整个说明书，术语“每个Y”、“每个Z”和“每个W”分别指代所有“Y”基团(例如，Y1和Y2)、所有“Z”基团(例如，mt和Z5)，以及所有“W”基团(例如，W1, W2, W3 和 W4)。治疗用化合物根据一个实施方式，本发明提供了式I的化合物或其盐
权利要求
1.一种式I的化合物
2.如权利要求1所述的化合物，其中Z5是氘。
3.如权利要求1所述的化合物，其中W^W2和W3是相同的。
4.如权利要求3所述的化合物，其中W^W2和W3同时为氢。
5.如权利要求4所述的化合物，其中Ζ1、Z2、Z3和Z4是相同的。
6.如权利要求5所述的化合物，其中Ζ1、Z2、Z3、Z4和Z5同时为氘。
7.如权利要求6所述的化合物，其中每个Y同时为氘。
8.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自
9.如权利要求8所述的化合物，其中任何没有指明为氘的原子均以其天然的同位素丰度存在。
10.如权利要求1所述的化合物，其为式Ia或Λ的化合物
11.如权利要求10所述的化合物，其中所述化合物选自
12.一种无热原的药物组合物，其包括如权利要求1所述的化合物和药学可接受的载体。
13.如权利要求12所述的组合物，其额外地包括选自培美曲塞、托泊替康、多柔比星、 硼替佐米、吉西他滨、氮烯唑胺、地塞米松、克拉霉素、盐酸多柔比星脂质体、长春新碱、地卡德隆、阿扎胞苷、利妥昔单抗、泼尼松、多西他赛、美法仑及其组合的第二治疗剂。
14.一种治疗对其有需要的患者中的疾病或症状的方法，所述疾病或症状选自骨髓增生异常综合症、多发性骨髓瘤、非何杰金氏淋巴瘤；乳头状和滤泡性甲状腺癌；前列腺癌； 慢性淋巴细胞性白血病、淀粉样变性、I型复杂区域疼痛综合征、恶性黑色素瘤、神经根病、 骨髓纤维化症、成胶质细胞瘤、神经胶质肉瘤、恶性胶质瘤、骨髓性白血病、难治性浆细胞肿瘤、慢性骨髓单核细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、睫状体和慢性黑色素瘤、虹膜黑色素瘤、周期性两眼间黑色素瘤、眼外蔓延黑色素瘤、实体瘤、T细胞淋巴瘤、红系淋巴瘤、单核母细胞和单核细胞白血病；骨髓性白血病、脑肿瘤、脑脊膜瘤、脊髓瘤、甲状腺癌、外套细胞淋巴瘤、 非小细胞型肺癌、卵巢癌、前列腺癌、肾细胞癌、骨髓纤维化症、伯基特氏淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、大细胞淋巴瘤或华氏巨球蛋白血症，所述方法包括将如权利要求12所述的组合物给予患者的步骤。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述疾病是骨髓增生异常综合症或多发性骨髓瘤。
全文摘要
本发明涉及新颖的取代的二氧代哌啶基邻苯二甲酰亚胺衍生物及其药学可接受的酸加成盐。本发明也提供了包括本发明化合物的组合物以及该组合物在治疗可有利地用免疫调节剂治疗的疾病和症状的方法中的应用。
文档编号A61K31/445GK102245023SQ200980150592
公开日2011年11月16日 申请日期2009年11月13日 优先权日2008年11月14日
发明者R·通 申请人:康瑟特制药公司
取代的二氧代脈啶基邻苯二甲酰亚胺衍生物相关申请本申请要求2008年11月14日提交的美国临时专利申请第61/114，989号的利益和优先权，并通过引证的方式整体并入本文中。
背景技术：
很多当前的药物受到吸收、分布、代谢和/或排泄(ADME)特性差的困扰，这妨碍了它们更广泛的应用。ADME特性差也是候选药物在临床试验中失败的一大原因。虽然制剂技术和前药策略可以用在一些案例中以改进某些ADME特性，但这些方法经常不能解决存在于很多药物和候选药物的根本的ADME问题。其中的一个问题是快速的代谢，其导致很多本来可以高效治疗疾病的药物太快地从体内清除。针对快速药物清除的一个可能的解决方案是频繁或高剂量给药以达到足够高的药物血清水平。然而，这会引发很多潜在的治疗问题，例如患者对给药方案的依从性较差、较高剂量带来的副作用变得更加严重、和治疗成本增加。在一些经挑选的案例中，代谢抑制剂将与太快清除的药物一起使用。用于治疗HIV 感染的蛋白酶抑制剂类药物便是如此。FDA建议这些药物与利托那韦(ritonavir)——一种典型地负责其新陈代谢的酶细胞色素P450酶3A4(CYP3A4)的抑制剂一起使用，该酶(参见 Kempf,D. J.等人,Antimicrobial agents and chemotherapy, 1997,41 (3) :654-60)。然而， 利托那韦造成有害的影响，并增加了已经必须服用很多不同药物的HIV患者的吃药负担。 相似地，已经将CYP2D6抑制剂奎尼丁加到右美沙芬(dextromethorphan)中，用以降低在假性延髓情绪(pseudobulbar affect)的治疗中右美沙芬中的CYP2D6的快速代谢。然而，奎尼丁具有不必要的副作用，从而大大限制了它在潜在的联合治疗中的应用(参见Wang，L等人，Clinical Pharmacology and Therapeutics，1994，56(6 Pt 1) :659-67 ；禾口FDA在www. accessdata. fda. gov上对奎尼丁的标记)。通常，将药物与细胞色素P450抑制剂结合到一起不是令人满意的用于降低药物清除的策略。CYP酶活性的抑制会影响由其代谢的其他药物的代谢和清除。CYP的抑制会造成其他药物在体内累积而达到毒性水平。用于改进药物代谢特性的一个有潜在吸引力的策略是进行氘修饰。在这个方法中，尝试通过用氘原子替代一个或更多的氢原子以减慢CYP介导的药物代谢。氘是安全、稳定、非辐射的氢的同位素。相比于氢，氘和碳形成更强的键。在经挑选的例子中，氘给予的键强度增加可以对药物的ADME特性带来正面影响，产生改进药物效力、安全性、和/或耐受性的潜在可能。同时，因为氘的大小和形状基本上与氢相同，相比于仅包含氢的原始化学物质，用氘替代氢不会影响药物的生化效能和选择性。在过去的35年中，氘取代对代谢速率上的影响已经在非常小的一部分经核准的药物上得到报道(例如，参见 Blake，MI 等人，J Pharm Sci，1975，64 :367-91 ；Foster, AB，Adv Drug Res 1985，14 卜40 ( "Foster，，)；Kushner，DJ 等人，Can J Physiol Pharmacol 1999,79-88 ；Fisher, MB 等 A, Curr Opin Drug Discov Devel,2006,9 101-09( “Fisher”))。结果是可变且不可预测的。对于一些化合物，氘化造成体内代谢清除降低。对于其他化合物，没有改变代谢。还另外有人证明了代谢清除增加。氘效果的可变性还导致专家质疑或抛弃了氘修饰作为可行的药物设计策略以抑制有害代谢的想法(参见 Foster p. 35 处和 Fisher p. 101 处)。即使当氘原子结合到代谢物的已知位点时，氘修饰对药物的代谢特性的作用也是不可预测的。只有实际制备并检测了氘代药物，才能确定代谢速率是否以及怎样区别于其非氘代的对应物。例如，参见Fukuto等人(J.Med. Chem. 1991, 34, 2871-76) 0很多药物有多个可能发生代谢反应的位点。需要氘取代的位点，以及使对代谢的影响可见的必要的氘化程度，如果有的话，对每一药物都是不同的。本发明涉及新颖的取代的二氧代哌啶基邻苯二甲酰亚胺衍生物及其药学可接受的盐。本发明还提供包括本发明化合物的组合物以及该组合物在治疗可有利地用免疫调节剂治疗的疾病和症状的方法中的应用。来那度胺(lenalidomide)，化学上被称作3_ (4_氨基_1，3_ 二氢氧代_2H_异吲哚-2-基)-2，6-哌啶二酮或者3- (4-氨基-1-氧代1，3- 二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶_2，6- 二酮，及其药学可接受的盐作为免疫调节剂公开。已知来那度胺抑制动物和人类中前炎性细胞因子例如肿瘤坏死因子α (TNF-α)的分泌，并增加抗炎症细胞因子的分泌。 TNF-α水平下降是对很多炎症的、感染的、免疫的、和恶性疾病的治疗有价值的治疗策略 (PCT公开WO 98/03502)。已经证实来那度胺有助于治疗骨髓增生异常综合症引起、并与5q 缺失染色体异常相关的贫血，以及有助于与地塞米松结合使用治疗多发性骨髓瘤。(http//www. fda. gov/cder/foi/label/2006/021880s001. pdf)。来那度胺也用于临床试验，单独地或与其他治疗剂一起，以治疗非何杰金氏淋巴瘤；乳头状和滤泡性甲状腺癌；前列腺癌；慢性淋巴细胞性白血病、淀粉样变性 (amyloidosis)、I型复杂区域疼痛综合征、恶性黑色素瘤、神经根病、骨髓纤维化症、成胶质细胞瘤(glioblastoma)、神经胶质肉瘤(gliosarcoma)、恶性胶质瘤(malignant gliomas)、骨髓性白血病(myelogenous leukemia)、难治性浆细胞肿瘤、慢性粒单核细胞型白血病(chronic myelomonocytic leukemia)、滤泡性淋巴瘤、睫状体和慢性黑色素瘤(ciliary body and chronic melanoma)、虹膜黑色素瘤、周期性两眼间黑色素瘤(recurrent interocular melanoma)、目艮夕卜蔓延黑色素瘤(extraocular extension melanoma)、实体瘤、T细胞淋巴瘤、红系淋巴瘤(erythroid lymphoma)、单核母细胞和单核细胞白血病(monoblastic and monocytic leukemia)、骨髓性白血病(myeloid leukemia)、脑肿瘤、脑脊膜瘤、脊髓瘤、甲状腺癌、外套细胞淋巴瘤、非小细胞型肺癌、卵巢癌、前列腺癌、肾细胞癌、骨髓纤维化症、伯基特氏淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、大细胞淋巴瘤禾口华氏巨球蛋白血症(Waldenstrom，s macroglobulinemia)。来那度胺和显著的潜在毒性相关，其包括人类出生缺陷；嗜中性白血球减少症； 血小板减少症；深部静脉血栓形成；和肺栓塞。参见(http://WWW. fda. gov/cder/foi/ label/2006/021880s001. pdf)。因为其血液毒性，大多数服用来那度胺的患者需要在临床试验中进行剂量延缓或减少。还没有临床研究对暴露和安全性的关系进行评估。尽管来那度胺具有有利活性，对于治疗以上提到的疾病和症状的新化合物还有持续的需求。
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定义术语“改善”和“治疗”可互换地使用，二者都包括治疗和预防疗法。两个术语都表示降低、抑制、减轻、减少、阻止、或者稳定疾病的发生或进展(例如，这里讨论的疾病或病症)，减轻疾病的严重程度或者改进和疾病相关的病状。“疾病”是指细胞、组织或器官的正常功能受到损伤或干扰的任何状况和病症。应该意识到，合成的化合物存在一些天然同位素丰度的变化体，其取决于合成中使用的化学物质的来源。因此，来那度胺的制备将固有地包括少量氘化的同位素体。尽管存在变化，天然丰富且稳定的氢的同位素的浓度对于本发明中化合物的稳定同位素的取代程度是很小且不重要的。参见，例如 Wada，E and Hanba, Y, Seikagaku, 1994,66 15 ；Gannes, LZ ·入，Comp Biochem Physiol A Mol Integr Physiol,1998,119 7250在本发明的化合物中，任何没有特别指明为特定同位素的原子就代表为该原子的任意稳定的同位素。除非另外指出，当一个位置特别指明为“H”或“氢”，应理解为该位置具有天然丰度同位素组成的氢。还是除非另外声明，当一个位置特别指明是“D”或“氘”，应理解成该位置具有氘，且丰度为0. 015%，比氘的天然丰度高出至少3340倍(例如，结合有至少50. 1 %的氘)。本文所用的术语“同位素富集指数”是指特定同位素的同位素丰度和天然丰度的比例。在其他实施方式中，本发明化合物的每一个具体指明的氘原子的同位素富集指数是至少3500 (在每一个指明的氘原子处结合有52. 5 %的氘)、至少4000 (结合有60 % 的氘)、至少4500 (结合有67. 5 %的氘)、至少5000 (结合有75 %的氘)、至少5500 (结合有82. 5 %的氘)、至少6000 (结合有90 %的氘)、至少6333. 3 (结合有95 %的氘)、至少6466. 7 (结合有97 %的氘)、至少6600 (结合有99 %的氘)、或者至少6633. 3 (结合有 99. 5%的氘)。术语“同位素异数体”是指仅在同位素组成上不同于本发明的特定化合物的物种。术语“化合物”，当指代本发明的化合物时，是指具有相同化学结构的一组分子，除了可能在该分子的组成原子上存在同位素变化。因此，本领域技术人员应该清楚，用含有指定氘原子的具体化学结构代表的化合物，将同时包括较少量在该结构中在指定的氘位置的一处或更多处具有氢原子的同位素异数体。该同位素异数体在本发明化合物中的相对量，将依赖于许多因素，包括用于制造化合物的氘化反应物的同位素纯度，以及用于制备化合物的各个合成步骤中的氘结合的效率。然而，以上提出的该同位素异数体总的相对量将少于化合物的49.9%。在其他实施方式中，该同位素异数体总的相对量将少于化合物的 47. 5%、少于40%、少于32. 5%、少于25%、少于17. 5%、少于10%、少于5%、少于3%、少于1%、或者少于0. 5%。本发明也提供了本发明中化合物的盐。本发明中化合物的盐形成于酸和化合物的碱性基团例如氨基官能团之间，或者碱和化合物的酸性基团例如羧基官能团之间。根据另一个优选实施方式，化合物是药学可接受的酸加成盐。本文所用的术语“符合制药学要求”，是指在有足够医学理由的范围内，适合于人类或其他哺乳动物的组织接触使用而没有不适当的毒性、刺激、过敏性反应等，以及与合理的利益/风险比率相称的化合物。“药学可接受的盐”指任何没有毒性的盐，其在给药时，能够直接地或间接地提供本发明的化合物。“药学可接受的抗衡离子”是盐的离子部分，当将其为接受者给药时从盐上释放时不具有毒性。通常被用来形成药学可接受的盐的酸包括无机酸，例如二硫化氢、氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸和磷酸，以及有机酸，包括对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、酸式酒石酸 (bitartaric acid)、抗坏血酸、顺丁烯二酸、besylic acid、反丁烯二酸、葡糖酸、葡糖醛酸、甲酸、谷氨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、乳酸、草酸、对溴代苯基磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸和乙酸，以及相关的无机和有机酸。因此药学可接受的盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、 硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、一氢磷酸盐、二氢磷酸盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、 氯化物、溴化物、碘化物、醋酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸酯、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐(propiolate)、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、 反丁烯二酸盐、顺丁烯二酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、β -羟基丁酸盐、乙醇酸盐、顺丁烯二酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-ι-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐等。优选的药学可接受的酸加成盐包括那些与无机酸例如氢氯酸和氢溴酸形成的盐，并特别包括那些与有机酸例如顺丁烯二酸形成的盐。本发明的化合物含有一个或多个不对称碳原子。这样，本发明的化合物可以作为单独的对映异构体以及对映异构体的混合物存在。因此，本发明的化合物将不仅包括消旋的混合物，还包括基本上不含其他对映异构体的单独的各对映异构体。本文所用的术语“基本上不含其他对映异构体”是指存在少于25%的其他对映异构体，优选少于10%的其他对映异构体，更优选少于5%的其他对映异构体，最优选少于2%的其他对映异构体。获得或合成对映异构体的方法是本领域公知的，并且可以根据可行性应用于最终的化合物或起始材料或中间产物。除非另外指出，当公开的化合物用没有明确说明立体化学的结构命名或者描述并具有一个或更多的手性中心时，应该理解为代表该化合物所有可能的立体异构体。本文所用的术语“稳定的化合物”是指具有充分的稳定性以允许制造、并且在充分长的时间内保持化合物的完整性以用于本文详细说明的用途(例如，制成治疗产品、用于制造治疗化合物的中间产物、可分离或可储存的中间产物化合物、治疗应答于治疗试剂的疾病或病状)的化合物。“D”是指氘。“立体异构体”指对映异构体和非对映体。“叔”、“t”和“t_”都指代叔/第三。“US”指美国。贯穿整个说明书，术语“每个Y”、“每个Z”和“每个W”分别指代所有“Y”基团(例如，Y1和Y2)、所有“Z”基团(例如，mt和Z5)，以及所有“W”基团(例如，W1, W2, W3 和 W4)。治疗用化合物根据一个实施方式，本发明提供了式I的化合物或其盐
权利要求
1.一种式I的化合物
2.如权利要求1所述的化合物，其中Z5是氘。
3.如权利要求1所述的化合物，其中W^W2和W3是相同的。
4.如权利要求3所述的化合物，其中W^W2和W3同时为氢。
5.如权利要求4所述的化合物，其中Ζ1、Z2、Z3和Z4是相同的。
6.如权利要求5所述的化合物，其中Ζ1、Z2、Z3、Z4和Z5同时为氘。
7.如权利要求6所述的化合物，其中每个Y同时为氘。
8.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自
9.如权利要求8所述的化合物，其中任何没有指明为氘的原子均以其天然的同位素丰度存在。
10.如权利要求1所述的化合物，其为式Ia或Λ的化合物
11.如权利要求10所述的化合物，其中所述化合物选自
12.一种无热原的药物组合物，其包括如权利要求1所述的化合物和药学可接受的载体。
13.如权利要求12所述的组合物，其额外地包括选自培美曲塞、托泊替康、多柔比星、 硼替佐米、吉西他滨、氮烯唑胺、地塞米松、克拉霉素、盐酸多柔比星脂质体、长春新碱、地卡德隆、阿扎胞苷、利妥昔单抗、泼尼松、多西他赛、美法仑及其组合的第二治疗剂。
14.一种治疗对其有需要的患者中的疾病或症状的方法，所述疾病或症状选自骨髓增生异常综合症、多发性骨髓瘤、非何杰金氏淋巴瘤；乳头状和滤泡性甲状腺癌；前列腺癌； 慢性淋巴细胞性白血病、淀粉样变性、I型复杂区域疼痛综合征、恶性黑色素瘤、神经根病、 骨髓纤维化症、成胶质细胞瘤、神经胶质肉瘤、恶性胶质瘤、骨髓性白血病、难治性浆细胞肿瘤、慢性骨髓单核细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、睫状体和慢性黑色素瘤、虹膜黑色素瘤、周期性两眼间黑色素瘤、眼外蔓延黑色素瘤、实体瘤、T细胞淋巴瘤、红系淋巴瘤、单核母细胞和单核细胞白血病；骨髓性白血病、脑肿瘤、脑脊膜瘤、脊髓瘤、甲状腺癌、外套细胞淋巴瘤、 非小细胞型肺癌、卵巢癌、前列腺癌、肾细胞癌、骨髓纤维化症、伯基特氏淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、大细胞淋巴瘤或华氏巨球蛋白血症，所述方法包括将如权利要求12所述的组合物给予患者的步骤。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述疾病是骨髓增生异常综合症或多发性骨髓瘤。
全文摘要
本发明涉及新颖的取代的二氧代哌啶基邻苯二甲酰亚胺衍生物及其药学可接受的酸加成盐。本发明也提供了包括本发明化合物的组合物以及该组合物在治疗可有利地用免疫调节剂治疗的疾病和症状的方法中的应用。
文档编号A61K31/445GK102245023SQ200980150592
公开日2011年11月16日 申请日期2009年11月13日 优先权日2008年11月14日
发明者R·通 申请人:康瑟特制药公司
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