作为kcnq2/3调节剂的取代的4-(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-4-氧代丁酸酰胺的制作方法
专利名称：作为kcnq2/3 调节剂的取代的4-(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-4-氧代丁酸酰胺的制作方法
作为KCNQ2/3调节剂的取代的4-(1 ’ 2’ 3’ 4-四氢异喹啉-2-基)-4_氧代丁酸酰胺本发明涉及取代的四氢异喹啉基-4-氧代丁酸酰胺，其的制备方法，含有这些化合物的医学产品和这些化合物用于制备医学产品的用途。疼痛，特别是神经性疼痛的治疗在医学中是非常重要的。全球范围内都存在着对于有效的疼痛治疗的需要。寻找对于目标患者来说正确的治疗慢性和非慢性疼痛疾病的迫切需要也以文献的形式记载了许多的科学工作，该迫切需要被理解为成功地和令人满意地治疗患者的疼痛，它们已经公开在最近的将止痛和基础研究应用于疼痛中的领域中。慢性疼痛的一种病理生理特征是神经元的过度兴奋性。神经元兴奋性主要受K+ 通道活性的影响，因为它们基本上决定了细胞的静止潜能和因此的兴奋性阈值。分子亚型 KCNQ2/3 (Kv7. 2/7. 3)的异侧(heteromeric) K+通道表达在中心(海马体，扁桃体)和周围 (后根神经中枢)神经系统的不同区域的神经元中，并且调节其兴奋性。KCNQ2/3 K+通道的活化导致了细胞膜的超极化，并且伴随着其，导致了这些神经元的电兴奋性降低。后根神经中枢的KCNQ2/3-表达的神经元包括疼痛刺激从周围神经向脊髓的传输(Passmore等人，J Neurosci. 2003 ；23(18) :7227_36)。因此能够检测KCNQ2/3激动剂瑞替加滨(retigabine)在潜伏期神经性和炎性疼痛模型中的止痛活性(Blackburn-Munro 和 Jensen，Eur J Pharmacol. 2003 ；460 (2-3) 109-16 ;Dost 等人，Naunyn Schmiedeberg's Arch Pharmacol 2004 ；369 (4) :382_390)。该KCNQ2/3 K+通道因此代表了一种用于治疗疼痛的合适的起点；特别是选自下面的疼痛慢性疼痛，神经性疼痛，炎性疼痛和肌肉疼痛(Nielsen等人，Eur J Pharmacol. 2004 ；487(1-3) :93_103)，特别是神经性和炎性疼痛。此外，该KCNQ2/3 K+通道是用于治疗许多另外的疾病的合适的目标，例如诸如偏头痛(US2002/0128277)，认知疾病(Gribkoff，Expert Opin Ther Targets 2003 ；7 (6) 737-748)，焦虑症(Korsgaard 等人，J Pharmacol Exp Ther. 2005，14(1) :282_92)，癫
(Wickenderi ·入，Expert Opin Ther Pat 2004 ； 14 (4) 457-469 ；Gribkoff, Expert Opin Ther Targets 2008，12 (5) :565_81 ；Miceli 等人，Curr Opin Pharmacol 2008，8(1) 65-74)，尿失禁(Streng 等人，J Urol 2004 ；172 :2054_2058)，依赖症(Hansen 等人，Eur J Pharmacol 2007，570 (1-3) :77_88)，躁狂症 / 双相型精神障碍(Dencker 等人，Epikpsy Behav 2008，12(1) :49_53)，肌张力异常相关的运动障碍(Richter 等人，Br J Pharmacol 2006，149(6) 747-53)。具有对于KCNQ2/3 K+通道亲合性的取代的四氢吡咯并吡嗪是现有技术中已知的 (W0 2008/046582)。这里需要具有相当的或者更好的性能的另外的化合物，其不仅在对于KCNQ2/3的亲合性方面(作用，效力)。例如，有利的是提高代谢稳定性，在含水介质中的溶解性或者该化合物的渗透性。 这些因素会对口服生物利用度产生有益的影响或者能够改变PK/PD (药物动力/药物动态) 曲线，其例如会导致更有利的作用时间。
与运载体分子(其涉及医学产品的摄入和排泄)弱的或者不存在的相互作用也可以被用作改进的生物利用度和最多为低的医学产品相互作用的指示。此外，与包括在医学产品的崩解和排泄中的酶的相互作用也应当是尽可能低的，因为这样的试验结果同样指示了最多为低的或者甚至没有的医学产品相互作用，无论是否预期。如果该化合物表现出对于KCNQ族(特异性)的其他受体(例如对于KCNQ1， KCNQ3/5或者KCNQ4)的高选择性，则它也是有利的。高选择性会对副作用曲线产生有利的作用。例如，已知的是其(也)结合到KCNQl上的化合物是与心脏副作用的高风险有关的， 因为这个原因，对于KCNQl的高选择性会是令人期望的。但是，对于其他受体的高选择性也会是有利的。对于hERG离子通道或者对于L型钙离子通道(苯基烷基胺，苯并硫氮杂幕，二氢吡啶结合位置)的低亲合性会是有利的，因为这些受体与心脏副作用的出现有关。 对于其他内生蛋白质(即，例如受体或者酶)的整体选择性的提高会导致副作用曲线的提高，由此提高相容性。本发明的一个目标因此是提供一种新的化合物，其优于现有技术的化合物。该化合物应当特别适于作为医学产品中的药物活性成分，优选作为治疗紊乱或者疾病(其至少部分地通过KCNQ2/3 K+通道调节)的医学产品中的药理学活性成分。这个目标是通过权利要求的主题来实现的。令人惊讶地已经发现具有下面给出的通式(1)的取代的四氢异喹啉基-4-氧代丁酸酰胺适于治疗疼痛。另外还令人惊讶发现具有下面给出的通式(1)的取代的四氢异喹啉基-4-氧代丁酸酰胺还具有对于KCNQ2/3 K+通道的优异的亲合性，并因此适于治疗紊乱或者疾病(其至少部分地通过KCNQ2/3 K+通道调节)。该取代的四氢异喹啉基-4-氧代丁酸酰胺在此充当了 KCNQ2/3 K+通道的调节剂，S卩，激动剂或者拮抗剂。本发明提供具有通式(1)的取代的四氢异喹啉基-4-氧代丁酸酰胺，其处于游离化合物或者生理学上可相容的酸或者碱的盐的形式，
权利要求
1.具有通式(1)的取代的四氢异喹啉基-4-氧代丁酸酰胺，其处于游离化合物或者生理学上可相容的酸或者碱的盐的形式
2.权利要求1的4-氧代丁酸酰胺，其中R1代表C1,烷基或者C2,杂烷基，每个是饱和的或者不饱和的、支化的或者未支化的、 未取代的或者单-或多取代的；饱和的或者不饱和的、未取代的或者单-或多取代的C3_7环烷基；芳基或者杂芳基，每个是未取代的或者单-或多取代的；饱和的或者不饱和的、未取代的或者单-或多取代的CV8烷基-桥连的C3_7环烷基，其中该烷基链能够是支化的或者未支化的、饱和的或者不饱和的、未取代的、单-或者多取代的；未取代的或者单-或多取代的CV8烷基-桥连的杂芳基，其中该烷基链能够是支化的或者未支化的、饱和的或者不饱和的、未取代的、单-或者多取代的；或者未取代的或者单-或多取代的Ci_8烷基-桥连的芳基，其中该烷基链能够是未支化的、饱和的或者不饱和的、未取代的；R2代表H ；或者饱和的或者不饱和的、支化的或者未支化的、未取代的或者单-或多取代的C1,烷基。
3.前述权利要求之一的4-氧代丁酸酰胺，其中R3，R4，R5 和 R6 每个相互独立地表示 H ；F ；Cl ；Br ； I ；NO2 ；CF3 ；CN ；R0 ；C(=0) (R0 或者 H)； C (=0) 0 (R0 或者 H) ；C (=0) N (R0 或者 H)2 ；OH ； OR0 ；-0- (C1^8 烷基)-0- ；0- (C1^8 烷基)-O-C1^8 烷基；OCF3 ；N (R0 或者 H) 2 ；N (R0 或者 H) -C (=0) -R0 ；N (R0 或者 H) -C (=0) -N (R0 或者 H) 2 ； SH ； SCF3 ； SR0 ； S (=0) 2R° ； S (=0) 20 (R0 或者 H) ； S (=0) 2_N (R0 或者 H) 2。
4.前述权利要求之一的4-氧代丁酸酰胺，其中R7, R8，R9，R10相互独立地代表H ；饱和的或者不饱和的、支化的或者未支化的、未取代的或者单-或多取代的C1,烷基。
5.前述权利要求之一的4-氧代丁酸酰胺，其中R11代表H ；F ；Cl ；Br ；CN ；饱和的或者不饱和的、支化的或者未支化的、未取代的或者单-或多取代的C1,烷基；苯基或者杂芳基，每个是未取代的或者单-或多取代的；Cy烷基-桥连的苯基或者杂芳基，每个是未取代的或者单-或多取代的，其中该烷基链在每种情况中能够是支化的或者未支化的、饱和的或者不饱和的、未取代的或者单-或多取代的；R13代表H;F;C1 ；Br ；CN ；饱和的或者不饱和的、支化的或者未支化的、未取代的或者单-或多取代的C1,烷基；苯基或者杂芳基，每个是未取代的或者单-或多取代的；C2_4烷基-桥连的苯基或者杂芳基，每个是未取代的或者单-或多取代的，其中该烷基链在每种情况中能够是支化的或者未支化的、饱和的或者不饱和的、未取代的或者单-或多取代的；或者R11和R13与键合它们的碳原子一起作为环成员形成C3_7环烷基或者杂环基，每个是饱和的或者不饱和的、未取代的或者单-或多取代的，任选地稠合到苯基，所述苯基是未取代的或者单-或多取代的。
6.前述权利要求之一的4-氧代丁酸酰胺，其中R12和R14每个相互独立地代表H ；或者饱和的或者不饱和的、支化的或者未支化的、未取代的或者单-或多取代的C1,烷基。
7.前述权利要求之一的4-氧代丁酸酰胺，其中R15代表C3,烷基或者C2,杂烷基，每个是饱和的或者不饱和的、支化的或者未支化的、 未取代的或者单-或多取代的；饱和的或者不饱和的、未取代的或者单-或多取代的C3_7环烷基；未取代的或者单-或多取代的芳基或者杂芳基；饱和的或者不饱和的、未取代的或者单-或多取代的CV8烷基-桥连的C3_7环烷基，其中该烷基链在每种情况中能够是支化的或者未支化的、饱和的或者不饱和的、未取代的、单-或者多取代的；C"烷基-桥连的芳基或者杂芳基，每个是未取代的或者单-或多取代的，其中该烷基链在每种情况中能够是支化的或者未支化的、饱和的或者不饱和的、未取代的、单-或者多取代的。
8.前述权利要求之一的4-氧代丁酸酰胺，其具有通式0)，
9.前述权利要求之一的4-氧代丁酸酰胺，其中R15代表饱和的或者不饱和的；支化的或者未支化的、未取代的或者单-或多取代的 C3_1Q烷基；或者选自下面的亚结构A，B或者C，
10.权利要求1的4-氧代丁酸酰胺，其选自14-氧代-4-(1-苯基-3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基)-N- (3-(三氟甲基)苄基)丁酸酰胺；24-(1-甲基-3，4-二氢-IH-异喹啉-2-基)-4-氧代-N-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]丁酸酰胺；34-氧代-4-(1-噻吩-2-基-3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基)-N- (3-(三氟甲基)苄基) 丁酸酰胺；44-氧代-4- [1- (4-吡啶基)-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基]-N- [ [3-(三氟甲基)苯基]甲基]丁酸酰胺；54- (7-氟-1-苯基-3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基)-4-氧代-N- (3-(三氟甲基)苄基) 丁酸酰胺；64- (5-氟-1-苯基-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-4-氧代-N- [ [3-(三氟甲基)苯基]甲基]丁酸酰胺；74-氧代-4-(1-苯基-3，4-二氢-IH-异喹啉-2-基)-N-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]丁酸酰胺；84-氧代-4-(1-苯基-3，4-二氢-IH-异喹啉-2-基)-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]丁酸酰胺；94- (4-甲基-1-苯基-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-4-氧代-N-[ [3-(三氟甲基) 苯基]甲基]丁酸酰胺；104- (4，4- 二甲基-1-苯基-1，3- 二氢异喹啉-2-基)-4-氧代-N-[ [3-(三氟甲基) 苯基]甲基]丁酸酰胺；114- (7-甲氧基-1-苯基-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-4-氧代-N- [ [3-(三氟甲基)苯基]甲基]丁酸酰胺；124- (5-甲氧基-1-苯基-3，4- 二氢-IH-异喹啉_2_基)~4~氧代-N- [ [3-(三氟甲基)苯基]甲基]丁酸酰胺；134- (3-甲基-1-苯基-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-4-氧代-N- [ [3-(三氟甲基) 苯基]甲基]丁酸酰胺；14N- (2-氯苯基)-4-氧代-4-(1-苯基-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)丁酸酰胺； 15N- (2，1，3-苯并噻唑-4-基)-4-氧代-4-(1-苯基-3，4- 二氢-IH-异喹啉_2_基) 丁酸酰胺；16N- (1-甲基-6-吲唑基)-4-氧代-4-(1-苯基-3，4- 二氢-IH-异喹啉_2_基)丁酸酰胺；17N- (2-呋喃基甲基)-4-氧代-4-(1-苯基-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)丁酸酰胺；18N-苄基-4-氧代-4-(1-苯基-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)丁酸酰胺； 194-氧代-4-(1-苯基-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-N-(2-吡啶基甲基)丁酸酰胺；20N-[ (4-甲氧基苯基)甲基]-4-氧代-4-(1-苯基-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基) 丁酸酰胺；214-氧代-N-苯乙基-4-(1-苯基-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)丁酸酰胺； 224-氧代-4-(1-苯基-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-N-(4-吡啶基甲基)丁酸酰胺；234-氧代-4-(1-苯基-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-N- (3-苯基丙基)丁酸酰胺； 24N- [2- (1H-吲哚-3-基)乙基]-4-氧代-4-(1-苯基-3，4- 二氢-IH-异喹啉_2_基)丁酸酰胺；254- (5，7- 二甲基-1-苯基-3，4- 二氢-IH-异喹啉_2_基)-N- (4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸酰胺；26N- (2-氯苯基)-4- (5，7- 二甲基-1-苯基-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)~4~氧代丁酸酰胺；274- (5，7- 二甲基-1-苯基-3，4- 二氢-IH-异喹啉_2_基)-N- (1-甲基-6-吲唑基)-4-氧代丁酸酰胺；284- (5，7- 二甲基-1-苯基-3，4- 二氢-IH-异喹啉_2_基)-N- (2~呋喃基甲基)~4~氧代丁酸酰胺；29N-苄基-4- (5，7- 二甲基-1-苯基-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-4-氧代丁酸酰胺；304- (5，7- 二甲基-1-苯基-3，4- 二氢-IH-异喹啉_2_基)~4~氧代-N- (2-吡啶基甲基)丁酸酰胺；314- (5，7- 二甲基-1-苯基-3，4- 二氢-IH-异喹啉_2_基)-N- [ (4-甲氧基苯基)甲基]-4-氧代丁酸酰胺；324- (5，7- 二甲基-1-苯基-3，4- 二氢-IH-异喹啉_2_基)~4~氧代-N-苯乙基丁酸酰胺；334-(5, 7- 二甲基-1-苯基-3，4- 二氢-IH-异喹啉_2_基)_4_氧代-N-(3-苯基丙基)丁酸酰胺；34N- (4-甲氧基苯基)-4- (5-甲基-1-苯基-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-4-氧代丁酸酰胺；35N- (2-氯苯基)-4- (5-甲基-1-苯基-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-4-氧代丁酸酰胺；36N- (1-甲基-6-吲唑基)-4- (5-甲基-1-苯基-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-4-氧代丁酸酰胺；37N- (2-呋喃基甲基)-4- (5-甲基-1-苯基-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-4-氧代丁酸酰胺；38N-苄基-4- (5-甲基-1-苯基-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-4-氧代丁酸酰胺；394- (5-甲基-1-苯基-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-4-氧代-N- (2-吡啶基甲基) 丁酸酰胺；40N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-(5_甲基-1-苯基-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-4-氧代丁酸酰胺；414- (5-甲基-1-苯基-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-4-氧代-N-苯乙基丁酸酰胺；424- (5-甲基-1-苯基-3，4- 二氢-IH-异喹啉_2_基)~4~氧代-N- (3-苯基丙基)丁酸酰胺；43N- (4-甲氧基苯基)-4- (7-甲基-1-苯基-3，4- 二氢-IH-异喹啉_2_基)~4~氧代丁酸酰胺；44N- (2-氯苯基)-4- (7-甲基-1-苯基-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-4-氧代丁酸酰胺；45N- (1-甲基-6-吲唑基)-4- (7-甲基-1-苯基-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-4-氧代丁酸酰胺；46N- (2-呋喃基甲基)-4- (7-甲基-1-苯基-3，4- 二氢-IH-异喹啉_2_基)~4~氧代丁酸酰胺；47N-苄基-4- (7-甲基-1-苯基-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-4-氧代丁酸酰胺； 484- (7-甲基-1-苯基-3，4- 二氢-IH-异喹啉_2_基)~4~氧代-N- (2-吡啶基甲基) 丁酸酰胺；49N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-(7_甲基-1-苯基-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-4-氧代丁酸酰胺；504- (7-甲基-1-苯基-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-4-氧代-N-苯乙基丁酸酰胺； 514- (7-甲基-1-苯基-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-4-氧代-N- (4-吡啶基甲基) 丁酸酰胺；524-氧代-4-(1-苯基-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-N- (2-噻吩基甲基)丁酸酰胺；53N- [ (2-氯苯基)甲基]-4-氧代-4-(1-苯基-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)丁酸酰胺；54N-[ (2，4- 二氯苯基)甲基]-4-氧代-4-(1-苯基-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基) 丁酸酰胺；55N-[ (3，4- 二氯苯基)甲基]-4-氧代-4-(1-苯基-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基) 丁酸酰胺；564-氧代-4-(1-苯基-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-N-(对甲苯基甲基)丁酸酰胺；57N- (1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-4-氧代-4-(1-苯基-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)丁酸酰胺；58N- [ (3-氟苯基)甲基]-4-氧代-4-(1-苯基-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)丁酸酰胺；59N- [ (2-氟苯基)甲基]-4-氧代-4-(1-苯基-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)丁酸酰胺；60N- [ (4-氟苯基)甲基]-4-氧代-4-(1-苯基-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)丁酸酰胺；6IN-[ (2，5- 二氟苯基)甲基]-4-氧代-4-(1-苯基-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基) 丁酸酰胺；62N- (1-萘基甲基)-4-氧代-4-(1-苯基-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)丁酸酰胺； 634- (7-甲基-1-苯基-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-4-氧代-N-丙基丁酸酰胺； 644- (5-甲基-1-苯基-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-4-氧代-N-丙基丁酸酰胺； 654- (5，7- 二甲基-1-苯基-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-4-氧代-N-丙基丁酸酰胺；664-氧代-4-(1-苯基-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-N-丙基丁酸酰胺；674-氧代-4-(1- (2-甲苯基)-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-N-[ [3-(三氟甲基)-苯基]甲基]丁酸酰胺；684-氧代-4-(1- (2-甲苯基)-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-N- [ [4-(三氟甲基)-苯基]甲基]丁酸酰胺；694-氧代-4-(1- (2-甲苯基)-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-N- [ [2-(三氟甲基)-苯基]甲基]丁酸酰胺；704-氧代-4-(1-(2-甲苯基)-6-甲基-3，4- 二氢-IH-异喹啉_2_基)-N- [ [3-(三氟甲基)-苯基]甲基]丁酸酰胺；714-(1-(2-甲基-丙-2-基)-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)~4~ 氧代-N-[ [3-(三氟甲基)苯基]甲基]丁酸酰胺；7 - (1-环己基-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-4-氧代-N- [ [3-(三氟甲基)-苯基] 甲基]丁酸酰胺；734-氧代-4-(1-(2-氟苯基)-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-N- [ [3-(三氟甲基)苯基]甲基]丁酸酰胺；或者其生理学上可相容的盐。
11.医学产品，含有权利要求1-10之一的至少一种的四氢异喹啉基-4-氧代丁酸酰胺， 和任选的合适的添加剂和/或辅助物质和/或任选的另外的活性成分，所述的四氢异喹啉基-4-氧代丁酸酰胺处于其单独立体异构体或者混合物，其游离化合物和/或其生理学上可相容的盐的形式。
12.权利要求1-10之一的四氢异喹啉基-4-氧代丁酸酰胺的用途，该四氢异喹啉基-4-氧代丁酸酰胺处于其单独立体异构体或者混合物，其游离化合物和/或其生理学上可相容的盐的形式，其用于制备医学产品，该医学产品用于治疗疼痛，癫痫症，尿失禁，焦虑症，依赖症，躁狂症，双相型精神障碍，偏头痛，认知疾病，肌张力异常相关的运动障碍和/ 或尿失禁。
全文摘要
本发明涉及取代的四氢异喹啉基-4-氧代丁酸酰胺，其的制备方法，含有这些化合物的医学产品和这些化合物用于制备医学产品的用途。
文档编号A61P25/00GK102256947SQ200980150661
公开日2011年11月23日 申请日期2009年12月16日 优先权日2008年12月17日
发明者梅拉 B., 巴伦伯格 G., 施伊内 K., 科内特 S., 施雷德 W. 申请人:格吕伦塔尔有限公司
作为KCNQ2/3调节剂的取代的4-(1 ’ 2’ 3’ 4-四氢异喹啉-2-基)-4_氧代丁酸酰胺本发明涉及取代的四氢异喹啉基-4-氧代丁酸酰胺，其的制备方法，含有这些化合物的医学产品和这些化合物用于制备医学产品的用途。疼痛，特别是神经性疼痛的治疗在医学中是非常重要的。全球范围内都存在着对于有效的疼痛治疗的需要。寻找对于目标患者来说正确的治疗慢性和非慢性疼痛疾病的迫切需要也以文献的形式记载了许多的科学工作，该迫切需要被理解为成功地和令人满意地治疗患者的疼痛，它们已经公开在最近的将止痛和基础研究应用于疼痛中的领域中。慢性疼痛的一种病理生理特征是神经元的过度兴奋性。神经元兴奋性主要受K+ 通道活性的影响，因为它们基本上决定了细胞的静止潜能和因此的兴奋性阈值。分子亚型 KCNQ2/3 (Kv7. 2/7. 3)的异侧(heteromeric) K+通道表达在中心(海马体，扁桃体)和周围 (后根神经中枢)神经系统的不同区域的神经元中，并且调节其兴奋性。KCNQ2/3 K+通道的活化导致了细胞膜的超极化，并且伴随着其，导致了这些神经元的电兴奋性降低。后根神经中枢的KCNQ2/3-表达的神经元包括疼痛刺激从周围神经向脊髓的传输(Passmore等人，J Neurosci. 2003 ；23(18) :7227_36)。因此能够检测KCNQ2/3激动剂瑞替加滨(retigabine)在潜伏期神经性和炎性疼痛模型中的止痛活性(Blackburn-Munro 和 Jensen，Eur J Pharmacol. 2003 ；460 (2-3) 109-16 ;Dost 等人，Naunyn Schmiedeberg's Arch Pharmacol 2004 ；369 (4) :382_390)。该KCNQ2/3 K+通道因此代表了一种用于治疗疼痛的合适的起点；特别是选自下面的疼痛慢性疼痛，神经性疼痛，炎性疼痛和肌肉疼痛(Nielsen等人，Eur J Pharmacol. 2004 ；487(1-3) :93_103)，特别是神经性和炎性疼痛。此外，该KCNQ2/3 K+通道是用于治疗许多另外的疾病的合适的目标，例如诸如偏头痛(US2002/0128277)，认知疾病(Gribkoff，Expert Opin Ther Targets 2003 ；7 (6) 737-748)，焦虑症(Korsgaard 等人，J Pharmacol Exp Ther. 2005，14(1) :282_92)，癫
(Wickenderi ·入，Expert Opin Ther Pat 2004 ； 14 (4) 457-469 ；Gribkoff, Expert Opin Ther Targets 2008，12 (5) :565_81 ；Miceli 等人，Curr Opin Pharmacol 2008，8(1) 65-74)，尿失禁(Streng 等人，J Urol 2004 ；172 :2054_2058)，依赖症(Hansen 等人，Eur J Pharmacol 2007，570 (1-3) :77_88)，躁狂症 / 双相型精神障碍(Dencker 等人，Epikpsy Behav 2008，12(1) :49_53)，肌张力异常相关的运动障碍(Richter 等人，Br J Pharmacol 2006，149(6) 747-53)。具有对于KCNQ2/3 K+通道亲合性的取代的四氢吡咯并吡嗪是现有技术中已知的 (W0 2008/046582)。这里需要具有相当的或者更好的性能的另外的化合物，其不仅在对于KCNQ2/3的亲合性方面(作用，效力)。例如，有利的是提高代谢稳定性，在含水介质中的溶解性或者该化合物的渗透性。 这些因素会对口服生物利用度产生有益的影响或者能够改变PK/PD (药物动力/药物动态) 曲线，其例如会导致更有利的作用时间。
与运载体分子(其涉及医学产品的摄入和排泄)弱的或者不存在的相互作用也可以被用作改进的生物利用度和最多为低的医学产品相互作用的指示。此外，与包括在医学产品的崩解和排泄中的酶的相互作用也应当是尽可能低的，因为这样的试验结果同样指示了最多为低的或者甚至没有的医学产品相互作用，无论是否预期。如果该化合物表现出对于KCNQ族(特异性)的其他受体(例如对于KCNQ1， KCNQ3/5或者KCNQ4)的高选择性，则它也是有利的。高选择性会对副作用曲线产生有利的作用。例如，已知的是其(也)结合到KCNQl上的化合物是与心脏副作用的高风险有关的， 因为这个原因，对于KCNQl的高选择性会是令人期望的。但是，对于其他受体的高选择性也会是有利的。对于hERG离子通道或者对于L型钙离子通道(苯基烷基胺，苯并硫氮杂幕，二氢吡啶结合位置)的低亲合性会是有利的，因为这些受体与心脏副作用的出现有关。 对于其他内生蛋白质(即，例如受体或者酶)的整体选择性的提高会导致副作用曲线的提高，由此提高相容性。本发明的一个目标因此是提供一种新的化合物，其优于现有技术的化合物。该化合物应当特别适于作为医学产品中的药物活性成分，优选作为治疗紊乱或者疾病(其至少部分地通过KCNQ2/3 K+通道调节)的医学产品中的药理学活性成分。这个目标是通过权利要求的主题来实现的。令人惊讶地已经发现具有下面给出的通式(1)的取代的四氢异喹啉基-4-氧代丁酸酰胺适于治疗疼痛。另外还令人惊讶发现具有下面给出的通式(1)的取代的四氢异喹啉基-4-氧代丁酸酰胺还具有对于KCNQ2/3 K+通道的优异的亲合性，并因此适于治疗紊乱或者疾病(其至少部分地通过KCNQ2/3 K+通道调节)。该取代的四氢异喹啉基-4-氧代丁酸酰胺在此充当了 KCNQ2/3 K+通道的调节剂，S卩，激动剂或者拮抗剂。本发明提供具有通式(1)的取代的四氢异喹啉基-4-氧代丁酸酰胺，其处于游离化合物或者生理学上可相容的酸或者碱的盐的形式，
权利要求
1.具有通式(1)的取代的四氢异喹啉基-4-氧代丁酸酰胺，其处于游离化合物或者生理学上可相容的酸或者碱的盐的形式
2.权利要求1的4-氧代丁酸酰胺，其中R1代表C1,烷基或者C2,杂烷基，每个是饱和的或者不饱和的、支化的或者未支化的、 未取代的或者单-或多取代的；饱和的或者不饱和的、未取代的或者单-或多取代的C3_7环烷基；芳基或者杂芳基，每个是未取代的或者单-或多取代的；饱和的或者不饱和的、未取代的或者单-或多取代的CV8烷基-桥连的C3_7环烷基，其中该烷基链能够是支化的或者未支化的、饱和的或者不饱和的、未取代的、单-或者多取代的；未取代的或者单-或多取代的CV8烷基-桥连的杂芳基，其中该烷基链能够是支化的或者未支化的、饱和的或者不饱和的、未取代的、单-或者多取代的；或者未取代的或者单-或多取代的Ci_8烷基-桥连的芳基，其中该烷基链能够是未支化的、饱和的或者不饱和的、未取代的；R2代表H ；或者饱和的或者不饱和的、支化的或者未支化的、未取代的或者单-或多取代的C1,烷基。
3.前述权利要求之一的4-氧代丁酸酰胺，其中R3，R4，R5 和 R6 每个相互独立地表示 H ；F ；Cl ；Br ； I ；NO2 ；CF3 ；CN ；R0 ；C(=0) (R0 或者 H)； C (=0) 0 (R0 或者 H) ；C (=0) N (R0 或者 H)2 ；OH ； OR0 ；-0- (C1^8 烷基)-0- ；0- (C1^8 烷基)-O-C1^8 烷基；OCF3 ；N (R0 或者 H) 2 ；N (R0 或者 H) -C (=0) -R0 ；N (R0 或者 H) -C (=0) -N (R0 或者 H) 2 ； SH ； SCF3 ； SR0 ； S (=0) 2R° ； S (=0) 20 (R0 或者 H) ； S (=0) 2_N (R0 或者 H) 2。
4.前述权利要求之一的4-氧代丁酸酰胺，其中R7, R8，R9，R10相互独立地代表H ；饱和的或者不饱和的、支化的或者未支化的、未取代的或者单-或多取代的C1,烷基。
5.前述权利要求之一的4-氧代丁酸酰胺，其中R11代表H ；F ；Cl ；Br ；CN ；饱和的或者不饱和的、支化的或者未支化的、未取代的或者单-或多取代的C1,烷基；苯基或者杂芳基，每个是未取代的或者单-或多取代的；Cy烷基-桥连的苯基或者杂芳基，每个是未取代的或者单-或多取代的，其中该烷基链在每种情况中能够是支化的或者未支化的、饱和的或者不饱和的、未取代的或者单-或多取代的；R13代表H;F;C1 ；Br ；CN ；饱和的或者不饱和的、支化的或者未支化的、未取代的或者单-或多取代的C1,烷基；苯基或者杂芳基，每个是未取代的或者单-或多取代的；C2_4烷基-桥连的苯基或者杂芳基，每个是未取代的或者单-或多取代的，其中该烷基链在每种情况中能够是支化的或者未支化的、饱和的或者不饱和的、未取代的或者单-或多取代的；或者R11和R13与键合它们的碳原子一起作为环成员形成C3_7环烷基或者杂环基，每个是饱和的或者不饱和的、未取代的或者单-或多取代的，任选地稠合到苯基，所述苯基是未取代的或者单-或多取代的。
6.前述权利要求之一的4-氧代丁酸酰胺，其中R12和R14每个相互独立地代表H ；或者饱和的或者不饱和的、支化的或者未支化的、未取代的或者单-或多取代的C1,烷基。
7.前述权利要求之一的4-氧代丁酸酰胺，其中R15代表C3,烷基或者C2,杂烷基，每个是饱和的或者不饱和的、支化的或者未支化的、 未取代的或者单-或多取代的；饱和的或者不饱和的、未取代的或者单-或多取代的C3_7环烷基；未取代的或者单-或多取代的芳基或者杂芳基；饱和的或者不饱和的、未取代的或者单-或多取代的CV8烷基-桥连的C3_7环烷基，其中该烷基链在每种情况中能够是支化的或者未支化的、饱和的或者不饱和的、未取代的、单-或者多取代的；C"烷基-桥连的芳基或者杂芳基，每个是未取代的或者单-或多取代的，其中该烷基链在每种情况中能够是支化的或者未支化的、饱和的或者不饱和的、未取代的、单-或者多取代的。
8.前述权利要求之一的4-氧代丁酸酰胺，其具有通式0)，
9.前述权利要求之一的4-氧代丁酸酰胺，其中R15代表饱和的或者不饱和的；支化的或者未支化的、未取代的或者单-或多取代的 C3_1Q烷基；或者选自下面的亚结构A，B或者C，
10.权利要求1的4-氧代丁酸酰胺，其选自14-氧代-4-(1-苯基-3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基)-N- (3-(三氟甲基)苄基)丁酸酰胺；24-(1-甲基-3，4-二氢-IH-异喹啉-2-基)-4-氧代-N-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]丁酸酰胺；34-氧代-4-(1-噻吩-2-基-3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基)-N- (3-(三氟甲基)苄基) 丁酸酰胺；44-氧代-4- [1- (4-吡啶基)-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基]-N- [ [3-(三氟甲基)苯基]甲基]丁酸酰胺；54- (7-氟-1-苯基-3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基)-4-氧代-N- (3-(三氟甲基)苄基) 丁酸酰胺；64- (5-氟-1-苯基-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-4-氧代-N- [ [3-(三氟甲基)苯基]甲基]丁酸酰胺；74-氧代-4-(1-苯基-3，4-二氢-IH-异喹啉-2-基)-N-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]丁酸酰胺；84-氧代-4-(1-苯基-3，4-二氢-IH-异喹啉-2-基)-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]丁酸酰胺；94- (4-甲基-1-苯基-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-4-氧代-N-[ [3-(三氟甲基) 苯基]甲基]丁酸酰胺；104- (4，4- 二甲基-1-苯基-1，3- 二氢异喹啉-2-基)-4-氧代-N-[ [3-(三氟甲基) 苯基]甲基]丁酸酰胺；114- (7-甲氧基-1-苯基-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-4-氧代-N- [ [3-(三氟甲基)苯基]甲基]丁酸酰胺；124- (5-甲氧基-1-苯基-3，4- 二氢-IH-异喹啉_2_基)~4~氧代-N- [ [3-(三氟甲基)苯基]甲基]丁酸酰胺；134- (3-甲基-1-苯基-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-4-氧代-N- [ [3-(三氟甲基) 苯基]甲基]丁酸酰胺；14N- (2-氯苯基)-4-氧代-4-(1-苯基-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)丁酸酰胺； 15N- (2，1，3-苯并噻唑-4-基)-4-氧代-4-(1-苯基-3，4- 二氢-IH-异喹啉_2_基) 丁酸酰胺；16N- (1-甲基-6-吲唑基)-4-氧代-4-(1-苯基-3，4- 二氢-IH-异喹啉_2_基)丁酸酰胺；17N- (2-呋喃基甲基)-4-氧代-4-(1-苯基-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)丁酸酰胺；18N-苄基-4-氧代-4-(1-苯基-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)丁酸酰胺； 194-氧代-4-(1-苯基-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-N-(2-吡啶基甲基)丁酸酰胺；20N-[ (4-甲氧基苯基)甲基]-4-氧代-4-(1-苯基-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基) 丁酸酰胺；214-氧代-N-苯乙基-4-(1-苯基-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)丁酸酰胺； 224-氧代-4-(1-苯基-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-N-(4-吡啶基甲基)丁酸酰胺；234-氧代-4-(1-苯基-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-N- (3-苯基丙基)丁酸酰胺； 24N- [2- (1H-吲哚-3-基)乙基]-4-氧代-4-(1-苯基-3，4- 二氢-IH-异喹啉_2_基)丁酸酰胺；254- (5，7- 二甲基-1-苯基-3，4- 二氢-IH-异喹啉_2_基)-N- (4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸酰胺；26N- (2-氯苯基)-4- (5，7- 二甲基-1-苯基-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)~4~氧代丁酸酰胺；274- (5，7- 二甲基-1-苯基-3，4- 二氢-IH-异喹啉_2_基)-N- (1-甲基-6-吲唑基)-4-氧代丁酸酰胺；284- (5，7- 二甲基-1-苯基-3，4- 二氢-IH-异喹啉_2_基)-N- (2~呋喃基甲基)~4~氧代丁酸酰胺；29N-苄基-4- (5，7- 二甲基-1-苯基-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-4-氧代丁酸酰胺；304- (5，7- 二甲基-1-苯基-3，4- 二氢-IH-异喹啉_2_基)~4~氧代-N- (2-吡啶基甲基)丁酸酰胺；314- (5，7- 二甲基-1-苯基-3，4- 二氢-IH-异喹啉_2_基)-N- [ (4-甲氧基苯基)甲基]-4-氧代丁酸酰胺；324- (5，7- 二甲基-1-苯基-3，4- 二氢-IH-异喹啉_2_基)~4~氧代-N-苯乙基丁酸酰胺；334-(5, 7- 二甲基-1-苯基-3，4- 二氢-IH-异喹啉_2_基)_4_氧代-N-(3-苯基丙基)丁酸酰胺；34N- (4-甲氧基苯基)-4- (5-甲基-1-苯基-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-4-氧代丁酸酰胺；35N- (2-氯苯基)-4- (5-甲基-1-苯基-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-4-氧代丁酸酰胺；36N- (1-甲基-6-吲唑基)-4- (5-甲基-1-苯基-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-4-氧代丁酸酰胺；37N- (2-呋喃基甲基)-4- (5-甲基-1-苯基-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-4-氧代丁酸酰胺；38N-苄基-4- (5-甲基-1-苯基-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-4-氧代丁酸酰胺；394- (5-甲基-1-苯基-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-4-氧代-N- (2-吡啶基甲基) 丁酸酰胺；40N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-(5_甲基-1-苯基-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-4-氧代丁酸酰胺；414- (5-甲基-1-苯基-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-4-氧代-N-苯乙基丁酸酰胺；424- (5-甲基-1-苯基-3，4- 二氢-IH-异喹啉_2_基)~4~氧代-N- (3-苯基丙基)丁酸酰胺；43N- (4-甲氧基苯基)-4- (7-甲基-1-苯基-3，4- 二氢-IH-异喹啉_2_基)~4~氧代丁酸酰胺；44N- (2-氯苯基)-4- (7-甲基-1-苯基-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-4-氧代丁酸酰胺；45N- (1-甲基-6-吲唑基)-4- (7-甲基-1-苯基-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-4-氧代丁酸酰胺；46N- (2-呋喃基甲基)-4- (7-甲基-1-苯基-3，4- 二氢-IH-异喹啉_2_基)~4~氧代丁酸酰胺；47N-苄基-4- (7-甲基-1-苯基-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-4-氧代丁酸酰胺； 484- (7-甲基-1-苯基-3，4- 二氢-IH-异喹啉_2_基)~4~氧代-N- (2-吡啶基甲基) 丁酸酰胺；49N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-(7_甲基-1-苯基-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-4-氧代丁酸酰胺；504- (7-甲基-1-苯基-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-4-氧代-N-苯乙基丁酸酰胺； 514- (7-甲基-1-苯基-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-4-氧代-N- (4-吡啶基甲基) 丁酸酰胺；524-氧代-4-(1-苯基-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-N- (2-噻吩基甲基)丁酸酰胺；53N- [ (2-氯苯基)甲基]-4-氧代-4-(1-苯基-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)丁酸酰胺；54N-[ (2，4- 二氯苯基)甲基]-4-氧代-4-(1-苯基-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基) 丁酸酰胺；55N-[ (3，4- 二氯苯基)甲基]-4-氧代-4-(1-苯基-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基) 丁酸酰胺；564-氧代-4-(1-苯基-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-N-(对甲苯基甲基)丁酸酰胺；57N- (1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-4-氧代-4-(1-苯基-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)丁酸酰胺；58N- [ (3-氟苯基)甲基]-4-氧代-4-(1-苯基-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)丁酸酰胺；59N- [ (2-氟苯基)甲基]-4-氧代-4-(1-苯基-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)丁酸酰胺；60N- [ (4-氟苯基)甲基]-4-氧代-4-(1-苯基-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)丁酸酰胺；6IN-[ (2，5- 二氟苯基)甲基]-4-氧代-4-(1-苯基-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基) 丁酸酰胺；62N- (1-萘基甲基)-4-氧代-4-(1-苯基-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)丁酸酰胺； 634- (7-甲基-1-苯基-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-4-氧代-N-丙基丁酸酰胺； 644- (5-甲基-1-苯基-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-4-氧代-N-丙基丁酸酰胺； 654- (5，7- 二甲基-1-苯基-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-4-氧代-N-丙基丁酸酰胺；664-氧代-4-(1-苯基-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-N-丙基丁酸酰胺；674-氧代-4-(1- (2-甲苯基)-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-N-[ [3-(三氟甲基)-苯基]甲基]丁酸酰胺；684-氧代-4-(1- (2-甲苯基)-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-N- [ [4-(三氟甲基)-苯基]甲基]丁酸酰胺；694-氧代-4-(1- (2-甲苯基)-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-N- [ [2-(三氟甲基)-苯基]甲基]丁酸酰胺；704-氧代-4-(1-(2-甲苯基)-6-甲基-3，4- 二氢-IH-异喹啉_2_基)-N- [ [3-(三氟甲基)-苯基]甲基]丁酸酰胺；714-(1-(2-甲基-丙-2-基)-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)~4~ 氧代-N-[ [3-(三氟甲基)苯基]甲基]丁酸酰胺；7 - (1-环己基-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-4-氧代-N- [ [3-(三氟甲基)-苯基] 甲基]丁酸酰胺；734-氧代-4-(1-(2-氟苯基)-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-N- [ [3-(三氟甲基)苯基]甲基]丁酸酰胺；或者其生理学上可相容的盐。
11.医学产品，含有权利要求1-10之一的至少一种的四氢异喹啉基-4-氧代丁酸酰胺， 和任选的合适的添加剂和/或辅助物质和/或任选的另外的活性成分，所述的四氢异喹啉基-4-氧代丁酸酰胺处于其单独立体异构体或者混合物，其游离化合物和/或其生理学上可相容的盐的形式。
12.权利要求1-10之一的四氢异喹啉基-4-氧代丁酸酰胺的用途，该四氢异喹啉基-4-氧代丁酸酰胺处于其单独立体异构体或者混合物，其游离化合物和/或其生理学上可相容的盐的形式，其用于制备医学产品，该医学产品用于治疗疼痛，癫痫症，尿失禁，焦虑症，依赖症，躁狂症，双相型精神障碍，偏头痛，认知疾病，肌张力异常相关的运动障碍和/ 或尿失禁。
全文摘要
本发明涉及取代的四氢异喹啉基-4-氧代丁酸酰胺，其的制备方法，含有这些化合物的医学产品和这些化合物用于制备医学产品的用途。
文档编号A61P25/00GK102256947SQ200980150661
公开日2011年11月23日 申请日期2009年12月16日 优先权日2008年12月17日
发明者梅拉 B., 巴伦伯格 G., 施伊内 K., 科内特 S., 施雷德 W. 申请人:格吕伦塔尔有限公司
最新回复(0)