抗细菌感染的2-(哌啶-1-基)-4-唑基-噻唑-5-羧酸衍生物的制作方法
专利名称：抗细菌感染的2-(哌啶-1-基)-4-唑基-噻唑-5-羧酸衍生物的制作方法
抗细菌感染的2-(脈啶-1 -基)-4-唑基-噻唑-5-羧酸衍
生物本发明涉及具有抗菌活性的化合物、制备它们的方法、含有它们作为活性成分的药物组合物、它们作为药物的用途和它们在制备药物中的用途，该药物用于治疗诸如人的恒温动物的细菌感染。尤其是，本发明涉及可用于治疗诸如人的恒温动物的细菌感染的化合物，更尤其是，这些化合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗诸如人的恒温动物的细菌感染。对于抗菌素耐药性的发展可能导致现行抗菌剂针对菌株不起作用，国际微生物团体继续表达严重关切。通常，细菌性病原体可以分类为革兰氏阳性或革兰氏阴性病原体。通常认为针对革兰氏阳性和革兰氏阴性病原体均具有有效活性的抗菌化合物具有广谱活性。 认为本发明的化合物针对革兰氏阳性和某些革兰氏阴性病原体是有效的。革兰氏阳性病原体(例如葡萄球菌，肠道球菌，链球菌和分支杆菌)是尤其重要的，这是由于抗性株的演变，一旦产生抗性株，其在医院环境下是难以治疗和难以根除的。 这种菌株的实例是耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)，耐甲氧西林的凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)，耐青霉素的肺炎链球菌，多重耐药的肠球菌和耐多药的结核分歧杆菌(MDR和 XDR TB)。优选的临床上有效的抗生素(用于治疗这种耐革兰氏阳性病原体的最后手段)是万古霉素。万古霉素是糖肽，并且与各种毒性(包括肾中毒)有关。此外，也出现了对万古霉素及其它糖肽的最重要的抗菌耐性。这耐性正在以稳定速率增加，使得这些药剂在治疗革兰氏阳性病原体方面越来越无效。现在也出现了对于药剂例如β-内酰胺、喹诺酮和用于治疗上呼吸道感染的大环内酯的耐性提高，这也是由包括嗜血杆菌(H. influenzae)和卡他莫拉氏菌(Mcatarrhalis)的革兰氏阴性菌株所引起。因而，为了克服处理广泛的多耐药有机体，需要开发新抗生素，尤其是那些具有新的作用机理和/或包含新的药效基团的抗生素。脱氧核糖核酸(DNA)促旋酶是拓扑异构酶的II型家族的成员，其可在细胞中控制 DNA 的拓扑状态(Champoux, J. J. ；2001. Ann. Rev. Biochem. 70 :369-413)。II 型拓扑异构酶使用源于三磷酸腺苷(ATP)水解的自由能，通过在DNA中引起短暂的双链断裂、通过断裂促进链的穿过和再密封DNA来改变DNA的拓扑结构。在细菌中，DNA促旋酶是必要的和保守的酶，并且在其将负超螺旋引入DNA的能力方面，其在拓扑异构酶之中是独特的。该酶由两个亚单元组成，由gyrA和gyrB编码，形成AJ2四聚体复合物。促旋酶(GyrA)的A亚单元与DNA断裂和再密封有关，并且包含保守的酪氨酸残基，其在链穿过期间与DNA形成暂时的共价键。B亚单元(GyrB)催化ATP的水解，并且与A亚单元相互作用，以将源于水解的自由能转移至酶中的构型变化，使链穿过(strand-passage)和DNA再密封。在细菌中，另一种保守和必要的II型拓扑异构酶(称为拓扑异构酶IV)基本上负责分离在复制中所产生的连接关闭的环形细菌染色体。这种酶与DNA促旋酶密切相关，并且具有类似的与GyrA和GyrB同源的亚单元所形成的的四聚物结构。在不同的细菌物种中， 在促旋酶和拓扑异构酶IV之间的整个排序识别是高的。因此，靶向细菌II型拓扑异构酶的化合物具有抑制细胞中两个靶标(DNA促旋酶和拓扑异构酶IV)的潜力；和现有喹诺酮抗菌药物的情况一样(Maxwell, Α. 1997，Trends Microbiol. 5 :102-109)。DNA促旋酶是充分验证的抗菌药物的靶标，包括喹诺酮和香豆素。喹诺酮(例如环丙沙星)是抑制酶的DNA断裂和重聚活性的广谱抗菌药物，并且捕集与DNA共价复合的 GyrA 亚单元(Drlica, K.，和 X. Zhao，1997，Microbiol. Molec. Biol. Rev. 61 :377-392)。这种类别的抗菌药物的成员也可抑制拓扑异构酶IV，结果这些化合物的主要靶标在物种之中发生改变。尽管喹诺酮是成功的抗菌药物，但在一些有机体(包括金黄色酿脓葡萄球菌(S. aureus)和肺炎链球菌)中，靶标(DNA促旋酶和拓扑异构酶IV)中的突变所产生的耐受性变成越来越大的问题(Hooper, D. C. ,2002, The Lancet InfectiousDiseases 2 530-538)。此外，作为一种化学类别的喹诺酮具有毒副作用，包括关节病，这妨碍了它们在儿童中的使用(Lipsky，B. A. and Baker, C. Α.，1999，Clin. Infect. Dis. 28 :352-364)。此外，已经提到了 QT。间隔延长所预示的心脏中毒的可能作为对喹诺酮毒性的关注。有一些已知的DNA促旋酶的天然产物抑制剂，其与ATP竞争结合GyrB亚单元 (Maxwell, A. and Lawson, D. Μ. 2003, Curr. Topics in Med. Chem. 3 :283-303)。香豆素是从链霉菌属(Sti^ptomyces spp.)分离的天然产物，其实例是新生霉素、氯新生霉素和库马霉素Al。尽管这些化合物是DNA促旋酶的有效抑制剂，但它们的治疗应用性是有限的，这是由于其在真核生物中的毒性和在革兰氏阴性细菌中的不良的渗透性(Maxwell，Α. 1997， Trends Microbiol. 5 102-109)。靶向GyrB亚单元的化合物的另一种天然产物类别是环噻啶类(cyclothialidines)，其是从菲律宾链霉菌(Streptomyces filipensis)分离的(ffatanabe, J.等人1994，J. Antibiot. 47 32-36) 尽管对DNA促旋酶具有有效的活性，但环噻啶类是不良的抗菌剂，其仅仅针对某些真细菌物种显示活性(Nakada，N，1993， Antimicrob. Agents Chemother. 37 :2656-2661)。靶向DNA促旋酶的B亚单元和拓扑异构酶IV的合成抑制剂在本领域是已知的。例如，专利申请WO 99/35155描述了包含香豆素的化合物，专利申请WO 02/060879描述了 5， 6-双环芳香杂环化合物，专利申请WO 01/52845 (US 6, 608, 087)描述了吡唑化合物。阿斯利康(Astrakneca)也已经公开了描述抗菌化合物的某些申请，尤其是WO 2006/087543.我们已经发现一种新的化合物，其可用于抑制DNA促旋酶和/或拓扑异构酶IV。根据本发明，提供了式⑴的化合物
权利要求
1.式(I)化合物及其药学上可接受的盐
2.权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中a) R1 是 Cl，R2 是 Br,并且 R3 是 CH3 ；WR1 是 Br，R2 是 Cl 或 CN;c)R1是CN，R2是Br，并且R3是CH3 ；以及d)R1是CH3，并且R2和R3是Cl。
3.权利要求1或2所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R4选自氟、甲氧基、乙氧基和环丙基甲氧基。
4.权利要求1至3中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中Y选自 CH 禾口 N。
5.权利要求1至4中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R6选自 (V4烷基、(C1^4烷氧基)烷基和(c3_6环烷基)烷基。
6.用作药物的权利要求1至5中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
7.用于治疗的权利要求1至5中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
8.用于治疗分支杆菌感染的权利要求1至5中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
9.权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于抑制细菌DNA促旋酶的药物中的用途。
10.在需要治疗的诸如人类的温血动物中抑制细菌DNA促旋酶和/或拓扑异构酶IV的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的权利要求1至5中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
11.权利要求1至5中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、和化疗药物，所述化疗药物选自i) 一种或多种另外的抗菌剂；和/或 ) 一种或多种抗感染剂；和/或iii)生物蛋白疗法，例如抗体、细胞因子、杀菌/通透性增加蛋白(BPI)产品；iv)一种或多种在治疗结核分支杆菌中使用的抗菌剂和/或 ν) 一种或多种流出泵抑制剂。
12.用于制备式⑴化合物或其药学上可接受的盐的方法(其中此1 2、1 3、1 4、1 5和1 6 如式(I)所定义)，所述方法包括(a)使式(II)化合物
全文摘要
描述了式(I)化合物及其药学上可接受的盐。还描述了它们的制备方法、含有它们的药物组合物，它们作为药物的用途和它们在治疗细菌感染中的用途。
文档编号A61P31/04GK102245603SQ200980151295
公开日2011年11月16日 申请日期2009年12月11日 优先权日2008年12月12日
发明者D·沃特森, 默罕默德 S·H·皮尔 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司
抗细菌感染的2-(脈啶-1 -基)-4-唑基-噻唑-5-羧酸衍
生物本发明涉及具有抗菌活性的化合物、制备它们的方法、含有它们作为活性成分的药物组合物、它们作为药物的用途和它们在制备药物中的用途，该药物用于治疗诸如人的恒温动物的细菌感染。尤其是，本发明涉及可用于治疗诸如人的恒温动物的细菌感染的化合物，更尤其是，这些化合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗诸如人的恒温动物的细菌感染。对于抗菌素耐药性的发展可能导致现行抗菌剂针对菌株不起作用，国际微生物团体继续表达严重关切。通常，细菌性病原体可以分类为革兰氏阳性或革兰氏阴性病原体。通常认为针对革兰氏阳性和革兰氏阴性病原体均具有有效活性的抗菌化合物具有广谱活性。 认为本发明的化合物针对革兰氏阳性和某些革兰氏阴性病原体是有效的。革兰氏阳性病原体(例如葡萄球菌，肠道球菌，链球菌和分支杆菌)是尤其重要的，这是由于抗性株的演变，一旦产生抗性株，其在医院环境下是难以治疗和难以根除的。 这种菌株的实例是耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)，耐甲氧西林的凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)，耐青霉素的肺炎链球菌，多重耐药的肠球菌和耐多药的结核分歧杆菌(MDR和 XDR TB)。优选的临床上有效的抗生素(用于治疗这种耐革兰氏阳性病原体的最后手段)是万古霉素。万古霉素是糖肽，并且与各种毒性(包括肾中毒)有关。此外，也出现了对万古霉素及其它糖肽的最重要的抗菌耐性。这耐性正在以稳定速率增加，使得这些药剂在治疗革兰氏阳性病原体方面越来越无效。现在也出现了对于药剂例如β-内酰胺、喹诺酮和用于治疗上呼吸道感染的大环内酯的耐性提高，这也是由包括嗜血杆菌(H. influenzae)和卡他莫拉氏菌(Mcatarrhalis)的革兰氏阴性菌株所引起。因而，为了克服处理广泛的多耐药有机体，需要开发新抗生素，尤其是那些具有新的作用机理和/或包含新的药效基团的抗生素。脱氧核糖核酸(DNA)促旋酶是拓扑异构酶的II型家族的成员，其可在细胞中控制 DNA 的拓扑状态(Champoux, J. J. ；2001. Ann. Rev. Biochem. 70 :369-413)。II 型拓扑异构酶使用源于三磷酸腺苷(ATP)水解的自由能，通过在DNA中引起短暂的双链断裂、通过断裂促进链的穿过和再密封DNA来改变DNA的拓扑结构。在细菌中，DNA促旋酶是必要的和保守的酶，并且在其将负超螺旋引入DNA的能力方面，其在拓扑异构酶之中是独特的。该酶由两个亚单元组成，由gyrA和gyrB编码，形成AJ2四聚体复合物。促旋酶(GyrA)的A亚单元与DNA断裂和再密封有关，并且包含保守的酪氨酸残基，其在链穿过期间与DNA形成暂时的共价键。B亚单元(GyrB)催化ATP的水解，并且与A亚单元相互作用，以将源于水解的自由能转移至酶中的构型变化，使链穿过(strand-passage)和DNA再密封。在细菌中，另一种保守和必要的II型拓扑异构酶(称为拓扑异构酶IV)基本上负责分离在复制中所产生的连接关闭的环形细菌染色体。这种酶与DNA促旋酶密切相关，并且具有类似的与GyrA和GyrB同源的亚单元所形成的的四聚物结构。在不同的细菌物种中， 在促旋酶和拓扑异构酶IV之间的整个排序识别是高的。因此，靶向细菌II型拓扑异构酶的化合物具有抑制细胞中两个靶标(DNA促旋酶和拓扑异构酶IV)的潜力；和现有喹诺酮抗菌药物的情况一样(Maxwell, Α. 1997，Trends Microbiol. 5 :102-109)。DNA促旋酶是充分验证的抗菌药物的靶标，包括喹诺酮和香豆素。喹诺酮(例如环丙沙星)是抑制酶的DNA断裂和重聚活性的广谱抗菌药物，并且捕集与DNA共价复合的 GyrA 亚单元(Drlica, K.，和 X. Zhao，1997，Microbiol. Molec. Biol. Rev. 61 :377-392)。这种类别的抗菌药物的成员也可抑制拓扑异构酶IV，结果这些化合物的主要靶标在物种之中发生改变。尽管喹诺酮是成功的抗菌药物，但在一些有机体(包括金黄色酿脓葡萄球菌(S. aureus)和肺炎链球菌)中，靶标(DNA促旋酶和拓扑异构酶IV)中的突变所产生的耐受性变成越来越大的问题(Hooper, D. C. ,2002, The Lancet InfectiousDiseases 2 530-538)。此外，作为一种化学类别的喹诺酮具有毒副作用，包括关节病，这妨碍了它们在儿童中的使用(Lipsky，B. A. and Baker, C. Α.，1999，Clin. Infect. Dis. 28 :352-364)。此外，已经提到了 QT。间隔延长所预示的心脏中毒的可能作为对喹诺酮毒性的关注。有一些已知的DNA促旋酶的天然产物抑制剂，其与ATP竞争结合GyrB亚单元 (Maxwell, A. and Lawson, D. Μ. 2003, Curr. Topics in Med. Chem. 3 :283-303)。香豆素是从链霉菌属(Sti^ptomyces spp.)分离的天然产物，其实例是新生霉素、氯新生霉素和库马霉素Al。尽管这些化合物是DNA促旋酶的有效抑制剂，但它们的治疗应用性是有限的，这是由于其在真核生物中的毒性和在革兰氏阴性细菌中的不良的渗透性(Maxwell，Α. 1997， Trends Microbiol. 5 102-109)。靶向GyrB亚单元的化合物的另一种天然产物类别是环噻啶类(cyclothialidines)，其是从菲律宾链霉菌(Streptomyces filipensis)分离的(ffatanabe, J.等人1994，J. Antibiot. 47 32-36) 尽管对DNA促旋酶具有有效的活性，但环噻啶类是不良的抗菌剂，其仅仅针对某些真细菌物种显示活性(Nakada，N，1993， Antimicrob. Agents Chemother. 37 :2656-2661)。靶向DNA促旋酶的B亚单元和拓扑异构酶IV的合成抑制剂在本领域是已知的。例如，专利申请WO 99/35155描述了包含香豆素的化合物，专利申请WO 02/060879描述了 5， 6-双环芳香杂环化合物，专利申请WO 01/52845 (US 6, 608, 087)描述了吡唑化合物。阿斯利康(Astrakneca)也已经公开了描述抗菌化合物的某些申请，尤其是WO 2006/087543.我们已经发现一种新的化合物，其可用于抑制DNA促旋酶和/或拓扑异构酶IV。根据本发明，提供了式⑴的化合物
权利要求
1.式(I)化合物及其药学上可接受的盐
2.权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中a) R1 是 Cl，R2 是 Br,并且 R3 是 CH3 ；WR1 是 Br，R2 是 Cl 或 CN;c)R1是CN，R2是Br，并且R3是CH3 ；以及d)R1是CH3，并且R2和R3是Cl。
3.权利要求1或2所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R4选自氟、甲氧基、乙氧基和环丙基甲氧基。
4.权利要求1至3中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中Y选自 CH 禾口 N。
5.权利要求1至4中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R6选自 (V4烷基、(C1^4烷氧基)烷基和(c3_6环烷基)烷基。
6.用作药物的权利要求1至5中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
7.用于治疗的权利要求1至5中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
8.用于治疗分支杆菌感染的权利要求1至5中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
9.权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于抑制细菌DNA促旋酶的药物中的用途。
10.在需要治疗的诸如人类的温血动物中抑制细菌DNA促旋酶和/或拓扑异构酶IV的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的权利要求1至5中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
11.权利要求1至5中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、和化疗药物，所述化疗药物选自i) 一种或多种另外的抗菌剂；和/或 ) 一种或多种抗感染剂；和/或iii)生物蛋白疗法，例如抗体、细胞因子、杀菌/通透性增加蛋白(BPI)产品；iv)一种或多种在治疗结核分支杆菌中使用的抗菌剂和/或 ν) 一种或多种流出泵抑制剂。
12.用于制备式⑴化合物或其药学上可接受的盐的方法(其中此1 2、1 3、1 4、1 5和1 6 如式(I)所定义)，所述方法包括(a)使式(II)化合物
全文摘要
描述了式(I)化合物及其药学上可接受的盐。还描述了它们的制备方法、含有它们的药物组合物，它们作为药物的用途和它们在治疗细菌感染中的用途。
文档编号A61P31/04GK102245603SQ200980151295
公开日2011年11月16日 申请日期2009年12月11日 优先权日2008年12月12日
发明者D·沃特森, 默罕默德 S·H·皮尔 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司
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