作为trpm8调节剂的杂环苯并咪唑的制作方法
专利名称：作为trpm8调节剂的杂环苯并咪唑的制作方法
技术领域：
本发明涉及用作TRPM8受体调节剂的杂环苯并咪唑。本发明还涉及用于制备杂环苯并咪唑的方法并且涉及其在治疗多种疾病、综合征和障碍中的用途，所述疾病、综合征和障碍包括造成炎性疼痛、神经性疼痛、寒冷耐受不良或冷性异常性疼痛、外周血管疼痛、搔痒、尿失禁、慢性阻塞性肺疾病、肺动脉高压和焦虑症(包括其它应激相关的障碍)以及它们的组合的那些。
背景技术：
瞬时受体电位(TRP)通道是由多种刺激激活的非选择性阳离子通道。至今已鉴定出了该离子通道家族的许多成员，包括冷_薄荷醇受体，也称为TRPM8 (Mckemy, D. D.等人， Nature 2002,416 (6876)，52-58)。总体上，TRP通道及相关的TRP样受体意味着对完整连续性热暴露的感觉响应，选择性地响应介于有害热至有害冷之间的阈值温度以及响应模拟这些感觉的某些化学物质。具体地讲，TRPM8已知可受到凉至冷的温度以及受薄荷醇和伊西林素(icilin)的刺激，这可能是这些药剂引起的治疗性冰凉感觉的原因。TRPM8位于初级伤害感受神经元(Α- δ纤维和C-纤维)上，并且也受到炎症介导的第二信使信号的调控(Abe, J.等人，Neurosci. Lett. 2006，397 (1-2)，140-144; Premkumar, L. S.等人，J. Neurosci. 2005 ;25 (49)，11322-11329)。RPM8 位于 A-δ 纤维和C-纤维两者上可能为病理学状况中的异常冷敏感提供基础，在病理学状况中这些神经元被改变，从而导致疼痛，常为烧灼性质的疼痛(Kobayashi，K.等人，J. Comp. Neurol. 2005，493(4)，596-606 ;Roza，C.等人，Pain 2006，120 (1-2)，24-35 ；和 Xing，H.等人，J. Neurophysiol. 2006，95，1221-30)。由化学致冷或热致冷诱导的寒冷耐受不良和反常烧灼感与广泛范围的临床病症中所见的症状极度相似，因而提供了用于开发TRPM8调节剂作为新型抗痛觉过敏剂或抗异常性疼痛剂的有力理论根据。TRPM8也已知是在脑、肺、膀胱、肠胃道、血管、前列腺和免疫细胞中表达，从而提供了治疗性调节广泛范围的疾病的可能性。在BayerHealthcare AG的Lampe，T.等人的国际专利申请WO 2006/040136 Al 中据称描述了用于治疗泌尿疾病的作为冷薄荷醇受体-1 (CMR-I)拮抗剂的经取代的4-苄氧基-苯基甲基酰胺衍生物。来自Bayer Healthcare AG的国际专利申请WO 2006/040103A1 据称描述了用于治疗和/或预防呼吸系统疾病或障碍的方法和药物组合物。来自Bayer HealthCare AG 的国际专利申请 WO 2007/017092AUW02007/017093A1 和 W02007/017094A1 据称描述了用于治疗与冷薄荷醇受体(CMR)(又名TRPM8)相关的疾病的苄氧基苯基甲基氨基甲酸酯、经取代的2-苄氧基苯甲酰胺和经取代的4-苄氧基苯甲酰胺衍生物。
本领域中仍存在对可用于治疗哺乳动物中的疾病、综合征或病症的TRPM8拮抗剂的需求，其中所述疾病、综合征或病症是受TRPM8受体调节的影响，例如疼痛、造成这类疼痛的疾病以及肺或血管功能障碍。
发明内容
本发明涉及式(I)化合物及其对映体、非对映体、溶剂化物和可药用盐
权利要求
1.由式(I)表示的化合物以及其对映体、非对映体和可药用盐，
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是氟、三氟甲基、(1-羟基-1-甲基)乙基、2，2，2_三氟乙基、三氟甲氧基或二氟甲氧基；或者R1和R3结合在一起形成单个稠合的-OCF2O-部分。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中R1是氟、三氟甲基、(1-羟基-1-甲基)乙基、 2,2,2-三氟乙基、三氟甲氧基或二氟甲氧基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中Rla是氢或氟。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中R2是氢、C1-4烷基、氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、 轻基(C1-6)烷基、C1-3烷氧基(C1-6)烷基、或-CH = CHCH20H。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中R2是Cy烷基、氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、羟基 (CV6)烷基或-CH = CHCH2OH。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中R2是甲基、氟、氯、溴、三氟甲基或羟基(C1J烷基。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中R2a是氢或甲基。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中R3是氢或与R1—起形成-0CF20-。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中R3是氢。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中V和Q选自V是 CH(R4)且 Q 是 0;V是NH且Q是CH2 ；以及V是0且Q是CH2。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中V和Q选自 V是CH (R4)且Q是0;以及V是0且Q是CH2。
13.根据权利要求1所述的化合物，其中R4是氢或甲基。
14.根据权利要求1所述的化合物，其中X是CH2、CF2或0。
15.根据权利要求1所述的化合物，其中X是CH2或0。
16.一种由式(I)表示的化合物以及其对映体、非对映体和可药用盐，
17. 一种由式(I)表示的化合物以及其对映体、非对映体和可药用盐，
18. 一种由式(I)表示的化合物以及其对映体、非对映体和可药用盐，评3是(0 2)或N;以致于W” W2和W3中不超过一个是N ；并且当W” W2和W3中的一个是N时，则R2和R2a是氢；R1是氟、三氟甲基、(1-羟基-1-甲基)乙基、2，2，2-三氟乙基、三氟甲氧基或二氟甲氧基；Rla是氢或氟；R2是CV4烷基、氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、羟基(CV6)烷基、CV3烷氧基(C^6)烷基或-CH =CHCH2OH ；R2a是氢或甲基； R3是氢； V禾口 Q选自V是CH (R4)且Q是0;以及V是0且Q是CH2; R4是氢或甲基； X 是 012、0 2或0。
19. 一种由式(I)表示的化合物以及其对映体、非对映体和可药用盐，
20. 一种由式(I)表示的化合物以及其对映体、非对映体和可药用盐，
21. 一种由式(I)表示的化合物或其可药用盐形式，其中所述化合物具有选自如下的化学式a)化合物27
22.—种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1所述的化合物和至少一种可药用载体、可药用赋形剂和可药用稀释剂。
23.根据权利要求22所述的药物组合物，其中所述组合物是固体口服剂型。
24.根据权利要求23所述的药物组合物，其中所述组合物是糖浆剂、酏剂或混悬剂。
25.一种在需要治疗的受试者中治疗炎性疼痛、炎性超敏病症、神经性疼痛、焦虑症和抑郁症的方法，所述方法包括给所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述炎性疼痛是由于炎性肠疾病、内脏疼痛、偏头痛、术后疼痛、骨关节炎、类风湿性关节炎、背痛、下腰痛、关节痛、腹痛、胸痛、分娩痛、肌肉骨骼疾病、皮肤病、牙痛、发热、烧伤、晒伤、蛇咬伤、毒蛇咬伤、蜘蛛咬伤、昆虫叮咬、神经源性膀胱、间质性膀胱炎、泌尿道感染、鼻炎、接触性皮炎/超敏反应、瘙痒、湿疹、咽炎、粘膜炎、肠炎、过敏性肠综合征、胆囊炎、胰腺炎、乳房切除术后疼痛综合征、痛经、子宫内膜异位、窦性头痛、紧张性头痛或蛛网膜炎引起。
27.根据权利要求25所述的方法，其中所述炎性疼痛是炎性痛觉过敏。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述炎性痛觉过敏是炎性身体痛觉过敏或炎性内脏痛觉过敏。
29.根据权利要求观所述的方法，其中所述炎性痛觉过敏是由于炎症、骨关节炎、类风湿性关节炎、背痛、关节痛、腹痛、肌肉骨骼疾病、皮肤病、术后痛、头痛、纤维肌痛、牙痛、烧伤、晒伤、昆虫叮咬、神经原性膀胱、尿失禁、间质性膀胱炎、泌尿道感染、咳嗽、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、鼻炎、接触性皮炎/超敏反应、搔痒、湿疹、咽炎、肠炎、过敏性肠综合征、克罗恩氏病或溃疡性结肠炎引起。
30.根据权利要求25所述的方法，其中所述炎性超敏病症是尿失禁、良性前列腺肥大、 咳嗽、哮喘、鼻炎、鼻超敏反应、搔痒、接触性皮炎、皮肤过敏或慢性阻塞性肺疾病。
31.根据权利要求25所述的方法，其中所述神经性疼痛是由于癌症、神经障碍、脊神经和周围神经手术、脑肿瘤、外伤性脑损伤(TBI)、脊髓创伤、慢性疼痛综合征、纤维肌痛、慢性疲劳综合征、神经痛、狼疮、结节病、周围神经病变、双侧周围神经病变、糖尿病性神经病变、 中枢性疼痛、与脊髓损伤相关的神经病变、中风、ALS、帕金森氏病、多发性硬化症、坐骨神经炎、下颂关节痛、周围神经炎、多发性神经炎、残肢痛、幻肢痛、骨折、口部神经性疼痛、夏科氏痛、I型和II型复杂性区域疼痛综合征(CRPSI/II)、神经根病变、格-巴二氏综合征、感觉异常性股痛、灼□综合征、视神经炎、发热后神经炎、游走性神经炎、节段性神经炎、贡博氏神经炎、神经元炎、颈臂神经痛、颅神经痛、膝状神经节神经痛、舌咽神经痛、偏头痛性神经痛、特发性神经痛、肋间神经痛、乳房神经痛、跖骨痛、鼻睫神经痛、枕神经痛、红斑性肢痛病、斯路德氏神经痛、蝶腭神经痛、眶上神经痛、外阴痛或翼管神经痛引起。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述神经痛是三叉神经痛、舌咽神经痛、疱疹后神经痛和灼痛。
33.根据权利要求25所述的方法，其中所述神经性疼痛是神经病性冷性异常性疼痛。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述神经病性冷性异常性疼痛是由脊神经和周围神经手术或创伤、外伤性脑损伤(TBI)、三叉神经痛、疱疹后神经痛、灼痛、周围神经病变、 糖尿病性神经病变、中枢性疼痛、中风、周围神经炎、多发性神经炎、I型和II型复杂性区域疼痛综合征(CRPS I/II)或神经根病变引起的疼痛。
35.根据权利要求25所述的方法，其中所述焦虑症是社交焦虑症、创伤后应激障碍、恐惧症、社交恐惧症、特殊恐惧症、惊恐性障碍、强迫症、急性应激障碍、分离焦虑症和泛化性焦虑症。
36.根据权利要求25所述的方法，其中所述抑郁症是重度抑郁症、双相性精神障碍、季节性情感障碍、产后抑郁症、躁狂抑郁症和双相抑郁症。
37.一种治疗其中存在对热刺激的超敏反应的炎性身体痛觉过敏的方法，所述方法包括给受试者施用治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物。
38.一种治疗其中存在内脏过敏增加的炎性内脏痛觉过敏的方法，所述方法包括给受试者施用治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物。
39.一种治疗其中其中存在对冷刺激的超敏反应的神经病性冷性异常性疼痛的方法， 所述方法包括给受试者施用治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物。
40.一种在需要治疗的患者中治疗因寒冷而恶化的心血管疾病的方法，所述方法包括给所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物。
41.根据权利要求40所述的方法，其中所述心血管疾病选自外周血管性疾病、高血压、 肺动脉高血压、雷诺病和冠状动脉疾病。
全文摘要
本发明公开了用于治疗多种疾病、综合征、病症和障碍，包括疼痛的化合物、组合物和方法。这类化合物可由如下式I表示其中W1、W2、W3、R1、R1a、R2、R2a、R3、V、Q和X在本文中进行了定义。
文档编号A61P25/06GK102245181SQ200980151313
公开日2011年11月16日 申请日期2009年10月13日 优先权日2008年10月15日
发明者C·R·伊利希, D·J·帕克斯, M·R·普莱尔, S·K·巴伦泰恩, S·K·米加拉, W·帕森斯 申请人:詹森药业有限公司
技术领域：
本发明涉及用作TRPM8受体调节剂的杂环苯并咪唑。本发明还涉及用于制备杂环苯并咪唑的方法并且涉及其在治疗多种疾病、综合征和障碍中的用途，所述疾病、综合征和障碍包括造成炎性疼痛、神经性疼痛、寒冷耐受不良或冷性异常性疼痛、外周血管疼痛、搔痒、尿失禁、慢性阻塞性肺疾病、肺动脉高压和焦虑症(包括其它应激相关的障碍)以及它们的组合的那些。
背景技术：
瞬时受体电位(TRP)通道是由多种刺激激活的非选择性阳离子通道。至今已鉴定出了该离子通道家族的许多成员，包括冷_薄荷醇受体，也称为TRPM8 (Mckemy, D. D.等人， Nature 2002,416 (6876)，52-58)。总体上，TRP通道及相关的TRP样受体意味着对完整连续性热暴露的感觉响应，选择性地响应介于有害热至有害冷之间的阈值温度以及响应模拟这些感觉的某些化学物质。具体地讲，TRPM8已知可受到凉至冷的温度以及受薄荷醇和伊西林素(icilin)的刺激，这可能是这些药剂引起的治疗性冰凉感觉的原因。TRPM8位于初级伤害感受神经元(Α- δ纤维和C-纤维)上，并且也受到炎症介导的第二信使信号的调控(Abe, J.等人，Neurosci. Lett. 2006，397 (1-2)，140-144; Premkumar, L. S.等人，J. Neurosci. 2005 ;25 (49)，11322-11329)。RPM8 位于 A-δ 纤维和C-纤维两者上可能为病理学状况中的异常冷敏感提供基础，在病理学状况中这些神经元被改变，从而导致疼痛，常为烧灼性质的疼痛(Kobayashi，K.等人，J. Comp. Neurol. 2005，493(4)，596-606 ;Roza，C.等人，Pain 2006，120 (1-2)，24-35 ；和 Xing，H.等人，J. Neurophysiol. 2006，95，1221-30)。由化学致冷或热致冷诱导的寒冷耐受不良和反常烧灼感与广泛范围的临床病症中所见的症状极度相似，因而提供了用于开发TRPM8调节剂作为新型抗痛觉过敏剂或抗异常性疼痛剂的有力理论根据。TRPM8也已知是在脑、肺、膀胱、肠胃道、血管、前列腺和免疫细胞中表达，从而提供了治疗性调节广泛范围的疾病的可能性。在BayerHealthcare AG的Lampe，T.等人的国际专利申请WO 2006/040136 Al 中据称描述了用于治疗泌尿疾病的作为冷薄荷醇受体-1 (CMR-I)拮抗剂的经取代的4-苄氧基-苯基甲基酰胺衍生物。来自Bayer Healthcare AG的国际专利申请WO 2006/040103A1 据称描述了用于治疗和/或预防呼吸系统疾病或障碍的方法和药物组合物。来自Bayer HealthCare AG 的国际专利申请 WO 2007/017092AUW02007/017093A1 和 W02007/017094A1 据称描述了用于治疗与冷薄荷醇受体(CMR)(又名TRPM8)相关的疾病的苄氧基苯基甲基氨基甲酸酯、经取代的2-苄氧基苯甲酰胺和经取代的4-苄氧基苯甲酰胺衍生物。
本领域中仍存在对可用于治疗哺乳动物中的疾病、综合征或病症的TRPM8拮抗剂的需求，其中所述疾病、综合征或病症是受TRPM8受体调节的影响，例如疼痛、造成这类疼痛的疾病以及肺或血管功能障碍。
发明内容
本发明涉及式(I)化合物及其对映体、非对映体、溶剂化物和可药用盐
权利要求
1.由式(I)表示的化合物以及其对映体、非对映体和可药用盐，
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是氟、三氟甲基、(1-羟基-1-甲基)乙基、2，2，2_三氟乙基、三氟甲氧基或二氟甲氧基；或者R1和R3结合在一起形成单个稠合的-OCF2O-部分。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中R1是氟、三氟甲基、(1-羟基-1-甲基)乙基、 2,2,2-三氟乙基、三氟甲氧基或二氟甲氧基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中Rla是氢或氟。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中R2是氢、C1-4烷基、氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、 轻基(C1-6)烷基、C1-3烷氧基(C1-6)烷基、或-CH = CHCH20H。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中R2是Cy烷基、氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、羟基 (CV6)烷基或-CH = CHCH2OH。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中R2是甲基、氟、氯、溴、三氟甲基或羟基(C1J烷基。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中R2a是氢或甲基。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中R3是氢或与R1—起形成-0CF20-。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中R3是氢。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中V和Q选自V是 CH(R4)且 Q 是 0;V是NH且Q是CH2 ；以及V是0且Q是CH2。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中V和Q选自 V是CH (R4)且Q是0;以及V是0且Q是CH2。
13.根据权利要求1所述的化合物，其中R4是氢或甲基。
14.根据权利要求1所述的化合物，其中X是CH2、CF2或0。
15.根据权利要求1所述的化合物，其中X是CH2或0。
16.一种由式(I)表示的化合物以及其对映体、非对映体和可药用盐，
17. 一种由式(I)表示的化合物以及其对映体、非对映体和可药用盐，
18. 一种由式(I)表示的化合物以及其对映体、非对映体和可药用盐，评3是(0 2)或N;以致于W” W2和W3中不超过一个是N ；并且当W” W2和W3中的一个是N时，则R2和R2a是氢；R1是氟、三氟甲基、(1-羟基-1-甲基)乙基、2，2，2-三氟乙基、三氟甲氧基或二氟甲氧基；Rla是氢或氟；R2是CV4烷基、氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、羟基(CV6)烷基、CV3烷氧基(C^6)烷基或-CH =CHCH2OH ；R2a是氢或甲基； R3是氢； V禾口 Q选自V是CH (R4)且Q是0;以及V是0且Q是CH2; R4是氢或甲基； X 是 012、0 2或0。
19. 一种由式(I)表示的化合物以及其对映体、非对映体和可药用盐，
20. 一种由式(I)表示的化合物以及其对映体、非对映体和可药用盐，
21. 一种由式(I)表示的化合物或其可药用盐形式，其中所述化合物具有选自如下的化学式a)化合物27
22.—种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1所述的化合物和至少一种可药用载体、可药用赋形剂和可药用稀释剂。
23.根据权利要求22所述的药物组合物，其中所述组合物是固体口服剂型。
24.根据权利要求23所述的药物组合物，其中所述组合物是糖浆剂、酏剂或混悬剂。
25.一种在需要治疗的受试者中治疗炎性疼痛、炎性超敏病症、神经性疼痛、焦虑症和抑郁症的方法，所述方法包括给所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述炎性疼痛是由于炎性肠疾病、内脏疼痛、偏头痛、术后疼痛、骨关节炎、类风湿性关节炎、背痛、下腰痛、关节痛、腹痛、胸痛、分娩痛、肌肉骨骼疾病、皮肤病、牙痛、发热、烧伤、晒伤、蛇咬伤、毒蛇咬伤、蜘蛛咬伤、昆虫叮咬、神经源性膀胱、间质性膀胱炎、泌尿道感染、鼻炎、接触性皮炎/超敏反应、瘙痒、湿疹、咽炎、粘膜炎、肠炎、过敏性肠综合征、胆囊炎、胰腺炎、乳房切除术后疼痛综合征、痛经、子宫内膜异位、窦性头痛、紧张性头痛或蛛网膜炎引起。
27.根据权利要求25所述的方法，其中所述炎性疼痛是炎性痛觉过敏。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述炎性痛觉过敏是炎性身体痛觉过敏或炎性内脏痛觉过敏。
29.根据权利要求观所述的方法，其中所述炎性痛觉过敏是由于炎症、骨关节炎、类风湿性关节炎、背痛、关节痛、腹痛、肌肉骨骼疾病、皮肤病、术后痛、头痛、纤维肌痛、牙痛、烧伤、晒伤、昆虫叮咬、神经原性膀胱、尿失禁、间质性膀胱炎、泌尿道感染、咳嗽、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、鼻炎、接触性皮炎/超敏反应、搔痒、湿疹、咽炎、肠炎、过敏性肠综合征、克罗恩氏病或溃疡性结肠炎引起。
30.根据权利要求25所述的方法，其中所述炎性超敏病症是尿失禁、良性前列腺肥大、 咳嗽、哮喘、鼻炎、鼻超敏反应、搔痒、接触性皮炎、皮肤过敏或慢性阻塞性肺疾病。
31.根据权利要求25所述的方法，其中所述神经性疼痛是由于癌症、神经障碍、脊神经和周围神经手术、脑肿瘤、外伤性脑损伤(TBI)、脊髓创伤、慢性疼痛综合征、纤维肌痛、慢性疲劳综合征、神经痛、狼疮、结节病、周围神经病变、双侧周围神经病变、糖尿病性神经病变、 中枢性疼痛、与脊髓损伤相关的神经病变、中风、ALS、帕金森氏病、多发性硬化症、坐骨神经炎、下颂关节痛、周围神经炎、多发性神经炎、残肢痛、幻肢痛、骨折、口部神经性疼痛、夏科氏痛、I型和II型复杂性区域疼痛综合征(CRPSI/II)、神经根病变、格-巴二氏综合征、感觉异常性股痛、灼□综合征、视神经炎、发热后神经炎、游走性神经炎、节段性神经炎、贡博氏神经炎、神经元炎、颈臂神经痛、颅神经痛、膝状神经节神经痛、舌咽神经痛、偏头痛性神经痛、特发性神经痛、肋间神经痛、乳房神经痛、跖骨痛、鼻睫神经痛、枕神经痛、红斑性肢痛病、斯路德氏神经痛、蝶腭神经痛、眶上神经痛、外阴痛或翼管神经痛引起。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述神经痛是三叉神经痛、舌咽神经痛、疱疹后神经痛和灼痛。
33.根据权利要求25所述的方法，其中所述神经性疼痛是神经病性冷性异常性疼痛。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述神经病性冷性异常性疼痛是由脊神经和周围神经手术或创伤、外伤性脑损伤(TBI)、三叉神经痛、疱疹后神经痛、灼痛、周围神经病变、 糖尿病性神经病变、中枢性疼痛、中风、周围神经炎、多发性神经炎、I型和II型复杂性区域疼痛综合征(CRPS I/II)或神经根病变引起的疼痛。
35.根据权利要求25所述的方法，其中所述焦虑症是社交焦虑症、创伤后应激障碍、恐惧症、社交恐惧症、特殊恐惧症、惊恐性障碍、强迫症、急性应激障碍、分离焦虑症和泛化性焦虑症。
36.根据权利要求25所述的方法，其中所述抑郁症是重度抑郁症、双相性精神障碍、季节性情感障碍、产后抑郁症、躁狂抑郁症和双相抑郁症。
37.一种治疗其中存在对热刺激的超敏反应的炎性身体痛觉过敏的方法，所述方法包括给受试者施用治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物。
38.一种治疗其中存在内脏过敏增加的炎性内脏痛觉过敏的方法，所述方法包括给受试者施用治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物。
39.一种治疗其中其中存在对冷刺激的超敏反应的神经病性冷性异常性疼痛的方法， 所述方法包括给受试者施用治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物。
40.一种在需要治疗的患者中治疗因寒冷而恶化的心血管疾病的方法，所述方法包括给所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物。
41.根据权利要求40所述的方法，其中所述心血管疾病选自外周血管性疾病、高血压、 肺动脉高血压、雷诺病和冠状动脉疾病。
全文摘要
本发明公开了用于治疗多种疾病、综合征、病症和障碍，包括疼痛的化合物、组合物和方法。这类化合物可由如下式I表示其中W1、W2、W3、R1、R1a、R2、R2a、R3、V、Q和X在本文中进行了定义。
文档编号A61P25/06GK102245181SQ200980151313
公开日2011年11月16日 申请日期2009年10月13日 优先权日2008年10月15日
发明者C·R·伊利希, D·J·帕克斯, M·R·普莱尔, S·K·巴伦泰恩, S·K·米加拉, W·帕森斯 申请人:詹森药业有限公司
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