吗啉代嘌呤衍生物的制作方法
专利名称：吗啉代嘌呤衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种具有新型吗啉代嘌呤衍生物结构的化合物，该化合物抑制磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)和/或哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)。
背景技术：
PII为已知在细胞生长、存活、运动等中起重要作用的脂质激酶。已知I型 PI3Ks (PI3K α、ΡΙ3Κ β、ΡΙ3Κ δ、ΡΙ3Κ γ )被受体酪氨酸激酶或GPCR活化产生3,4,5-三磷酸磷脂酰肌醇(PIP； )来活化Akt。已有报导活化的Akt通过磷酸化TSC2、GSK3 β、MDM2、 F0X0、BAD等调节细胞生长、存活、血管发生等(非专利文献1)。已知pllO α (ΡΙ3Κα的催化性亚基)由于其突变在结肠癌、乳腺癌、脑瘤、胃癌、肝癌、卵巢癌等中活化。此外，已知PII-Akt途径在使PIP3脱磷酸的PTEN(磷酸酶与张力蛋白同源物，phosphate and tesin homolog)失活的癌症(例如，前列腺癌和黑素瘤)中和 PllOa过度表达的癌症(例如，卵巢癌和肺癌)中也被激活。因此，这表明表现出PII抑制作用的药物可通过抑制Akt活化而阻断PII-Akt途径来抑制癌细胞生长和存活、血管发生等，且被预期用作癌治疗剂(非专利文献2和3)。已报导的具有PI3K抑制活性的化合物包括吡啶基呋喃并嘧啶衍生物(非专利文献4和专利文献1)、噻吩并嘧啶衍生物和呋喃并嘧啶衍生物(专利文献2-5)、嘧啶衍生物 (专利文献6-15)、吡啶并嘧啶酮衍生物(专利文献16和17)以及咪唑并喹啉衍生物(非专利文献5和专利文献18)。已有报导在下述通式(I)中在Ra处和嘌呤环第8位具有氢原子且在第2位具有3-羟基苯基的化合物作为PI3K抑制剂(专利文献19)。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)为由生长因子(例如，胰岛素)经PII-Akt途径产生的信号激活的丝氨酸-苏氨酸激酶(非专利文献6)。认为mTOR通过磷酸化S6K1和 4E-BP1激活mRNA的翻译等并促进涉及细胞生长、血管发生等的蛋白质(例如，c-myc、细胞周期蛋白DKcyclin Dl)和HIF-1 α )的合成。已知雷帕霉素(一种大环内酯抗菌剂)通过在细胞中与FKBP12和mTOR形成络合物抑制mTOR的激酶活性。目前，正在进行雷帕霉素衍生物如CCI-779作为抗癌剂的临床研同时，最近表明一些mTOR激酶活性不受雷帕霉素抑制(例如，磷酸化Akt的活性)。已有报导mTOR至少形成两种络合物，具体地讲，雷帕霉素-敏感的mTOR络合物 1 (mTORCl)(含raptor等的络合物)和雷帕霉素-非敏感mTOR络合物2 (mTORC^)(含rictor 等的络合物)。由于对mTOR激酶表现抑制作用的药物可同时抑制mTORCl和mT0RC2，其被期望作为抗癌剂较雷帕霉素具有更广泛的治疗作用(非专利文献7)。作为具有mTOR抑制活性的化合物，已报导吡啶并嘧啶衍生物(专利文献20)、咪唑并吡嗪衍生物(专利文献21)等。作为抑制PII和mTOR两者的化合物，已报导咪唑并嘧啶衍生物(专利文献22)、2-吗啉代嘌呤衍生物(专利文献2 和在6号位被嘧啶部分取代的2-吗啉代嘌呤衍生物 (专利文献24)。 作为较其他PII亚型更具选择性抑制PII δ的化合物，已报导在2位被吲哚部分取代的吗啉代嘌呤衍生物(专利文献25)。参考文献列表
专利文献
专利文献1 曰特开 No. 2005/120102
专利文献2 W02008/070740
专利文献3 W02007/127183
专利文献 4 :W02007/129161
专利文献5 W02007/122410
专利文献6 W02007/084786
专利文献7 W02008/098058
专利文献8 W02008/032072
专利文献9 W02008/032060
专利文献10:W02008/032036
专利文献11:W02008/032033
专利文献12:W02008/032089
专利文献13:W02008/032091
专利文献14:W02008/032086
专利文献15:W02008/032028
专利文献16:W02007/044698
专利文献17:W02007/044813
专利文献18:W02006/122806
专利文献19:GB2431156
专利文献20:W02008/023161
专利文献21:W02008/051493
专利文献22:美国专利申请公开第2008/0233127号
专利文献23:W02009/045174
专利文献M:W02009/045175
专利文献25:W02009/053716
非专利文献
非专利文献1 =Nature Rev. Cancer,5,921-929(2005)
非专利文献 2 =Nature, 441, 366-370 (2006)
非专利文献 3 =Nature Rev. Genet. ,7,606-619(2006)
非专利文献 4 =Cell, 125，733-747 (2006)
非专利文献 5 :Mol. Cancer Ther.，7 (7)，1851-1863 (2008)
非专利文献 6 =Cancer Cell，12 (1)，9-22 (2007)
非专利文献7 =Drug Discov. Today,12(3-4),112-124(2007)
发明概述本发明待解决的问题本发明的目标为提供新型口服生物可利用小分子化合物，其表现出潜在和持续的 PI3K抑制作用和基于此的抗肿瘤作用。解决问题的方法本发明人进行了各种研究来达到以上目的。结果，本发明人发现具有6-吗啉代嘌呤结构的新型化合物持续地抑制肿瘤中PI3K活性且在小鼠体内模型中在经口给予该化合物后表现出潜在的抗肿瘤作用，发现该类化合物可用作口服生物可利用抗肿瘤剂的活性成分，并因此已完成了本发明。具体地讲，本发明涉及以下[1]至[51]。[1],由通式(1)表示的化合物或其盐
权利要求
1.由通式(1)表示的化合物或其盐
2.权利要求1的化合物或其盐，其中R1和R2各自独立表示可具有一个或多个选自以下基团A的取代基的C1-C6烷基；可具有一个或多个选自以下基团A的取代基的C1-C6烷基磺酰基；可具有一个或多个选自以下基团B的取代基的芳基；或氢原子，X代表6元芳族含氮杂环基，其含一个或两个氮原子，R3代表在构成X的碳原子上存在的一个或多个取代基，其各自独立表示可具有一个或多个选自以下基团A的取代基的C1-C6烷基；可具有一个或多个选自以下基团A的取代基的C1-C6烷氧基；可具有一个或多个选自以下基团A的取代基的C1-C6烷基氨基；可具有一个或多个选自以下基团A的取代基的二 C1-C6烷基氨基；可具有一个或多个选自以下基团A 的取代基的C3-C8环烷基；氨基；卤原子；或羟基，R4代表可具有一个或多个选自以下基团A的取代基的C1-C6烷基；或氢原子， Ra代表由-Y-R5表示的基团，其中 Y代表单键或C1-C6亚烷基，R5代表可具有一个或多个选自以下基团A的取代基的C1-C6烷基；可具有一个或多个选自以下基团B的取代基的四氢呋喃基；可具有一个或多个选自以下基团B的取代基的四氢吡喃基；可具有一个或多个选自以下基团D的取代基的吡咯烷基；可具有一个或多个选自以下基团B的取代基的哌啶基；或可具有一个或多个选自以下基团D的取代基的吡啶基； 和Rb和Rc各自独立表示可具有一个或多个选自以下基团E的取代基的C1-C6烷基或氢原子，或Rb和Re，与Rb和Rc连接的氮原子一起，形成可具有一个或多个选自以下基团E的取代基的4-至7-元脂环族含氮杂环基，基团A 卤原子、羟基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二 C1-C6烷基氨基、氰基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基和氧代基团；基团B 卤原子、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二 C1-C6烷基氨基、氰基、C1-C6烧基氨基C1-C6烧基禾口 C1-C6烧基羰基氨基；基团D 卤原子、羟基W1-C6烷基、C3-C8环烷基W1-C6烷基羰基、C3-C8环烷基羰基、C3-C8 环烷基C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、C1-C6烷基磺酰基和可具有一个或多个选自所述基团A的取代基的芳基羰基；和基团E 卤原子、羟基、甲酰基、可具有一个或多个选自所述基团A的取代基的C1-C6烷基、可具有一个或多个选自所述基团A的取代基的C3-C8环烷基、可具有一个或多个选自所述基团A的取代基的C1-C6烷氧基、氨基、可具有一个或多个选自所述基团A的取代基的 C1-C6烷基氨基、可具有一个或多个选自所述基团A的取代基的二 C1-C6烷基氨基、可具有一个或多个选自所述基团A的取代基的C1-C6烷基磺酰基氨基、可具有一个或多个选自所述基团A的取代基的C1-C6烷基磺酰基C1-C6烷基氨基、可具有一个或多个选自所述基团A的取代基的芳基磺酰基氨基、可具有一个或多个选自所述基团A的取代基的芳基磺酰基C1-C6烷基氨基、可具有一个或多个选自所述基团A的取代基的杂芳基磺酰基氨基、可具有一个或多个选自所述基团A的取代基的杂芳基磺酰基C1-C6烷基氨基、可具有一个或多个选自所述基团A的取代基的C1-C6烷基磺酰基氨基C1-C6烷基、可具有一个或多个选自所述基团A的取代基的C1-C6烷基磺酰基C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、可具有一个或多个选自所述基团A的取代基的芳基磺酰基氨基C1-C6烷基、可具有一个或多个选自所述基团A的取代基的芳基磺酰基C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、可具有一个或多个选自所述基团A的取代基的杂芳基磺酰基氨基C1-C6烷基、可具有一个或多个选自所述基团A的取代基的杂芳基磺酰基C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、氰基、可具有一个或多个选自所述基团A的取代基的C1-C6烷基氨基C1-C6 烷基、氧代基、可具有一个或多个选自所述基团A的取代基的C1-C6烷基羰基、可具有一个或多个选自所述基团A的取代基的C3-C8环烷基羰基、可具有一个或多个选自所述基团A的取代基的C3-C8环烷基C1-C6烷基羰基、可具有一个或多个选自所述基团A的取代基的C1-C6烷基磺酰基、可具有一个或多个选自所述基团A的取代基的C1-C6烷基氨基C1-C6烷基羰基、可具有一个或多个选自所述基团A的取代基的C1-C6烷基氨基羰基、可具有一个或多个选自所述基团A的取代基的C1-C6烷基氨基C1-C6烷基磺酰基、可具有一个或多个选自所述基团A 的取代基的二 C1-C6烷基氨基C1-C6烷基磺酰基、可具有一个或多个选自所述基团A的取代基的C1-C6烷基氨基磺酰基、可具有一个或多个选自所述基团A的取代基的二 C1-C6烷基氨基磺酰基、可具有一个或多个选自所述基团A的取代基的二 C1-C6烷基氨基C1-C6烷基羰基、 可具有一个或多个选自所述基团A的取代基的二 C1-C6烷基氨基羰基、可具有一个或多个选自所述基团A的取代基的芳基磺酰基、可具有一个或多个选自所述基团A的取代基的杂芳基磺酰基、可具有一个或多个选自所述基团A的取代基的杂芳基C1-C6烷基磺酰基、可具有一个或多个选自所述基团A的取代基的杂芳基C1-C6烷基羰基，和由以下通式( 表示的基团
3.通式(Ia)代表的化合物或其盐
4.权利要求3的化合物或其盐，其中R3a和R3b各自独立表示C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基或氢原子。
5.权利要求1-4中任一项的化合物或其盐，其中R1和R2为C1-C6烷基和氢原子的组合或均表示氢原子。
6.权利要求1-5中任一项的化合物或其盐，其中R4代表C1-C6烷基或氢原子。
7.权利要求1-6中任一项的化合物或其盐，其中Ra代表选自下式Rii1至Ra11中的任何一个
8.权利要求1-7中任一项的化合物或其盐，其中，当Rb和Re，与Rb和Rc连接的氮原子一起形成可具有一个或多个取代基的4-至7-元脂环族含氮杂环基，所述4-至7-元脂环族含氮杂环基部分为氮杂环丁烷环、吡咯烷环、吗啉环、哌嗪环或哌啶环。
9.权利要求1至8中任一项的化合物或其盐，其中Rb、Rc或由Rb和Rc与Rb和Rc连接的氮原子一起形成的基团为选自下式Rbcl至RbcSO中的任何一个
10.由通式(Ib)表示的化合物或其盐
11.化合物或其盐，所述化合物选自
12.由下式表示的化合物
13.由下式表示的化合物
14.由下式表示的化合物
15.由下式表示的化合物
16.由下式表示的化合物
17.由下式表示的化合物
18.由下式表示的化合物
19.由下式表示的化合物的甲磺酸盐
20.由下式表示的化合物的甲磺酸盐
21.由下式表示的化合物的甲磺酸盐
22.由下式表示的化合物的甲磺酸盐
23.由下式表示的化合物的甲磺酸盐
24.由下式表示的化合物的甲磺酸盐
25.由下式表示的化合物的甲磺酸盐
26.由下式表示的化合物的硫酸盐
27.由下式表示的化合物的硫酸盐
28.由下式表示的化合物的硫酸盐
29.由下式表示的化合物的硫酸盐
30.由下式表示的化合物的硫酸盐
31.由下式表示的化合物的硫酸盐
32.由下式表示的化合物的硫酸盐
33.一种磷脂酰肌醇3-激酶(ΡΙ3Κ)的抑制剂，所述抑制剂包含权利要求1至18中任一项的化合物或其盐。
34.一种哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的抑制剂，所述抑制剂包含权利要求1至18 中任一项的化合物或其盐。
35.一种磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的抑制剂，所述抑制剂包含权利要求1-18中任一项的化合物或其盐。
36.一种药物，所述药物包含作为活性成分的权利要求1-18中任一项的化合物或其
37.一种抗肿瘤药，所述抗肿瘤药包含作为活性成分的权利要求1-18中任一项的化合物或其盐。
38.一种权利要求37的抗肿瘤药，其中所述肿瘤选自以下脑肿瘤、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌、胃肠道癌、前列腺癌和黑素瘤。
39.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-18中任一项的化合物或其盐和药学上可接受的载体。
40.一种用于具有PTEN(磷酸酶与张力蛋白同源物)突变的肿瘤的治疗剂，所述治疗剂包含作为活性成分的权利要求1至18中任一项的化合物或其盐。
41.一种用于具有PUK (磷脂酰肌醇3-激酶)过度表达的肿瘤的治疗剂，所述治疗剂包含作为活性成分的权利要求1至18中任一项的化合物或其盐。
42.一种用于具有PI3K (磷脂酰肌醇3-激酶)突变的肿瘤的治疗剂，所述治疗剂包含作为活性成分的权利要求1至18中任一项的化合物或其盐。
43.一种用于具有Akt活化的磷酸化水平的肿瘤的治疗剂，所述治疗剂包含作为活性成分的权利要求1至18中任一项的化合物或其盐。
44.一种用于治疗肿瘤的方法，所述方法包括给予权利要求1至18中任一项的化合物或其盐。
45.权利要求44的用于治疗肿瘤的方法，其中所述肿瘤选自脑肿瘤、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌、胃肠道癌、前列腺癌和黑素瘤。
46.一种用于治疗具有PTEN(磷酸酶与张力蛋白同源物)突变的肿瘤的方法，所述方法包括给予权利要求1-18中任一项的化合物或其盐。
47.一种用于治疗具有PUK(磷脂酰肌醇3-激酶)过度表达的肿瘤的方法，所述方法包括给予权利要求1-18中任一项的化合物或其盐。
48.一种用于治疗具有PI3K(磷脂酰肌醇3-激酶)突变的肿瘤的方法，所述方法包括给予有效量的权利要求1-18中任一项的化合物或其盐。
49.一种用于治疗具有Akt活化的磷酸化水平的肿瘤的方法，所述方法包括给予有效量的权利要求1-18中任一项的化合物或其盐。
50.权利要求1至18中任一项的化合物或其盐在制备药物中的用途。
51.权利要求1至18中任一项的化合物或其盐在制备抗肿瘤药中的用途。
全文摘要
本发明公开了一种可抑制磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)和/或哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)并具有抗肿瘤活性的新化合物。具体而言，公开了具有各种取代基的由式(1)表示的化合物，所述化合物可抑制PI3K和/或mTOR并具有抗肿瘤活性，其中R1、R2、R3、R4、Ra、Rb、Rc和X各自具有与说明书中定义相同的含义。
文档编号A61P43/00GK102245607SQ20098015158
公开日2011年11月16日 申请日期2009年10月13日 优先权日2008年10月14日
发明者中山清, 冨永裕一, 小田桐高志, 斎藤正规, 杉田和幸, 濑户口正树 申请人:第一三共株式会社
技术领域：
本发明涉及一种具有新型吗啉代嘌呤衍生物结构的化合物，该化合物抑制磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)和/或哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)。
背景技术：
PII为已知在细胞生长、存活、运动等中起重要作用的脂质激酶。已知I型 PI3Ks (PI3K α、ΡΙ3Κ β、ΡΙ3Κ δ、ΡΙ3Κ γ )被受体酪氨酸激酶或GPCR活化产生3,4,5-三磷酸磷脂酰肌醇(PIP； )来活化Akt。已有报导活化的Akt通过磷酸化TSC2、GSK3 β、MDM2、 F0X0、BAD等调节细胞生长、存活、血管发生等(非专利文献1)。已知pllO α (ΡΙ3Κα的催化性亚基)由于其突变在结肠癌、乳腺癌、脑瘤、胃癌、肝癌、卵巢癌等中活化。此外，已知PII-Akt途径在使PIP3脱磷酸的PTEN(磷酸酶与张力蛋白同源物，phosphate and tesin homolog)失活的癌症(例如，前列腺癌和黑素瘤)中和 PllOa过度表达的癌症(例如，卵巢癌和肺癌)中也被激活。因此，这表明表现出PII抑制作用的药物可通过抑制Akt活化而阻断PII-Akt途径来抑制癌细胞生长和存活、血管发生等，且被预期用作癌治疗剂(非专利文献2和3)。已报导的具有PI3K抑制活性的化合物包括吡啶基呋喃并嘧啶衍生物(非专利文献4和专利文献1)、噻吩并嘧啶衍生物和呋喃并嘧啶衍生物(专利文献2-5)、嘧啶衍生物 (专利文献6-15)、吡啶并嘧啶酮衍生物(专利文献16和17)以及咪唑并喹啉衍生物(非专利文献5和专利文献18)。已有报导在下述通式(I)中在Ra处和嘌呤环第8位具有氢原子且在第2位具有3-羟基苯基的化合物作为PI3K抑制剂(专利文献19)。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)为由生长因子(例如，胰岛素)经PII-Akt途径产生的信号激活的丝氨酸-苏氨酸激酶(非专利文献6)。认为mTOR通过磷酸化S6K1和 4E-BP1激活mRNA的翻译等并促进涉及细胞生长、血管发生等的蛋白质(例如，c-myc、细胞周期蛋白DKcyclin Dl)和HIF-1 α )的合成。已知雷帕霉素(一种大环内酯抗菌剂)通过在细胞中与FKBP12和mTOR形成络合物抑制mTOR的激酶活性。目前，正在进行雷帕霉素衍生物如CCI-779作为抗癌剂的临床研同时，最近表明一些mTOR激酶活性不受雷帕霉素抑制(例如，磷酸化Akt的活性)。已有报导mTOR至少形成两种络合物，具体地讲，雷帕霉素-敏感的mTOR络合物 1 (mTORCl)(含raptor等的络合物)和雷帕霉素-非敏感mTOR络合物2 (mTORC^)(含rictor 等的络合物)。由于对mTOR激酶表现抑制作用的药物可同时抑制mTORCl和mT0RC2，其被期望作为抗癌剂较雷帕霉素具有更广泛的治疗作用(非专利文献7)。作为具有mTOR抑制活性的化合物，已报导吡啶并嘧啶衍生物(专利文献20)、咪唑并吡嗪衍生物(专利文献21)等。作为抑制PII和mTOR两者的化合物，已报导咪唑并嘧啶衍生物(专利文献22)、2-吗啉代嘌呤衍生物(专利文献2 和在6号位被嘧啶部分取代的2-吗啉代嘌呤衍生物 (专利文献24)。 作为较其他PII亚型更具选择性抑制PII δ的化合物，已报导在2位被吲哚部分取代的吗啉代嘌呤衍生物(专利文献25)。参考文献列表
专利文献
专利文献1 曰特开 No. 2005/120102
专利文献2 W02008/070740
专利文献3 W02007/127183
专利文献 4 :W02007/129161
专利文献5 W02007/122410
专利文献6 W02007/084786
专利文献7 W02008/098058
专利文献8 W02008/032072
专利文献9 W02008/032060
专利文献10:W02008/032036
专利文献11:W02008/032033
专利文献12:W02008/032089
专利文献13:W02008/032091
专利文献14:W02008/032086
专利文献15:W02008/032028
专利文献16:W02007/044698
专利文献17:W02007/044813
专利文献18:W02006/122806
专利文献19:GB2431156
专利文献20:W02008/023161
专利文献21:W02008/051493
专利文献22:美国专利申请公开第2008/0233127号
专利文献23:W02009/045174
专利文献M:W02009/045175
专利文献25:W02009/053716
非专利文献
非专利文献1 =Nature Rev. Cancer,5,921-929(2005)
非专利文献 2 =Nature, 441, 366-370 (2006)
非专利文献 3 =Nature Rev. Genet. ,7,606-619(2006)
非专利文献 4 =Cell, 125，733-747 (2006)
非专利文献 5 :Mol. Cancer Ther.，7 (7)，1851-1863 (2008)
非专利文献 6 =Cancer Cell，12 (1)，9-22 (2007)
非专利文献7 =Drug Discov. Today,12(3-4),112-124(2007)
发明概述本发明待解决的问题本发明的目标为提供新型口服生物可利用小分子化合物，其表现出潜在和持续的 PI3K抑制作用和基于此的抗肿瘤作用。解决问题的方法本发明人进行了各种研究来达到以上目的。结果，本发明人发现具有6-吗啉代嘌呤结构的新型化合物持续地抑制肿瘤中PI3K活性且在小鼠体内模型中在经口给予该化合物后表现出潜在的抗肿瘤作用，发现该类化合物可用作口服生物可利用抗肿瘤剂的活性成分，并因此已完成了本发明。具体地讲，本发明涉及以下[1]至[51]。[1],由通式(1)表示的化合物或其盐
权利要求
1.由通式(1)表示的化合物或其盐
2.权利要求1的化合物或其盐，其中R1和R2各自独立表示可具有一个或多个选自以下基团A的取代基的C1-C6烷基；可具有一个或多个选自以下基团A的取代基的C1-C6烷基磺酰基；可具有一个或多个选自以下基团B的取代基的芳基；或氢原子，X代表6元芳族含氮杂环基，其含一个或两个氮原子，R3代表在构成X的碳原子上存在的一个或多个取代基，其各自独立表示可具有一个或多个选自以下基团A的取代基的C1-C6烷基；可具有一个或多个选自以下基团A的取代基的C1-C6烷氧基；可具有一个或多个选自以下基团A的取代基的C1-C6烷基氨基；可具有一个或多个选自以下基团A的取代基的二 C1-C6烷基氨基；可具有一个或多个选自以下基团A 的取代基的C3-C8环烷基；氨基；卤原子；或羟基，R4代表可具有一个或多个选自以下基团A的取代基的C1-C6烷基；或氢原子， Ra代表由-Y-R5表示的基团，其中 Y代表单键或C1-C6亚烷基，R5代表可具有一个或多个选自以下基团A的取代基的C1-C6烷基；可具有一个或多个选自以下基团B的取代基的四氢呋喃基；可具有一个或多个选自以下基团B的取代基的四氢吡喃基；可具有一个或多个选自以下基团D的取代基的吡咯烷基；可具有一个或多个选自以下基团B的取代基的哌啶基；或可具有一个或多个选自以下基团D的取代基的吡啶基； 和Rb和Rc各自独立表示可具有一个或多个选自以下基团E的取代基的C1-C6烷基或氢原子，或Rb和Re，与Rb和Rc连接的氮原子一起，形成可具有一个或多个选自以下基团E的取代基的4-至7-元脂环族含氮杂环基，基团A 卤原子、羟基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二 C1-C6烷基氨基、氰基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基和氧代基团；基团B 卤原子、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二 C1-C6烷基氨基、氰基、C1-C6烧基氨基C1-C6烧基禾口 C1-C6烧基羰基氨基；基团D 卤原子、羟基W1-C6烷基、C3-C8环烷基W1-C6烷基羰基、C3-C8环烷基羰基、C3-C8 环烷基C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、C1-C6烷基磺酰基和可具有一个或多个选自所述基团A的取代基的芳基羰基；和基团E 卤原子、羟基、甲酰基、可具有一个或多个选自所述基团A的取代基的C1-C6烷基、可具有一个或多个选自所述基团A的取代基的C3-C8环烷基、可具有一个或多个选自所述基团A的取代基的C1-C6烷氧基、氨基、可具有一个或多个选自所述基团A的取代基的 C1-C6烷基氨基、可具有一个或多个选自所述基团A的取代基的二 C1-C6烷基氨基、可具有一个或多个选自所述基团A的取代基的C1-C6烷基磺酰基氨基、可具有一个或多个选自所述基团A的取代基的C1-C6烷基磺酰基C1-C6烷基氨基、可具有一个或多个选自所述基团A的取代基的芳基磺酰基氨基、可具有一个或多个选自所述基团A的取代基的芳基磺酰基C1-C6烷基氨基、可具有一个或多个选自所述基团A的取代基的杂芳基磺酰基氨基、可具有一个或多个选自所述基团A的取代基的杂芳基磺酰基C1-C6烷基氨基、可具有一个或多个选自所述基团A的取代基的C1-C6烷基磺酰基氨基C1-C6烷基、可具有一个或多个选自所述基团A的取代基的C1-C6烷基磺酰基C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、可具有一个或多个选自所述基团A的取代基的芳基磺酰基氨基C1-C6烷基、可具有一个或多个选自所述基团A的取代基的芳基磺酰基C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、可具有一个或多个选自所述基团A的取代基的杂芳基磺酰基氨基C1-C6烷基、可具有一个或多个选自所述基团A的取代基的杂芳基磺酰基C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、氰基、可具有一个或多个选自所述基团A的取代基的C1-C6烷基氨基C1-C6 烷基、氧代基、可具有一个或多个选自所述基团A的取代基的C1-C6烷基羰基、可具有一个或多个选自所述基团A的取代基的C3-C8环烷基羰基、可具有一个或多个选自所述基团A的取代基的C3-C8环烷基C1-C6烷基羰基、可具有一个或多个选自所述基团A的取代基的C1-C6烷基磺酰基、可具有一个或多个选自所述基团A的取代基的C1-C6烷基氨基C1-C6烷基羰基、可具有一个或多个选自所述基团A的取代基的C1-C6烷基氨基羰基、可具有一个或多个选自所述基团A的取代基的C1-C6烷基氨基C1-C6烷基磺酰基、可具有一个或多个选自所述基团A 的取代基的二 C1-C6烷基氨基C1-C6烷基磺酰基、可具有一个或多个选自所述基团A的取代基的C1-C6烷基氨基磺酰基、可具有一个或多个选自所述基团A的取代基的二 C1-C6烷基氨基磺酰基、可具有一个或多个选自所述基团A的取代基的二 C1-C6烷基氨基C1-C6烷基羰基、 可具有一个或多个选自所述基团A的取代基的二 C1-C6烷基氨基羰基、可具有一个或多个选自所述基团A的取代基的芳基磺酰基、可具有一个或多个选自所述基团A的取代基的杂芳基磺酰基、可具有一个或多个选自所述基团A的取代基的杂芳基C1-C6烷基磺酰基、可具有一个或多个选自所述基团A的取代基的杂芳基C1-C6烷基羰基，和由以下通式( 表示的基团
3.通式(Ia)代表的化合物或其盐
4.权利要求3的化合物或其盐，其中R3a和R3b各自独立表示C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基或氢原子。
5.权利要求1-4中任一项的化合物或其盐，其中R1和R2为C1-C6烷基和氢原子的组合或均表示氢原子。
6.权利要求1-5中任一项的化合物或其盐，其中R4代表C1-C6烷基或氢原子。
7.权利要求1-6中任一项的化合物或其盐，其中Ra代表选自下式Rii1至Ra11中的任何一个
8.权利要求1-7中任一项的化合物或其盐，其中，当Rb和Re，与Rb和Rc连接的氮原子一起形成可具有一个或多个取代基的4-至7-元脂环族含氮杂环基，所述4-至7-元脂环族含氮杂环基部分为氮杂环丁烷环、吡咯烷环、吗啉环、哌嗪环或哌啶环。
9.权利要求1至8中任一项的化合物或其盐，其中Rb、Rc或由Rb和Rc与Rb和Rc连接的氮原子一起形成的基团为选自下式Rbcl至RbcSO中的任何一个
10.由通式(Ib)表示的化合物或其盐
11.化合物或其盐，所述化合物选自
12.由下式表示的化合物
13.由下式表示的化合物
14.由下式表示的化合物
15.由下式表示的化合物
16.由下式表示的化合物
17.由下式表示的化合物
18.由下式表示的化合物
19.由下式表示的化合物的甲磺酸盐
20.由下式表示的化合物的甲磺酸盐
21.由下式表示的化合物的甲磺酸盐
22.由下式表示的化合物的甲磺酸盐
23.由下式表示的化合物的甲磺酸盐
24.由下式表示的化合物的甲磺酸盐
25.由下式表示的化合物的甲磺酸盐
26.由下式表示的化合物的硫酸盐
27.由下式表示的化合物的硫酸盐
28.由下式表示的化合物的硫酸盐
29.由下式表示的化合物的硫酸盐
30.由下式表示的化合物的硫酸盐
31.由下式表示的化合物的硫酸盐
32.由下式表示的化合物的硫酸盐
33.一种磷脂酰肌醇3-激酶(ΡΙ3Κ)的抑制剂，所述抑制剂包含权利要求1至18中任一项的化合物或其盐。
34.一种哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的抑制剂，所述抑制剂包含权利要求1至18 中任一项的化合物或其盐。
35.一种磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的抑制剂，所述抑制剂包含权利要求1-18中任一项的化合物或其盐。
36.一种药物，所述药物包含作为活性成分的权利要求1-18中任一项的化合物或其
37.一种抗肿瘤药，所述抗肿瘤药包含作为活性成分的权利要求1-18中任一项的化合物或其盐。
38.一种权利要求37的抗肿瘤药，其中所述肿瘤选自以下脑肿瘤、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌、胃肠道癌、前列腺癌和黑素瘤。
39.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-18中任一项的化合物或其盐和药学上可接受的载体。
40.一种用于具有PTEN(磷酸酶与张力蛋白同源物)突变的肿瘤的治疗剂，所述治疗剂包含作为活性成分的权利要求1至18中任一项的化合物或其盐。
41.一种用于具有PUK (磷脂酰肌醇3-激酶)过度表达的肿瘤的治疗剂，所述治疗剂包含作为活性成分的权利要求1至18中任一项的化合物或其盐。
42.一种用于具有PI3K (磷脂酰肌醇3-激酶)突变的肿瘤的治疗剂，所述治疗剂包含作为活性成分的权利要求1至18中任一项的化合物或其盐。
43.一种用于具有Akt活化的磷酸化水平的肿瘤的治疗剂，所述治疗剂包含作为活性成分的权利要求1至18中任一项的化合物或其盐。
44.一种用于治疗肿瘤的方法，所述方法包括给予权利要求1至18中任一项的化合物或其盐。
45.权利要求44的用于治疗肿瘤的方法，其中所述肿瘤选自脑肿瘤、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌、胃肠道癌、前列腺癌和黑素瘤。
46.一种用于治疗具有PTEN(磷酸酶与张力蛋白同源物)突变的肿瘤的方法，所述方法包括给予权利要求1-18中任一项的化合物或其盐。
47.一种用于治疗具有PUK(磷脂酰肌醇3-激酶)过度表达的肿瘤的方法，所述方法包括给予权利要求1-18中任一项的化合物或其盐。
48.一种用于治疗具有PI3K(磷脂酰肌醇3-激酶)突变的肿瘤的方法，所述方法包括给予有效量的权利要求1-18中任一项的化合物或其盐。
49.一种用于治疗具有Akt活化的磷酸化水平的肿瘤的方法，所述方法包括给予有效量的权利要求1-18中任一项的化合物或其盐。
50.权利要求1至18中任一项的化合物或其盐在制备药物中的用途。
51.权利要求1至18中任一项的化合物或其盐在制备抗肿瘤药中的用途。
全文摘要
本发明公开了一种可抑制磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)和/或哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)并具有抗肿瘤活性的新化合物。具体而言，公开了具有各种取代基的由式(1)表示的化合物，所述化合物可抑制PI3K和/或mTOR并具有抗肿瘤活性，其中R1、R2、R3、R4、Ra、Rb、Rc和X各自具有与说明书中定义相同的含义。
文档编号A61P43/00GK102245607SQ20098015158
公开日2011年11月16日 申请日期2009年10月13日 优先权日2008年10月14日
发明者中山清, 冨永裕一, 小田桐高志, 斎藤正规, 杉田和幸, 濑户口正树 申请人:第一三共株式会社
最新回复(0)