杂环抗病毒化合物的制作方法
专利名称：杂环抗病毒化合物的制作方法
杂环抗病毒化合物本发明提供了式I的非核苷类化合物及其某些衍生物，它们是RNA-依赖性RNA病毒聚合酶抑制剂。这些化合物作为抗病毒药物可用于治疗RNA-依赖性RNA病毒感染。它们可特别用作丙型肝炎病毒(HCV)NS5B聚合酶的抑制剂、HCV复制的抑制剂以及用于治疗丙型肝炎感染。丙型肝炎病毒是世界范围内慢性肝脏疾病的主导原因(Boyer，N.等人， J. Hepatol. 200032 :98-112)。感染HCV的患者面临发展为肝硬化和随后发展为肝细胞癌的危险，因此HCV是肝移植的主要原因(indication)。HCV被归类为黄病毒科(Flaviviridae)的成员，它包括黄病毒属(flaviviruses)、瘟疫病毒属(pestiviruses)和包括丙型肝炎病毒在内的 hapaceiviruses (Rice, C. Μ.，“黄病毒禾斗病毒及其复制，，(Flaviviridae Theviruses and their replication)，Fields Virology,编者Β· N. Fields, D. Μ. Knipe 禾口 P. Μ. Howley, Lippincott-Raven 出版社，Philadelphia, Pa.，第 30 章，931-959，1996)。HCV 是一种含有大约9. 41Λ的正义单链RNA基因组的有包膜病毒。病毒基因组由高度保守的5’非翻译区 (UTR)、编码大约3011个氨基酸的多蛋白前体的长开放可读框和短3’ UTR组成。HCV的基因分析已经鉴定了六种主要基因型，它们的DNA序列具有超过30%的不同。已经区分出了 30多种亚型。在美国，约70%的被感染个体为Ia型和Ib型感染。Ib型为亚洲最常见的亚型。(X. Forns 和 J. Bukh，Clinics in Liver Disease 19993 :693-716 ； J. Bukh等，Semin. Liv. Dis. 199515 :41-63)。不幸的是，1型较2或3基因型对治疗具有更强的抗性(N. N. Zein, Clin. Microbiol. Rev.，200013 :223-235)。病毒结构蛋白包括核壳体核心蛋白(C)和两种包膜糖蛋白El和E2。HCV也能够编码两种蛋白酶，由NS2-NS3域编码的锌依赖性金属蛋白酶和在NS3域中编码的丝氨酸蛋白酶。这些蛋白酶是前体多蛋白的特殊域裂解为成熟肽所需要的。非结构性蛋白5(NS5B) 的羧基部分包含RNA-依赖性RNA聚合酶。其余的非结构性蛋白NS4A和NS4B的功能以及 NS5A(非结构性蛋白5的氨基-末端部分)的功能尚未确定。据信由HCV RNA基因组编码的大多数非结构性蛋白参与了 RNA复制。目前被批准可用于治疗HCV感染的疗法的数量是有限的。新的和现有的治疗HCV感染和抑制HCV NS5B聚合酶的治疗手段已有综述R.G.Gish，Sem. Liver. Dis., 199919 5 ；Di Besceglie，Α· Μ·和 Bacon,B. R.，Scientific American,10 月1999 80-85; G. Lake-Bakaar，慢性丙型肝炎病毒肝脏疾病的现有和未来疗法(Current and Future Therapy for ChronicHepatitis C Virus Liver Disease), Curr. Drug Targ.Infect Dis. 20033(3) :247-253 ；P. Hoffmann等人，用于丙型肝炎病毒感染的实验疗法的近期专禾[I (Recent patents on experimental therapy for hepatitis C virusinfection) (1999-2002)，Exp. Opin. Ther. Patents 200313(11) : 1707-1723 ;M. P. Walker 等人，用于
(PromisingCandidates for the treatment of chronic hepatitis C)，Exp. Opin. investing. Drugs. 200312 (8) : 1269-1280 ；S. -L. Tan 等人，丙型肝炎疗法目前状况和新兴策略(H印atitis C Therapeutics =Current Status andEmergingStrategies),Nature Rev. Drug Discov. 20021 :867-881 ；J. Ζ. Wu 禾口 Ζ· Hong,用于抗HCV化学疗法的靶向NS5B的RNA-依赖性RNA聚合酶(Targeting NS5B RNA-Dependent RNA Polymerase for Anti-HCVChemotherapy), Curr. Drug Targ. -Infect. Dis. 20033(3) 207-219。利巴韦林(1-G2R，3R，4S，5R)_3，4- 二羟基_5_羟甲基-四氢-呋喃-2-基)-ih-[i，2，4]三唑-3-甲酸酰胺)(Virazole )是一种合成的非干扰素诱导的广谱抗病毒核苷类似物。利巴韦林具有体外对抗若干种DNA和RNA病毒包括黄病毒科的活性(Gary L. Davis. Gastroenterology，2000，118 :S104_S114)。虽然在单一疗法中， 利巴韦林能够在40%的患者中将血清氨基转移酶水平降低正常，但是它不降低HCV-RNA 的血清水平。利巴韦林还显示出显著的毒性，已知会诱发贫血。Viramidine (威拉米定) 是一种能够在肝细胞中通过腺苷脱氨酶转化的利巴韦林前药。(J. ZJu，Antivir. Chem. Chemother. 200617(1) :33-9)。干扰素(IFN)已经用于治疗慢性肝炎达近十年。IFN是免疫细胞响应病毒感染而产生的糖蛋白。已经识别了两种不同类型的干扰素1型包括若干种干扰素α和一种干扰素β，2型包括干扰素Y。1型干扰素主要由被感染的细胞产生，保护相邻细胞免受新的感染。IFN抑制很多种病毒、包括HCV的病毒复制，当单独用于治疗丙型肝炎感染时，IFN抑制血清HCV-RNA至不可检测的水平。另外，IFN使血清氨基转移酶水平正常化。不幸的是，IFN 的效应是暂时的。疗法的中止导致70%的复发率，只有10-15%表现出持续的病毒学响应和正常的血清丙氨酸转移酶水平(Davis，Luke-Bakaar,出处同上)。早期IFN疗法的一种限制是蛋白质从血液中快速清除。用聚乙二醇(PEG)对IFN 进行化学衍生化已经使得蛋白质的药代动力学性质显著改善。PEGASYS 是干扰素 α "2a和40kD支链单甲氧基PEG的缀合物，PEG-INTRON 是干扰素α -2b和12kD单甲氧基 PEG 的缀合物(B. A. Luxon 等人，Clin. Therap. 200224 (9) :13631383 ；A. Kozlowski 和 J. Μ. Harris, J. Control. Release,200172 :217-224)。目前利巴韦林与干扰素-α的HCV组合疗法是最佳的HCV疗法。组合利巴韦林和 PEG-IFN (见下)在Μ-56%的I型HCV患者中导致持续的病毒响应(SVR)。就2和3型HCV 而言，SVR达到80% (Walker,同上)。不幸的是，组合疗法也产生了对临床具有挑战性的副作用。抑郁、流行性感冒样症状和皮肤反应与皮下应用IFN-α有关，溶血性贫血与利巴韦林的持续治疗有关。现在已经鉴别了一些作为抗-HCV治疗药物研发的潜在分子靶，包括但不限于 NS2-NS3自身蛋白酶(autoprotease)、NS3蛋白酶、NS3解旋酶和NS5B聚合酶。RNA-依赖性RNA聚合酶是单链正义RNA基因组的复制所绝对必需的。这种酶已经引起医药化学家的浓厚兴趣。当彼此组合使用以及与其它生物学活性成分组合使用时，本发明化合物及其同分异构形式和其药学上可接受的盐也可以用于治疗和预防病毒感染(特别是丙型肝炎感染) 和活的宿主中的疾病，所述其它生物学活性成分包括但不限于干扰素、聚乙二醇干扰素、 利巴韦林、蛋白酶抑制剂、聚合酶抑制剂、小干扰RNA化合物、反义化合物、核苷酸类似物 (nucleotideanalogs)、核苷类似物(nucleoside analogs)、免疫球蛋白、免疫调节剂、保肝药、抗炎药、抗生素、抗病毒药和抗感染化合物。此类组合疗法也可以包括与其它药物成分
8或增效剂同时或顺序给予本发明化合物，所述其它药物成分或增效剂例如利巴韦林及相关化合物、金刚烷胺及相关化合物、各种干扰素(例如干扰素α、干扰素β、干扰素Y等)以及其它形式的干扰素(例如聚乙二醇干扰素)。利巴韦林和干扰素的组合疗法是目前用于HCV治疗的标准疗法。本发明化合物可以作为另一种组合疗法与干扰素和利巴韦林一起给药。威拉米定是新发现的利巴韦林前药，它也被证明具有治疗价值。目前正在开发的其它干扰素包括人血清白蛋白融合干扰素 (albinterferon)-α -2b (Albuferon)、IFN-ω-DUROSI、L0CTER0N 和干扰素-a -2b XL。这些和其它干扰素已经上市，它们与本发明化合物在组合疗法中的应用可以预期。HCV聚合酶抑制剂是药物研发的另一个方向，正在开发的化合物包括R-16^、 R-7128、IDX184/IDX102、PF-868554 (Pf izer), VCH-759 (ViroChem), GS-9190 (Gilead), A-837093 禾口 A-848837 (Abbot)、MK-3281 (Merck)、GSK949614 禾口 GSK625433 (Glaxo)、 ANA598(Anadys)、VBY 708 (ViroBay)。HCV NS3蛋白酶抑制剂也已经被确定可以有效地用于治疗HCV。正在进行临床试验中的蛋白酶抑制剂包括 VX-950 (Telaprevir、Vertex)、SCH503034 (Broceprevir, Schering)、TMC435350 (Tibotec/Medivir)和 ITMN-191 antermune/Roche)。在研发前期阶段中的其它蛋白酶抑制剂包括 MK7009 (Merck)、BMS-790052 (Bristol Myers Squibb)、 VBY-376 (Virobay)、IDXSCA/IDXSCB (Idenix)、BI12202 (Boehringer)、VX-500 (Vertex)、 PHX1766Phenomix)。正在研发中的抗HCV疗法的其它方向包括亲环蛋白抑制剂(它能够与NS^3结合抑制RNA)、硝唑尼特、Celgosivir(Migenix)、α -葡糖苷酶_1抑制剂、半胱天冬酶抑制剂、 Toll样受体激动剂和免疫兴奋剂例如日达仙(hdaxin) (SciClone)。目前尚无丙型肝炎病毒(HCV)的预防治疗，目前批准的仅用于对抗HCV的疗法有限。新药用化合物的设计和研发是必需的。本发明提供了式I化合物或其药学上可接受的盐其中A为选自下列基团的杂芳基3-氧代-3，4- 二氢-吡嗪-2-基、3_氧代_2， 3- 二氢-哒嗪-4-基、6-氧代-1，6- 二氢-嘧啶-5-基、6-氧代-1，6- 二氢-[1，2，4]三嗪-5-基、2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基和4，6- 二氧代_1，4，5，6-四氢-嘧啶-5-基，所述杂芳基任选被下列基团取代卤素、烷基、CV3卤代烷基、C" 二烷基氨基或Cp6烷氧基。R1为氢、羟基、C1^3羟基烷基、COX或氰基。R2 为(a)-[C(R6)2]p-Ar1 ;(b)CR7a = CR7bAr1 ； (c)萘基，任选被一个至三个独立选
9自下列的基团取代而_6烷氧基、Cp6烷基、Cp6羟基烷基、卤素、(CH2)nNRf、氰基、Cp6烷氧基羰基和羧基；(Cl)-NR5COAr1 ；或(e) CONR5Ar1tlR3单独为氢、C1^6烷基、CV6卤代烷基、C1^6烷氧基、CV6卤代烷氧基或卤素，或者R3 和R4a —起为CH2-O,或者与它们所连接的原子一起形成2，3- 二氢苯并呋喃。R4\R4b ^PR4c(I)单独时，独立选自烷基、C^2烷氧基、C^2氟烷基、羟基或卤素， 或(ii) 一起时，R4a和R4b —起为C2_4亚甲基且R4e为Cu烷基、CV2烷氧基、C^2氟烷基或卤素，或(iii)或者R8或R3和R4a—起为CH2-O或与它们所连接的原子一起形成2，3_二氢-苯并呋喃且俨和沪为Ch烷基，或(iv)R4lnR4b—起为亚乙基且R4。为氢，或(V)R4\ R4b^P R4c与它们所连接的碳一起形成Cp6氟烷基。R8为氢、氟，或者R8和R4a —起为CH2-O或与它们所连接的原子一起形成2，3_ 二氢苯并呋喃。R5为氢或C^6烷基。R6在每种情况下独立为氢、C1^6烷基、羧基、CV6烷氧基羰基或CV6羟基烷基。R7a和R7b独立为氢或Cp6烷基。Ar1为苯基或吡啶基，它任选被一个至三个独立选自下列的基团取代羟基、Cp6烷
氧基、C1^6烷基、C1^6羟基烷基、卤素、(CH2)nNRcI^氰基、CV6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-烷基氨基甲酰基、N，N- 二烷基氨基甲酰基和羧基。Rc和Rd独立为氢、Cp6烷基、CV6卤代烷基、CV6酰基、CV6磺酰基、氨磺酰基、C^3烷基氨磺酰基、C1^3 二烷基氨磺酰基、氨基甲酰基、C1^3烷基氨基甲酰基、CV3 二烷基氨基甲酰基。X 为 OH、C1-J5 烷氧基或 NReRf。RIP Rf独立为氢或C1^烷基。η 为 0 或 1，ρ 为 0-3 ；或其药学上可接受的盐。本发明的目的为基于式I化合物的药物，所述药物用于控制和预防丙型肝炎病毒 (HCV)感染，用于抑制细胞中的HCV复制。本发明的药物可以只含有式I化合物，或者含有本发明化合物以及与之组合的其它抗病毒化合物或免疫调节剂。本发明还提供了通过给予需要的患者治疗有效量的式I化合物治疗疾病丙型肝炎病毒(HCV)病毒感染。所述化合物可以单独给药，或者与其它抗病毒化合物或免疫调节剂联合给药。本发明还提供了通过给予有效抑制HCV量的式I化合物在细胞中抑制HCV复制的方法。本发明还提供了药用组合物，它包含式I化合物和至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。本文所用的术语“一个”或“一种”实体指的是一个(种)或多个(种)该实体；例如，一种化合物指的是一种或多种化合物或至少一种化合物。因此，术语“一个”(“一种”)、 “一个(种)或多个(种)”和“至少一个(种)”在本文中可以互换应用。短语“如上文所定义”指的是在本文中或最宽的权利要求中所提供的每个基团的最宽定义。在下文所提供的所有其它实施方案中，能存在于每个实施方案中的并且未明确定义的取代基具有在本文中所提供的最宽定义。无论是在连接词还是在权利要求的主体中，本说明书中所应用的术语“包含”和 “包括”应当被解释为具有开放的含义。也就是说，该术语应当与术语“至少具有”或“至少包括”作相同解释。当在方法的上下文中应用时，术语“包括”指的是该方法至少包括所述的步骤，但也可以包括另外的步骤。当在化合物或组合物的上下文中应用时，术语“包括”指的是该化合物或组合物至少包括所述的特征或成分，但是也可以包括另外的特征或成分。在本文所用的术语“独立地”表示变量适用于任何一种情况，而不考虑在相同的化合物中具有相同或不同定义的变量的存在与否。因此，在R"出现两次且R"被定义为“独立为碳或氮”的化合物中，两个R"可以均是碳，两个R"可以均是氮或者一个R"可以是碳而另一个是氮。当任何变量(例如R1、R4\ Ar、X1或Het)在描绘和描述本发明应用或请求保护的化合物的组成或任意式上出现一次以上时，其每次出现的定义与其另一次出现的定义彼此独立。另外，只要这种化合物产生稳定化合物，则取代基和/或变量的组合都是允许的。位于键末端的符号“女，，或经由键所绘的“------，，是指官能团或其他化学部分与
它所隶属的分子的其它部分的连接的点。因此，例如
权利要求
1.式I化合物或其药学上可接受的盐
2.权利要求1的化合物，其中A为3-氧代-哒嗪-2，3-二氢-4-基。
3.权利要求2的化合物，其中 R1为氢或羟基；R2 为(a)-[C(R6)2]p-Ar1、(b)CR7a = CR7bAr1 或(C)-NR5COAr1 ；R4a、R4b和R4c独立为Ch烷基；R6、R7a和R7b为氢；并且Ar1为任选独立被1-3个选自下列基团的取代基取代的苯基羟基、CV6烷氧基、Cp6烷基、Cp6羟基烷基、卤素、(CH2)nNITRt^
4.权利要求3的化合物，其中R1为氢并且R2为R7aCH= CR7bAr10
5.权利要求4的化合物，其中Ar1为至少被(CH2)nNReRd取代的苯基，其中Re为氢或CV3 烷基并且Rd为CV6烷基磺酰基。
6.权利要求2的化合物，其中R2为-NR5COAr1,R5为氢，Ar1为至少被(CH2)nNR。Rd取代的苯基，Re为氢或CV3烷基，Rd为CV6烷基磺酰基。
7.权利要求1的化合物，其中A为3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基。
8.权利要求7的化合物，其中R1为氢或羟基；R2 为(a)-[C(R6)2]p-Ar1、(b)CR7a = CR7bAr1 或(C)-NR5COAr1 ；R4a、R4b和R4c独立为Ch烷基；R6、R7a和R7b为氢；并且Ar1为任选独立被1-3个选自下列基团的取代基取代的苯基羟基、CX烷氧基、Cp6烷基、Cp6羟基烷基、卤素、(CH2)nNITRt^
9.权利要求8的化合物，其中R1为氢并且R2为R7aCH= CR7bAr10
10.权利要求9的化合物，其中Ar1为至少被(CH2)nNReRd取代的苯基，其中Re为氢或 CV3烷基并且Rd为Cp6烷基磺酰基。
11.权利要求1的化合物，其中A为任选取代的6-氧代-1，6-二氢-嘧啶-5-基。
12.权利要求11的化合物，其中R1为氢或羟基；R2为(a)CR7a= CR7bAr1或(W-NR5COAr1 ； 栌、俨和R4。独立为CV3烷基；R6Hn P为氢；且Ar1为任选独立被1-3个选自下列基团的取代基取代的苯基或吡啶基轻基、Cp6烷氧基、Cp6烷基、CV6羟基烷基、卤素、(CH2)nNITRdtj
13.权利要求1的化合物，其中A为6-氧代-1，6-二氢-[1，2，4]三嗪-5-基。
14.权利要求13的化合物，其中R1为氢；R2为CR7a= CR7bAr1 ；R4\ R4b和R4c独立为C1^3 烷基；R6、1^和R7b为氢；且Ar1为任选独立被1-3个选自下列基团的取代基取代的苯基或吡啶基羟基、C1^6烷氧基、CV6烷基、C1^6羟基烷基、卤素、(CH2)nNRcI^
15.权利要求1的化合物，其中A为2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基。
16.权利要求15的化合物，其中R1为氢；R2为CR7a= CR7bAr1 ；R4\ R4b和R4c独立为C1^3 烷基；R6、1^和R7b为氢；且Ar1为任选独立被1-3个选自下列基团的取代基取代的苯基或吡啶基羟基、C1^6烷氧基、CV6烷基、C1^6羟基烷基、卤素、(CH2)nNRcI^
17.权利要求1的化合物，其中A为4，6-二氧代-2-甲基-1，4，5，6-四氢-嘧啶-5-基。
18.权利要求17的化合物，其中R1为氢；R2为CR7a= CR7bAr1 ；R4\ R4b和R4c独立为C1^3 烷基；R6、1^和R7b为氢；且Ar1为任选独立被1-3个选自下列基团的取代基取代的苯基或吡啶基羟基、C1^6烷氧基、CV6烷基、C1^6羟基烷基、卤素、(CH2)nNRcI^
19.权利要求1的化合物，所述化合物选自下列化合物或其药学上可接受的盐N- (4- {2- [3-叔-丁基-2-甲氧基-5- (3-氧代-3，4- 二氢-吡嗪-2-基)-苯基]-乙基}-苯基)-甲磺酰胺；N- (4- {2- [3-叔-丁基-2-甲氧基-5- (3-氧代-3，4- 二氢-吡嗪-2-基)-苯基]-乙基}-苯基)-乙酰胺；N- (4- {2- [3-叔-丁基-4-氟-2-甲氧基-5- (3-氧代-3，4- 二氢-吡嗪-2-基)-苯基]-乙基}-苯基)-甲磺酰胺；N- [3-叔-丁基-2-甲氧基-5- (3-氧代-3，4- 二氢-吡嗪-2-基)-苯基]-4-甲磺酰基氨基-苯甲酰胺；N- (4- {2-[5-叔-丁基-2-羟基-3- (3-氧代_3，4- 二氢-吡嗪-2-基)-苯基]-乙基}-苯基)-甲磺酰胺；N- (4- {(E) -2- [5-叔-丁基-2-羟基-3- (3-氧代-3，4- 二氢-吡嗪-2-基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺；N-{⑶-l-[7-叔-丁基-5-(3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基)-苯并呋喃-3-羰基]-吡咯烷-3-基甲基}-甲磺酰胺；N- {4- [7-叔-丁基-5- (3-氧代-3，4- 二氢-吡嗪-2-基)-苯并呋喃_3_羰基]-吗啉-2-基甲基}-甲磺酰胺；N-U- [7-叔-丁基-5- (3-氧代-3，4- 二氢-吡嗪-2-基)-苯并呋喃_3_羰基]-哌啶-3-基甲基}_甲磺酰胺；N- (4- {(E) -2- [3-叔-丁基-5- (3-氧代-3，4- 二氢-吡嗪-2-基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺；N- (4- {(E) -2- [3-叔-丁基-2-甲氧基-5- (3-氧代 _3，4- 二氢-吡嗪-2-基)-苯基]-乙烯基}_苯基)_甲磺酰胺；4- (3-叔-丁基-5-甲基-苯基)-2H-哒嗪-3-酮；N- (4- {(E) -2- [3-叔-丁基-2-甲氧基-5- (3-氧代-2，3- 二氢-哒嗪-4-基)-苯基]-乙烯基}_苯基)_甲磺酰胺；4-[3-叔-丁基-4-甲氧基_5-(伍)-苯乙烯基)-苯基]-2!1-哒嗪-3-酮； N- (4- {(E) -2- [3-叔-丁基-5- (3-氧代-2，3- 二氢-哒嗪-4-基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺；4- (3-叔-丁基-4-甲氧基-苯基)-2H-哒嗪-3-酮；N-(4-{(E)-2-[3-叔-丁基-2-甲氧基-5-(6-甲基-3-氧代 _2，3_ 二氢-哒嗪-4-基)_苯基]-乙烯基}_苯基)_甲磺酰胺；N- (4- {(E) -2- [3-叔-丁基-5- (5-氯代-3-氧代 _2，3- 二氢-哒嗪-4-基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺；4-氨基-N- [3-叔-丁基-2-甲氧基-5- (3-氧代-2，3- 二氢-哒嗪-4-基)-苯基]-苯甲酰胺；N- [3-叔-丁基-2-甲氧基-5- (3-氧代-2，3- 二氢-哒嗪-4-基)-苯基]-4- O，2， 2-三氟-乙基氨基)-苯甲酰胺；N- (4- {(E) -2- [3，3- 二甲基-7- (3-氧代-2，3- 二氢-哒嗪-4-基)-2，3- 二氢-苯并呋喃-5-基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺；N- (4- {(E) -2- [3-叔-丁基-2-甲氧基-5- (6-氧代-1，6- 二氢-嘧啶-5-基)-苯基]-乙烯基}_苯基)_甲磺酰胺；N- (4- {(E) -2-[3，3- 二甲基-7- (3-氧代-3,4- 二氢-吡嗪-2-基)-2，3- 二氢-苯并呋喃-5-基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺；2- {(E) -2- [5- (2-苄基氧基-6-氧代-1，6- 二氢-嘧啶-5-基)-3-叔-丁基-2-甲氧基-苯基]-乙烯基} -5-甲磺酰基氨基-苯甲酸甲酯；N- (4- {(E) -2-[3-叔-丁基-5- (2,4- 二氧代 _1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基)-2-甲氧基-苯基]-乙烯基}_苯基)_甲磺酰胺；N- (4- {(E) -2- [3-环丙基-2-甲氧基-5- (3-氧代_2，3- 二氢-哒嗪-4-基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺；N- (4- {(E) -2- [4-甲氧基-3，3- 二甲基-7- (3-氧代-2，3- 二氢-哒嗪-4-基)-2，3- 二氢-苯并呋喃-5-基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺；N-(4-{(E) -2-[7-(2,4- 二氧代 _1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基)-4-甲氧基-3，3- 二甲基-2，3- 二氢-苯并呋喃-5-基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺；N- (6- {(E) -2-[3-叔-丁基-5- (2,4- 二氧代 _1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基)-2-甲氧基-苯基]-乙烯基}-吡啶-3-基)-甲磺酰胺；N-{(E)-2-[3-(1- 二氟甲基-环丙基)-5- ，4- 二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基)-2-甲氧基-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺；N-(4-{(E)-2-[3-(1- 二氟甲基-环丙基)-2-甲氧基-5-(3-氧代_3，4_ 二氢-吡嗪-2-基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺；N- (4- {(E) -2- [3-叔-丁基-5- (2-氯代-6-氧代-1，6- 二氢-嘧啶-5-基)_2_ 甲氧基-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺；N- (4- {(E) -2- [5- (4-苄基氧基-2- 二甲基氨基-嘧啶_5_基)-3-叔-丁基-2-甲氧基-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺；N- (4- {(E) -2- [3-叔-丁基-2-甲氧基-5- O-甲氧基_6_氧代-1，6- 二氢-嘧啶-5-基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺；N- (4- {(E) -2-[5- (2,4- 二氧代 _1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基)-2-甲氧基-3-三氟甲基-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺；N-(4-{(E)-2-[3-叔-丁基-2-甲氧基-5-(6-氧代 _1，6_ 二氢 _[1，2，4]三嗪-5-基)_苯基]-乙烯基}_苯基)_甲磺酰胺；N-{6-[3-叔-丁基-2-甲氧基-5-(6-氧代-1，6- 二氢-[1，2，4]三嗪-5-基)-苯基]-萘-2-基}_甲磺酰胺；N- {(E) -2- [5- (2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基)-2-甲氧基-3- (2，2， 2-三氟-乙基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺；N-(4-{(E)-2-[3-叔-丁基-2-甲氧基-5-(2-甲氧基-6-氧代_1，6_ 二氢-嘧啶-5-基)-苯基]-乙烯基} -3-甲氧基甲基-苯基)-甲磺酰胺；N- (4- {(E) -2-[5- (2,4- 二氧代 _1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基)-2-甲氧基-3-三氟甲氧基-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺；N-(4-{(E)-2-[3-叔-丁基-5-(4-羟基-2-甲基-6-氧代 _1，6_ 二氢-嘧啶-5-基)-2-甲氧基-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺；N-(4-{(E)-2-[3-叔-丁基-2-甲氧基-5-(2-甲基-6-氧代 _1，6_ 二氢-嘧啶-5-基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺；2- {(E) -2- [3-叔-丁基-2-甲氧基-5- (3-氧代_2，3- 二氢-哒嗪-4-基)-苯基]-乙烯基}-5_甲磺酰基氨基-苯甲酸；和N- {(E) -2- [3-叔-丁基-2-甲氧基-5- (1 -甲基-2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺。
20.用作活性药物的权利要求1-19中任一项的式I化合物。
21.用作权利要求20的活性药物的权利要求1-19中任一项的式I化合物，与至少一种免疫系统调节剂和/或至少一种能够抑制HCV复制的抗病毒药物一起组合。
22.用作权利要求21的活性药物的权利要求1-19中任一项的式I化合物，与至少一种干扰素、化学衍生的干扰素、白介素、肿瘤坏死因子或集落刺激因子一起组合。
23.用作权利要求22的活性药物的权利要求1-19中任一项的式I化合物，与至少一种抗病毒化合物一起组合，所述抗病毒化合物选自HCV蛋白酶抑制剂、另一种HCV聚合酶抑制剂、HCV解旋酶抑制剂、HCV引发酶抑制剂和HCV融合抑制剂。
24.权利要求1-19中任一项的化合物在生产用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的药物中的用途。
25.药物，所述药物仅包含权利要求1-19中任一项的化合物，或者还包含与之组合的其它抗病毒化合物或免疫调节剂。
26.治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者治疗有效量的权利要求1的化合物。
27.权利要求沈的方法，该方法还包括联合给予至少一种免疫系统调节剂和/或至少一种能够抑制HCV复制的抗病毒药物。
28.权利要求27的方法，其中所述免疫系统调节剂为干扰素、化学衍生的干扰素、白介素、肿瘤坏死因子或集落刺激因子。
29.权利要求观的方法，其中所述抗病毒化合物选自HCV蛋白酶抑制剂、另一种HCV聚合酶抑制剂、HCV解旋酶抑制剂、HCV引发酶抑制剂和HCV融合抑制剂。
30.通过给予权利要求1的化合物在细胞中抑制HCV复制的方法。
31.组合物，该组合物包含权利要求1的化合物以及与之混合的至少一种载体、稀释剂或赋形剂。
全文摘要
本发明公开为丙型肝炎病毒NS5b聚合酶抑制剂的式I化合物，在式I中，A、R1、R2、R3、R4a、R4b、R4c、R5、R6、R7a、R7b、Ar1、Rc、Rd、Re、Rf、X、n和p如本文所定义。本发明还公开了用于治疗HCV感染以及抑制HCV复制的组合物和方法。
文档编号A61P31/00GK102256968SQ200980151692
公开日2011年11月23日 申请日期2009年12月14日 优先权日2008年12月22日
发明者F·X·塔拉马斯, J·李, R·C·舍恩菲尔德, S·施泰纳 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司
杂环抗病毒化合物本发明提供了式I的非核苷类化合物及其某些衍生物，它们是RNA-依赖性RNA病毒聚合酶抑制剂。这些化合物作为抗病毒药物可用于治疗RNA-依赖性RNA病毒感染。它们可特别用作丙型肝炎病毒(HCV)NS5B聚合酶的抑制剂、HCV复制的抑制剂以及用于治疗丙型肝炎感染。丙型肝炎病毒是世界范围内慢性肝脏疾病的主导原因(Boyer，N.等人， J. Hepatol. 200032 :98-112)。感染HCV的患者面临发展为肝硬化和随后发展为肝细胞癌的危险，因此HCV是肝移植的主要原因(indication)。HCV被归类为黄病毒科(Flaviviridae)的成员，它包括黄病毒属(flaviviruses)、瘟疫病毒属(pestiviruses)和包括丙型肝炎病毒在内的 hapaceiviruses (Rice, C. Μ.，“黄病毒禾斗病毒及其复制，，(Flaviviridae Theviruses and their replication)，Fields Virology,编者Β· N. Fields, D. Μ. Knipe 禾口 P. Μ. Howley, Lippincott-Raven 出版社，Philadelphia, Pa.，第 30 章，931-959，1996)。HCV 是一种含有大约9. 41Λ的正义单链RNA基因组的有包膜病毒。病毒基因组由高度保守的5’非翻译区 (UTR)、编码大约3011个氨基酸的多蛋白前体的长开放可读框和短3’ UTR组成。HCV的基因分析已经鉴定了六种主要基因型，它们的DNA序列具有超过30%的不同。已经区分出了 30多种亚型。在美国，约70%的被感染个体为Ia型和Ib型感染。Ib型为亚洲最常见的亚型。(X. Forns 和 J. Bukh，Clinics in Liver Disease 19993 :693-716 ； J. Bukh等，Semin. Liv. Dis. 199515 :41-63)。不幸的是，1型较2或3基因型对治疗具有更强的抗性(N. N. Zein, Clin. Microbiol. Rev.，200013 :223-235)。病毒结构蛋白包括核壳体核心蛋白(C)和两种包膜糖蛋白El和E2。HCV也能够编码两种蛋白酶，由NS2-NS3域编码的锌依赖性金属蛋白酶和在NS3域中编码的丝氨酸蛋白酶。这些蛋白酶是前体多蛋白的特殊域裂解为成熟肽所需要的。非结构性蛋白5(NS5B) 的羧基部分包含RNA-依赖性RNA聚合酶。其余的非结构性蛋白NS4A和NS4B的功能以及 NS5A(非结构性蛋白5的氨基-末端部分)的功能尚未确定。据信由HCV RNA基因组编码的大多数非结构性蛋白参与了 RNA复制。目前被批准可用于治疗HCV感染的疗法的数量是有限的。新的和现有的治疗HCV感染和抑制HCV NS5B聚合酶的治疗手段已有综述R.G.Gish，Sem. Liver. Dis., 199919 5 ；Di Besceglie，Α· Μ·和 Bacon,B. R.，Scientific American,10 月1999 80-85; G. Lake-Bakaar，慢性丙型肝炎病毒肝脏疾病的现有和未来疗法(Current and Future Therapy for ChronicHepatitis C Virus Liver Disease), Curr. Drug Targ.Infect Dis. 20033(3) :247-253 ；P. Hoffmann等人，用于丙型肝炎病毒感染的实验疗法的近期专禾[I (Recent patents on experimental therapy for hepatitis C virusinfection) (1999-2002)，Exp. Opin. Ther. Patents 200313(11) : 1707-1723 ;M. P. Walker 等人，用于
(PromisingCandidates for the treatment of chronic hepatitis C)，Exp. Opin. investing. Drugs. 200312 (8) : 1269-1280 ；S. -L. Tan 等人，丙型肝炎疗法目前状况和新兴策略(H印atitis C Therapeutics =Current Status andEmergingStrategies),Nature Rev. Drug Discov. 20021 :867-881 ；J. Ζ. Wu 禾口 Ζ· Hong,用于抗HCV化学疗法的靶向NS5B的RNA-依赖性RNA聚合酶(Targeting NS5B RNA-Dependent RNA Polymerase for Anti-HCVChemotherapy), Curr. Drug Targ. -Infect. Dis. 20033(3) 207-219。利巴韦林(1-G2R，3R，4S，5R)_3，4- 二羟基_5_羟甲基-四氢-呋喃-2-基)-ih-[i，2，4]三唑-3-甲酸酰胺)(Virazole )是一种合成的非干扰素诱导的广谱抗病毒核苷类似物。利巴韦林具有体外对抗若干种DNA和RNA病毒包括黄病毒科的活性(Gary L. Davis. Gastroenterology，2000，118 :S104_S114)。虽然在单一疗法中， 利巴韦林能够在40%的患者中将血清氨基转移酶水平降低正常，但是它不降低HCV-RNA 的血清水平。利巴韦林还显示出显著的毒性，已知会诱发贫血。Viramidine (威拉米定) 是一种能够在肝细胞中通过腺苷脱氨酶转化的利巴韦林前药。(J. ZJu，Antivir. Chem. Chemother. 200617(1) :33-9)。干扰素(IFN)已经用于治疗慢性肝炎达近十年。IFN是免疫细胞响应病毒感染而产生的糖蛋白。已经识别了两种不同类型的干扰素1型包括若干种干扰素α和一种干扰素β，2型包括干扰素Y。1型干扰素主要由被感染的细胞产生，保护相邻细胞免受新的感染。IFN抑制很多种病毒、包括HCV的病毒复制，当单独用于治疗丙型肝炎感染时，IFN抑制血清HCV-RNA至不可检测的水平。另外，IFN使血清氨基转移酶水平正常化。不幸的是，IFN 的效应是暂时的。疗法的中止导致70%的复发率，只有10-15%表现出持续的病毒学响应和正常的血清丙氨酸转移酶水平(Davis，Luke-Bakaar,出处同上)。早期IFN疗法的一种限制是蛋白质从血液中快速清除。用聚乙二醇(PEG)对IFN 进行化学衍生化已经使得蛋白质的药代动力学性质显著改善。PEGASYS 是干扰素 α "2a和40kD支链单甲氧基PEG的缀合物，PEG-INTRON 是干扰素α -2b和12kD单甲氧基 PEG 的缀合物(B. A. Luxon 等人，Clin. Therap. 200224 (9) :13631383 ；A. Kozlowski 和 J. Μ. Harris, J. Control. Release,200172 :217-224)。目前利巴韦林与干扰素-α的HCV组合疗法是最佳的HCV疗法。组合利巴韦林和 PEG-IFN (见下)在Μ-56%的I型HCV患者中导致持续的病毒响应(SVR)。就2和3型HCV 而言，SVR达到80% (Walker,同上)。不幸的是，组合疗法也产生了对临床具有挑战性的副作用。抑郁、流行性感冒样症状和皮肤反应与皮下应用IFN-α有关，溶血性贫血与利巴韦林的持续治疗有关。现在已经鉴别了一些作为抗-HCV治疗药物研发的潜在分子靶，包括但不限于 NS2-NS3自身蛋白酶(autoprotease)、NS3蛋白酶、NS3解旋酶和NS5B聚合酶。RNA-依赖性RNA聚合酶是单链正义RNA基因组的复制所绝对必需的。这种酶已经引起医药化学家的浓厚兴趣。当彼此组合使用以及与其它生物学活性成分组合使用时，本发明化合物及其同分异构形式和其药学上可接受的盐也可以用于治疗和预防病毒感染(特别是丙型肝炎感染) 和活的宿主中的疾病，所述其它生物学活性成分包括但不限于干扰素、聚乙二醇干扰素、 利巴韦林、蛋白酶抑制剂、聚合酶抑制剂、小干扰RNA化合物、反义化合物、核苷酸类似物 (nucleotideanalogs)、核苷类似物(nucleoside analogs)、免疫球蛋白、免疫调节剂、保肝药、抗炎药、抗生素、抗病毒药和抗感染化合物。此类组合疗法也可以包括与其它药物成分
8或增效剂同时或顺序给予本发明化合物，所述其它药物成分或增效剂例如利巴韦林及相关化合物、金刚烷胺及相关化合物、各种干扰素(例如干扰素α、干扰素β、干扰素Y等)以及其它形式的干扰素(例如聚乙二醇干扰素)。利巴韦林和干扰素的组合疗法是目前用于HCV治疗的标准疗法。本发明化合物可以作为另一种组合疗法与干扰素和利巴韦林一起给药。威拉米定是新发现的利巴韦林前药，它也被证明具有治疗价值。目前正在开发的其它干扰素包括人血清白蛋白融合干扰素 (albinterferon)-α -2b (Albuferon)、IFN-ω-DUROSI、L0CTER0N 和干扰素-a -2b XL。这些和其它干扰素已经上市，它们与本发明化合物在组合疗法中的应用可以预期。HCV聚合酶抑制剂是药物研发的另一个方向，正在开发的化合物包括R-16^、 R-7128、IDX184/IDX102、PF-868554 (Pf izer), VCH-759 (ViroChem), GS-9190 (Gilead), A-837093 禾口 A-848837 (Abbot)、MK-3281 (Merck)、GSK949614 禾口 GSK625433 (Glaxo)、 ANA598(Anadys)、VBY 708 (ViroBay)。HCV NS3蛋白酶抑制剂也已经被确定可以有效地用于治疗HCV。正在进行临床试验中的蛋白酶抑制剂包括 VX-950 (Telaprevir、Vertex)、SCH503034 (Broceprevir, Schering)、TMC435350 (Tibotec/Medivir)和 ITMN-191 antermune/Roche)。在研发前期阶段中的其它蛋白酶抑制剂包括 MK7009 (Merck)、BMS-790052 (Bristol Myers Squibb)、 VBY-376 (Virobay)、IDXSCA/IDXSCB (Idenix)、BI12202 (Boehringer)、VX-500 (Vertex)、 PHX1766Phenomix)。正在研发中的抗HCV疗法的其它方向包括亲环蛋白抑制剂(它能够与NS^3结合抑制RNA)、硝唑尼特、Celgosivir(Migenix)、α -葡糖苷酶_1抑制剂、半胱天冬酶抑制剂、 Toll样受体激动剂和免疫兴奋剂例如日达仙(hdaxin) (SciClone)。目前尚无丙型肝炎病毒(HCV)的预防治疗，目前批准的仅用于对抗HCV的疗法有限。新药用化合物的设计和研发是必需的。本发明提供了式I化合物或其药学上可接受的盐其中A为选自下列基团的杂芳基3-氧代-3，4- 二氢-吡嗪-2-基、3_氧代_2， 3- 二氢-哒嗪-4-基、6-氧代-1，6- 二氢-嘧啶-5-基、6-氧代-1，6- 二氢-[1，2，4]三嗪-5-基、2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基和4，6- 二氧代_1，4，5，6-四氢-嘧啶-5-基，所述杂芳基任选被下列基团取代卤素、烷基、CV3卤代烷基、C" 二烷基氨基或Cp6烷氧基。R1为氢、羟基、C1^3羟基烷基、COX或氰基。R2 为(a)-[C(R6)2]p-Ar1 ;(b)CR7a = CR7bAr1 ； (c)萘基，任选被一个至三个独立选
9自下列的基团取代而_6烷氧基、Cp6烷基、Cp6羟基烷基、卤素、(CH2)nNRf、氰基、Cp6烷氧基羰基和羧基；(Cl)-NR5COAr1 ；或(e) CONR5Ar1tlR3单独为氢、C1^6烷基、CV6卤代烷基、C1^6烷氧基、CV6卤代烷氧基或卤素，或者R3 和R4a —起为CH2-O,或者与它们所连接的原子一起形成2，3- 二氢苯并呋喃。R4\R4b ^PR4c(I)单独时，独立选自烷基、C^2烷氧基、C^2氟烷基、羟基或卤素， 或(ii) 一起时，R4a和R4b —起为C2_4亚甲基且R4e为Cu烷基、CV2烷氧基、C^2氟烷基或卤素，或(iii)或者R8或R3和R4a—起为CH2-O或与它们所连接的原子一起形成2，3_二氢-苯并呋喃且俨和沪为Ch烷基，或(iv)R4lnR4b—起为亚乙基且R4。为氢，或(V)R4\ R4b^P R4c与它们所连接的碳一起形成Cp6氟烷基。R8为氢、氟，或者R8和R4a —起为CH2-O或与它们所连接的原子一起形成2，3_ 二氢苯并呋喃。R5为氢或C^6烷基。R6在每种情况下独立为氢、C1^6烷基、羧基、CV6烷氧基羰基或CV6羟基烷基。R7a和R7b独立为氢或Cp6烷基。Ar1为苯基或吡啶基，它任选被一个至三个独立选自下列的基团取代羟基、Cp6烷
氧基、C1^6烷基、C1^6羟基烷基、卤素、(CH2)nNRcI^氰基、CV6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-烷基氨基甲酰基、N，N- 二烷基氨基甲酰基和羧基。Rc和Rd独立为氢、Cp6烷基、CV6卤代烷基、CV6酰基、CV6磺酰基、氨磺酰基、C^3烷基氨磺酰基、C1^3 二烷基氨磺酰基、氨基甲酰基、C1^3烷基氨基甲酰基、CV3 二烷基氨基甲酰基。X 为 OH、C1-J5 烷氧基或 NReRf。RIP Rf独立为氢或C1^烷基。η 为 0 或 1，ρ 为 0-3 ；或其药学上可接受的盐。本发明的目的为基于式I化合物的药物，所述药物用于控制和预防丙型肝炎病毒 (HCV)感染，用于抑制细胞中的HCV复制。本发明的药物可以只含有式I化合物，或者含有本发明化合物以及与之组合的其它抗病毒化合物或免疫调节剂。本发明还提供了通过给予需要的患者治疗有效量的式I化合物治疗疾病丙型肝炎病毒(HCV)病毒感染。所述化合物可以单独给药，或者与其它抗病毒化合物或免疫调节剂联合给药。本发明还提供了通过给予有效抑制HCV量的式I化合物在细胞中抑制HCV复制的方法。本发明还提供了药用组合物，它包含式I化合物和至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。本文所用的术语“一个”或“一种”实体指的是一个(种)或多个(种)该实体；例如，一种化合物指的是一种或多种化合物或至少一种化合物。因此，术语“一个”(“一种”)、 “一个(种)或多个(种)”和“至少一个(种)”在本文中可以互换应用。短语“如上文所定义”指的是在本文中或最宽的权利要求中所提供的每个基团的最宽定义。在下文所提供的所有其它实施方案中，能存在于每个实施方案中的并且未明确定义的取代基具有在本文中所提供的最宽定义。无论是在连接词还是在权利要求的主体中，本说明书中所应用的术语“包含”和 “包括”应当被解释为具有开放的含义。也就是说，该术语应当与术语“至少具有”或“至少包括”作相同解释。当在方法的上下文中应用时，术语“包括”指的是该方法至少包括所述的步骤，但也可以包括另外的步骤。当在化合物或组合物的上下文中应用时，术语“包括”指的是该化合物或组合物至少包括所述的特征或成分，但是也可以包括另外的特征或成分。在本文所用的术语“独立地”表示变量适用于任何一种情况，而不考虑在相同的化合物中具有相同或不同定义的变量的存在与否。因此，在R"出现两次且R"被定义为“独立为碳或氮”的化合物中，两个R"可以均是碳，两个R"可以均是氮或者一个R"可以是碳而另一个是氮。当任何变量(例如R1、R4\ Ar、X1或Het)在描绘和描述本发明应用或请求保护的化合物的组成或任意式上出现一次以上时，其每次出现的定义与其另一次出现的定义彼此独立。另外，只要这种化合物产生稳定化合物，则取代基和/或变量的组合都是允许的。位于键末端的符号“女，，或经由键所绘的“------，，是指官能团或其他化学部分与
它所隶属的分子的其它部分的连接的点。因此，例如
权利要求
1.式I化合物或其药学上可接受的盐
2.权利要求1的化合物，其中A为3-氧代-哒嗪-2，3-二氢-4-基。
3.权利要求2的化合物，其中 R1为氢或羟基；R2 为(a)-[C(R6)2]p-Ar1、(b)CR7a = CR7bAr1 或(C)-NR5COAr1 ；R4a、R4b和R4c独立为Ch烷基；R6、R7a和R7b为氢；并且Ar1为任选独立被1-3个选自下列基团的取代基取代的苯基羟基、CV6烷氧基、Cp6烷基、Cp6羟基烷基、卤素、(CH2)nNITRt^
4.权利要求3的化合物，其中R1为氢并且R2为R7aCH= CR7bAr10
5.权利要求4的化合物，其中Ar1为至少被(CH2)nNReRd取代的苯基，其中Re为氢或CV3 烷基并且Rd为CV6烷基磺酰基。
6.权利要求2的化合物，其中R2为-NR5COAr1,R5为氢，Ar1为至少被(CH2)nNR。Rd取代的苯基，Re为氢或CV3烷基，Rd为CV6烷基磺酰基。
7.权利要求1的化合物，其中A为3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基。
8.权利要求7的化合物，其中R1为氢或羟基；R2 为(a)-[C(R6)2]p-Ar1、(b)CR7a = CR7bAr1 或(C)-NR5COAr1 ；R4a、R4b和R4c独立为Ch烷基；R6、R7a和R7b为氢；并且Ar1为任选独立被1-3个选自下列基团的取代基取代的苯基羟基、CX烷氧基、Cp6烷基、Cp6羟基烷基、卤素、(CH2)nNITRt^
9.权利要求8的化合物，其中R1为氢并且R2为R7aCH= CR7bAr10
10.权利要求9的化合物，其中Ar1为至少被(CH2)nNReRd取代的苯基，其中Re为氢或 CV3烷基并且Rd为Cp6烷基磺酰基。
11.权利要求1的化合物，其中A为任选取代的6-氧代-1，6-二氢-嘧啶-5-基。
12.权利要求11的化合物，其中R1为氢或羟基；R2为(a)CR7a= CR7bAr1或(W-NR5COAr1 ； 栌、俨和R4。独立为CV3烷基；R6Hn P为氢；且Ar1为任选独立被1-3个选自下列基团的取代基取代的苯基或吡啶基轻基、Cp6烷氧基、Cp6烷基、CV6羟基烷基、卤素、(CH2)nNITRdtj
13.权利要求1的化合物，其中A为6-氧代-1，6-二氢-[1，2，4]三嗪-5-基。
14.权利要求13的化合物，其中R1为氢；R2为CR7a= CR7bAr1 ；R4\ R4b和R4c独立为C1^3 烷基；R6、1^和R7b为氢；且Ar1为任选独立被1-3个选自下列基团的取代基取代的苯基或吡啶基羟基、C1^6烷氧基、CV6烷基、C1^6羟基烷基、卤素、(CH2)nNRcI^
15.权利要求1的化合物，其中A为2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基。
16.权利要求15的化合物，其中R1为氢；R2为CR7a= CR7bAr1 ；R4\ R4b和R4c独立为C1^3 烷基；R6、1^和R7b为氢；且Ar1为任选独立被1-3个选自下列基团的取代基取代的苯基或吡啶基羟基、C1^6烷氧基、CV6烷基、C1^6羟基烷基、卤素、(CH2)nNRcI^
17.权利要求1的化合物，其中A为4，6-二氧代-2-甲基-1，4，5，6-四氢-嘧啶-5-基。
18.权利要求17的化合物，其中R1为氢；R2为CR7a= CR7bAr1 ；R4\ R4b和R4c独立为C1^3 烷基；R6、1^和R7b为氢；且Ar1为任选独立被1-3个选自下列基团的取代基取代的苯基或吡啶基羟基、C1^6烷氧基、CV6烷基、C1^6羟基烷基、卤素、(CH2)nNRcI^
19.权利要求1的化合物，所述化合物选自下列化合物或其药学上可接受的盐N- (4- {2- [3-叔-丁基-2-甲氧基-5- (3-氧代-3，4- 二氢-吡嗪-2-基)-苯基]-乙基}-苯基)-甲磺酰胺；N- (4- {2- [3-叔-丁基-2-甲氧基-5- (3-氧代-3，4- 二氢-吡嗪-2-基)-苯基]-乙基}-苯基)-乙酰胺；N- (4- {2- [3-叔-丁基-4-氟-2-甲氧基-5- (3-氧代-3，4- 二氢-吡嗪-2-基)-苯基]-乙基}-苯基)-甲磺酰胺；N- [3-叔-丁基-2-甲氧基-5- (3-氧代-3，4- 二氢-吡嗪-2-基)-苯基]-4-甲磺酰基氨基-苯甲酰胺；N- (4- {2-[5-叔-丁基-2-羟基-3- (3-氧代_3，4- 二氢-吡嗪-2-基)-苯基]-乙基}-苯基)-甲磺酰胺；N- (4- {(E) -2- [5-叔-丁基-2-羟基-3- (3-氧代-3，4- 二氢-吡嗪-2-基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺；N-{⑶-l-[7-叔-丁基-5-(3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基)-苯并呋喃-3-羰基]-吡咯烷-3-基甲基}-甲磺酰胺；N- {4- [7-叔-丁基-5- (3-氧代-3，4- 二氢-吡嗪-2-基)-苯并呋喃_3_羰基]-吗啉-2-基甲基}-甲磺酰胺；N-U- [7-叔-丁基-5- (3-氧代-3，4- 二氢-吡嗪-2-基)-苯并呋喃_3_羰基]-哌啶-3-基甲基}_甲磺酰胺；N- (4- {(E) -2- [3-叔-丁基-5- (3-氧代-3，4- 二氢-吡嗪-2-基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺；N- (4- {(E) -2- [3-叔-丁基-2-甲氧基-5- (3-氧代 _3，4- 二氢-吡嗪-2-基)-苯基]-乙烯基}_苯基)_甲磺酰胺；4- (3-叔-丁基-5-甲基-苯基)-2H-哒嗪-3-酮；N- (4- {(E) -2- [3-叔-丁基-2-甲氧基-5- (3-氧代-2，3- 二氢-哒嗪-4-基)-苯基]-乙烯基}_苯基)_甲磺酰胺；4-[3-叔-丁基-4-甲氧基_5-(伍)-苯乙烯基)-苯基]-2!1-哒嗪-3-酮； N- (4- {(E) -2- [3-叔-丁基-5- (3-氧代-2，3- 二氢-哒嗪-4-基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺；4- (3-叔-丁基-4-甲氧基-苯基)-2H-哒嗪-3-酮；N-(4-{(E)-2-[3-叔-丁基-2-甲氧基-5-(6-甲基-3-氧代 _2，3_ 二氢-哒嗪-4-基)_苯基]-乙烯基}_苯基)_甲磺酰胺；N- (4- {(E) -2- [3-叔-丁基-5- (5-氯代-3-氧代 _2，3- 二氢-哒嗪-4-基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺；4-氨基-N- [3-叔-丁基-2-甲氧基-5- (3-氧代-2，3- 二氢-哒嗪-4-基)-苯基]-苯甲酰胺；N- [3-叔-丁基-2-甲氧基-5- (3-氧代-2，3- 二氢-哒嗪-4-基)-苯基]-4- O，2， 2-三氟-乙基氨基)-苯甲酰胺；N- (4- {(E) -2- [3，3- 二甲基-7- (3-氧代-2，3- 二氢-哒嗪-4-基)-2，3- 二氢-苯并呋喃-5-基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺；N- (4- {(E) -2- [3-叔-丁基-2-甲氧基-5- (6-氧代-1，6- 二氢-嘧啶-5-基)-苯基]-乙烯基}_苯基)_甲磺酰胺；N- (4- {(E) -2-[3，3- 二甲基-7- (3-氧代-3,4- 二氢-吡嗪-2-基)-2，3- 二氢-苯并呋喃-5-基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺；2- {(E) -2- [5- (2-苄基氧基-6-氧代-1，6- 二氢-嘧啶-5-基)-3-叔-丁基-2-甲氧基-苯基]-乙烯基} -5-甲磺酰基氨基-苯甲酸甲酯；N- (4- {(E) -2-[3-叔-丁基-5- (2,4- 二氧代 _1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基)-2-甲氧基-苯基]-乙烯基}_苯基)_甲磺酰胺；N- (4- {(E) -2- [3-环丙基-2-甲氧基-5- (3-氧代_2，3- 二氢-哒嗪-4-基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺；N- (4- {(E) -2- [4-甲氧基-3，3- 二甲基-7- (3-氧代-2，3- 二氢-哒嗪-4-基)-2，3- 二氢-苯并呋喃-5-基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺；N-(4-{(E) -2-[7-(2,4- 二氧代 _1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基)-4-甲氧基-3，3- 二甲基-2，3- 二氢-苯并呋喃-5-基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺；N- (6- {(E) -2-[3-叔-丁基-5- (2,4- 二氧代 _1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基)-2-甲氧基-苯基]-乙烯基}-吡啶-3-基)-甲磺酰胺；N-{(E)-2-[3-(1- 二氟甲基-环丙基)-5- ，4- 二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基)-2-甲氧基-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺；N-(4-{(E)-2-[3-(1- 二氟甲基-环丙基)-2-甲氧基-5-(3-氧代_3，4_ 二氢-吡嗪-2-基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺；N- (4- {(E) -2- [3-叔-丁基-5- (2-氯代-6-氧代-1，6- 二氢-嘧啶-5-基)_2_ 甲氧基-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺；N- (4- {(E) -2- [5- (4-苄基氧基-2- 二甲基氨基-嘧啶_5_基)-3-叔-丁基-2-甲氧基-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺；N- (4- {(E) -2- [3-叔-丁基-2-甲氧基-5- O-甲氧基_6_氧代-1，6- 二氢-嘧啶-5-基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺；N- (4- {(E) -2-[5- (2,4- 二氧代 _1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基)-2-甲氧基-3-三氟甲基-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺；N-(4-{(E)-2-[3-叔-丁基-2-甲氧基-5-(6-氧代 _1，6_ 二氢 _[1，2，4]三嗪-5-基)_苯基]-乙烯基}_苯基)_甲磺酰胺；N-{6-[3-叔-丁基-2-甲氧基-5-(6-氧代-1，6- 二氢-[1，2，4]三嗪-5-基)-苯基]-萘-2-基}_甲磺酰胺；N- {(E) -2- [5- (2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基)-2-甲氧基-3- (2，2， 2-三氟-乙基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺；N-(4-{(E)-2-[3-叔-丁基-2-甲氧基-5-(2-甲氧基-6-氧代_1，6_ 二氢-嘧啶-5-基)-苯基]-乙烯基} -3-甲氧基甲基-苯基)-甲磺酰胺；N- (4- {(E) -2-[5- (2,4- 二氧代 _1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基)-2-甲氧基-3-三氟甲氧基-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺；N-(4-{(E)-2-[3-叔-丁基-5-(4-羟基-2-甲基-6-氧代 _1，6_ 二氢-嘧啶-5-基)-2-甲氧基-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺；N-(4-{(E)-2-[3-叔-丁基-2-甲氧基-5-(2-甲基-6-氧代 _1，6_ 二氢-嘧啶-5-基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺；2- {(E) -2- [3-叔-丁基-2-甲氧基-5- (3-氧代_2，3- 二氢-哒嗪-4-基)-苯基]-乙烯基}-5_甲磺酰基氨基-苯甲酸；和N- {(E) -2- [3-叔-丁基-2-甲氧基-5- (1 -甲基-2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺。
20.用作活性药物的权利要求1-19中任一项的式I化合物。
21.用作权利要求20的活性药物的权利要求1-19中任一项的式I化合物，与至少一种免疫系统调节剂和/或至少一种能够抑制HCV复制的抗病毒药物一起组合。
22.用作权利要求21的活性药物的权利要求1-19中任一项的式I化合物，与至少一种干扰素、化学衍生的干扰素、白介素、肿瘤坏死因子或集落刺激因子一起组合。
23.用作权利要求22的活性药物的权利要求1-19中任一项的式I化合物，与至少一种抗病毒化合物一起组合，所述抗病毒化合物选自HCV蛋白酶抑制剂、另一种HCV聚合酶抑制剂、HCV解旋酶抑制剂、HCV引发酶抑制剂和HCV融合抑制剂。
24.权利要求1-19中任一项的化合物在生产用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的药物中的用途。
25.药物，所述药物仅包含权利要求1-19中任一项的化合物，或者还包含与之组合的其它抗病毒化合物或免疫调节剂。
26.治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者治疗有效量的权利要求1的化合物。
27.权利要求沈的方法，该方法还包括联合给予至少一种免疫系统调节剂和/或至少一种能够抑制HCV复制的抗病毒药物。
28.权利要求27的方法，其中所述免疫系统调节剂为干扰素、化学衍生的干扰素、白介素、肿瘤坏死因子或集落刺激因子。
29.权利要求观的方法，其中所述抗病毒化合物选自HCV蛋白酶抑制剂、另一种HCV聚合酶抑制剂、HCV解旋酶抑制剂、HCV引发酶抑制剂和HCV融合抑制剂。
30.通过给予权利要求1的化合物在细胞中抑制HCV复制的方法。
31.组合物，该组合物包含权利要求1的化合物以及与之混合的至少一种载体、稀释剂或赋形剂。
全文摘要
本发明公开为丙型肝炎病毒NS5b聚合酶抑制剂的式I化合物，在式I中，A、R1、R2、R3、R4a、R4b、R4c、R5、R6、R7a、R7b、Ar1、Rc、Rd、Re、Rf、X、n和p如本文所定义。本发明还公开了用于治疗HCV感染以及抑制HCV复制的组合物和方法。
文档编号A61P31/00GK102256968SQ200980151692
公开日2011年11月23日 申请日期2009年12月14日 优先权日2008年12月22日
发明者F·X·塔拉马斯, J·李, R·C·舍恩菲尔德, S·施泰纳 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司
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