制备帕潘立酮以及它的草酸盐的一步方法
专利名称：制备帕潘立酮以及它的草酸盐的一步方法
技术领域：
本发明涉及一种通过氧化利培酮(Risperidone)制备抗精神病药物帕潘立酮 (paliperidone)的一步方法，以及涉及帕潘立酮草酸盐或其水合物、溶剂化物或多晶形物。
背景技术：
帕潘立酮是神经递质素血清素和多巴胺的一种强有力的拮抗剂，对所述介质的拮抗会抑制或缓解多种与由这些介质的过度释放引起的症状。据报道，血清素拮抗剂对防治精神病、攻击行为、焦虑、抑郁和偏头痛有效。中枢作用血清素拮抗剂能改善精神分裂症的阴性症状，如应变力缺乏、冷漠、回避社交和抑郁情绪，在提供经典抗精神病药物如多巴胺拮抗剂的治疗的同时，也能减少锥体外系症状副作用(EPS)的发生率。已知多巴胺受体拮抗剂具有抗精神病药物属性，例如，它们能消除精神分裂症的阳性症状，如幻觉、妄想思维、严重的兴奋和异常行为。血清素-多巴胺联合拮抗剂特别有价值，因为它们对精神分裂症的阳性和阴性症状都能提供缓解，且EPS倾向低。事实上，这些药物在引发锥体外系副作用方面显示下降的倾向，且不引起催乳素持续升高。因此，使用帕潘立酮治疗适应症主要是在中枢神经系统领域，特别是作为强有力的抗精神病药物，尤其是用于治疗慢性精神病、精神分裂症和双相情感障碍的有效试剂。非典型抗精神病药物、二代药物，如帕潘立酮，现在被认为是精神分裂症的一线治疗药物，并正逐步取代典型抗精神病药物。帕潘立酮也是一种对抗自闭症的有用治疗剂。在胃肠治疗领域的治疗应用包括它作为以下药剂的使用，例如止泻剂、胃食道返流抑制剂以及特别是止吐剂，如用于癌症病人接受化疗和放射治疗中。此外，血清素是一种强力的支气管和血管收缩剂，因此目前的拮抗剂可以用于高血压及血管疾病。此外，血清素拮抗剂已具备若干其他属性，例如，抑制食欲和促进减肥，这可证明能有效对抗肥胖，以及此外还能减轻上瘾者尝试戒断饮酒和吸烟习惯时的戒断症状。在化学上，帕潘立酮是较早期的非典型抗精神病药物利培酮的的主要活性代谢物。利培酮广泛在肝脏中代谢主要代谢途径是由酶细胞色素P450 2D6(CYP 2D6)羟基化成9-羟基利培酮(帕潘立酮)。相较于母体药物利培酮，帕潘立酮具有相当的药理特征和效力，但具有较长的半衰期。利培酮分布到脑组织、并从脑组织排除的速度比其代谢物帕潘立酮更快。帕潘立酮是式⑴化合物
权利要求
1.制备式(I)的帕潘立酮，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶形物的方该方法包括氧化式(II)的利培酮，或药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶形物，在室温至-78°C的温度下以空气作为氧化剂，硅基胺化物作为碱性试剂存在并任选在一种能将形成的氢过氧化物还原为期望的醇的试剂存在下进行。
2.根据权利要求1的方法，其中所述碱性试剂是双(三甲基甲硅烷基)胺基锂。
3.根据权利要求1或2中任一项方法，其中所述氧化在醚、酰胺或卤化溶剂中进行。
4.根据权利要求1至3中任一项方法，其中所述氧化反应的温度为0°C至-78V。
5.根据权利要求4的方法，其中所述氧化反应的温度为_40°C至_78°C。
6.根据权利要求1至5中任一项方法，其中所述能将形成的氢过氧化物还原为期望的醇的试剂是亚磷酸三烷基酯、膦或二甲硫醚。
7.根据权利要求6的方法，其中所述亚磷酸三烷基酯是亚磷酸三乙酯或亚磷酸三甲
8.根据权利要求7的方法，其中所述亚磷酸三烷基酯是亚磷酸三甲酯。
9.根据权利要求1至8中任一项方法，进一步包括通过形成草酸盐来纯化获得的帕潘立酮。
10.根据权利要求1至9中任一项方法获得的帕潘立酮制备药品的应用。
11.一种药物组合，包含根据权利要求1至9中任一项方法获得的帕潘立酮和任选地至少一种药学上可接受的赋形剂。
全文摘要
本发明涉及一种通过氧化利培酮制备抗精神病药物帕潘立酮的一步方法，以及涉及帕潘立酮草酸盐或其水合物、溶剂化物或多晶形物。
文档编号A61K31/517GK102264735SQ200980151744
公开日2011年11月30日 申请日期2009年12月15日 优先权日2008年12月22日
发明者F·德莫利内尔, F·穆苏梅奇, G·卡斯塔尔迪, G·马拉斯, L·班菲, M·拉斯帕里尼, R·里瓦 申请人:奇莫埃博利卡股份有限公司
技术领域：
本发明涉及一种通过氧化利培酮(Risperidone)制备抗精神病药物帕潘立酮 (paliperidone)的一步方法，以及涉及帕潘立酮草酸盐或其水合物、溶剂化物或多晶形物。
背景技术：
帕潘立酮是神经递质素血清素和多巴胺的一种强有力的拮抗剂，对所述介质的拮抗会抑制或缓解多种与由这些介质的过度释放引起的症状。据报道，血清素拮抗剂对防治精神病、攻击行为、焦虑、抑郁和偏头痛有效。中枢作用血清素拮抗剂能改善精神分裂症的阴性症状，如应变力缺乏、冷漠、回避社交和抑郁情绪，在提供经典抗精神病药物如多巴胺拮抗剂的治疗的同时，也能减少锥体外系症状副作用(EPS)的发生率。已知多巴胺受体拮抗剂具有抗精神病药物属性，例如，它们能消除精神分裂症的阳性症状，如幻觉、妄想思维、严重的兴奋和异常行为。血清素-多巴胺联合拮抗剂特别有价值，因为它们对精神分裂症的阳性和阴性症状都能提供缓解，且EPS倾向低。事实上，这些药物在引发锥体外系副作用方面显示下降的倾向，且不引起催乳素持续升高。因此，使用帕潘立酮治疗适应症主要是在中枢神经系统领域，特别是作为强有力的抗精神病药物，尤其是用于治疗慢性精神病、精神分裂症和双相情感障碍的有效试剂。非典型抗精神病药物、二代药物，如帕潘立酮，现在被认为是精神分裂症的一线治疗药物，并正逐步取代典型抗精神病药物。帕潘立酮也是一种对抗自闭症的有用治疗剂。在胃肠治疗领域的治疗应用包括它作为以下药剂的使用，例如止泻剂、胃食道返流抑制剂以及特别是止吐剂，如用于癌症病人接受化疗和放射治疗中。此外，血清素是一种强力的支气管和血管收缩剂，因此目前的拮抗剂可以用于高血压及血管疾病。此外，血清素拮抗剂已具备若干其他属性，例如，抑制食欲和促进减肥，这可证明能有效对抗肥胖，以及此外还能减轻上瘾者尝试戒断饮酒和吸烟习惯时的戒断症状。在化学上，帕潘立酮是较早期的非典型抗精神病药物利培酮的的主要活性代谢物。利培酮广泛在肝脏中代谢主要代谢途径是由酶细胞色素P450 2D6(CYP 2D6)羟基化成9-羟基利培酮(帕潘立酮)。相较于母体药物利培酮，帕潘立酮具有相当的药理特征和效力，但具有较长的半衰期。利培酮分布到脑组织、并从脑组织排除的速度比其代谢物帕潘立酮更快。帕潘立酮是式⑴化合物
权利要求
1.制备式(I)的帕潘立酮，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶形物的方该方法包括氧化式(II)的利培酮，或药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶形物，在室温至-78°C的温度下以空气作为氧化剂，硅基胺化物作为碱性试剂存在并任选在一种能将形成的氢过氧化物还原为期望的醇的试剂存在下进行。
2.根据权利要求1的方法，其中所述碱性试剂是双(三甲基甲硅烷基)胺基锂。
3.根据权利要求1或2中任一项方法，其中所述氧化在醚、酰胺或卤化溶剂中进行。
4.根据权利要求1至3中任一项方法，其中所述氧化反应的温度为0°C至-78V。
5.根据权利要求4的方法，其中所述氧化反应的温度为_40°C至_78°C。
6.根据权利要求1至5中任一项方法，其中所述能将形成的氢过氧化物还原为期望的醇的试剂是亚磷酸三烷基酯、膦或二甲硫醚。
7.根据权利要求6的方法，其中所述亚磷酸三烷基酯是亚磷酸三乙酯或亚磷酸三甲
8.根据权利要求7的方法，其中所述亚磷酸三烷基酯是亚磷酸三甲酯。
9.根据权利要求1至8中任一项方法，进一步包括通过形成草酸盐来纯化获得的帕潘立酮。
10.根据权利要求1至9中任一项方法获得的帕潘立酮制备药品的应用。
11.一种药物组合，包含根据权利要求1至9中任一项方法获得的帕潘立酮和任选地至少一种药学上可接受的赋形剂。
全文摘要
本发明涉及一种通过氧化利培酮制备抗精神病药物帕潘立酮的一步方法，以及涉及帕潘立酮草酸盐或其水合物、溶剂化物或多晶形物。
文档编号A61K31/517GK102264735SQ200980151744
公开日2011年11月30日 申请日期2009年12月15日 优先权日2008年12月22日
发明者F·德莫利内尔, F·穆苏梅奇, G·卡斯塔尔迪, G·马拉斯, L·班菲, M·拉斯帕里尼, R·里瓦 申请人:奇莫埃博利卡股份有限公司
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