6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2h-哒...的制作方法
专利名称：6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2h-哒 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及6- (1-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- {3_ [5_ (2_吗啉_4_基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基} -2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐、它的溶剂合物及其结晶变型(crystalline modification)，以及它们的医学用途和制备方法。
现有技术6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉 _4_ 基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基} -2H-哒嗪-3-酮(I)
权利要求
1.6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-2-{3-[5_(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基} -2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐。
2.6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐溶剂合物，优选6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- {3- [5- (2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基} -2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐水合物。
3.权利要求2的化合物，为其结晶变型。
4.6- (1-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- {3- [5- (2-吗啉~4~基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基} -2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐无水物。
5.权利要求4的化合物，为其结晶变型Al，特征是XRD峰包括3.2°、6. 5°、9.8°和 13.1° 2 θ (全部士0.1° 2 θ，使用 Cu-Ka1 放射源)。
6.权利要求4的化合物，为其结晶变型Al，特征是XRD峰包括18.4°、18.8°、23. 7°、 24. 2°、26. 4° 和沘.2° 2Θ(全部士 0.1° 2 θ，使用 Cu-K a i 放射源)。
7.权利要求4的化合物，为其结晶变型Al，特征是XRD峰包括14.4°、15.8°、17.5°、 19.5° 和 21. 9° 2 θ (全部士0.1° 2 θ，使用 Cu-K a i 放射源)。
8.权利要求4至7中任意一项的化合物，为其结晶变型Al，特征是下面的XRD数据晶形Al
9.6- (1-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- {3- [5- (2-吗啉~4~基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基} -2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐二水合物。
10.权利要求9的化合物，为其结晶变型H1，特征是XRD峰包括3.1°、9.4°和 18.8° 2 θ (全部士0.1° 2 θ，使用 Cu-Ka1 放射源)。
11.权利要求9的化合物，为其结晶变型Η1，特征是XRD峰包括19.1°、22.8°和洸.4° 2 θ (全部士0. Γ 2 θ，使用Cu-Ka1放射源)。
12.权利要求9的化合物，为其结晶变型Η1，特征是XRD峰包括14.4°、15.0°和 17.8° 2 θ (全部士0. Γ 2 θ，使用 Cu-Ka1 放射源)。
13.权利要求9的化合物，为其结晶变型Η1，特征是XRD峰包括14.7°、18.6°、 23.2°、23. 8°、26. 8° 和 27. 6° 2 θ (全部士0.1° 2 θ，使用 Cu-K a i 放射源)。
14.权利要求9至13中任意一项的化合物，为其结晶变型H1，特征是下面的XRD数据 晶形Hl
15.6- (1-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- {3- [5- (2-吗啉~4~基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐，为其结晶变型NF3，特征是XRD峰包括15.3°、16.7°、 21.6° 和 23. 1° 2 θ (全部士0.1° 2 θ，使用 Cu-K a i 放射源)。
16.权利要求15的化合物，为其结晶变型NF3，特征是下面的XRD数据
17.6- (1-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- {3- [5- (2-吗啉~4~基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基} -2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐水合物。
18.权利要求17的化合物，为其结晶变型NF5，特征是XRD峰包括13.9°、15.7°、 16.6° ,17. 3°、19. 8° 和 22. 1° 2 θ (全部士0.1° 2 θ，使用 Cu-K α i 放射源)。
19.权利要求17至18中任意一项的化合物，为其结晶变型NF5，特征是下面的XRD数据晶形NF5
20.药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种权利要求1至19中任意一项所述的化合物。
21.权利要求9中要求保护的药物组合物，其进一步包含至少一种另外的化合物，其选自生理可接受的赋形剂、辅剂、助剂、稀释剂、载体和/或另外的权利要求1至19中任意一项所述的化合物以外的药学活性物质。
22.药剂，其包含至少一种权利要求1至19中任意一项所述的化合物或权利要求20至 21中任意一项所述的药物组合物。
23.根据权利要求22所述的药剂，其用于治疗和/或预防生理学和/或病理生理学病症，所述生理学和/或病理生理学病症是通过抑制、调控和/或调节激酶信号转导、特别是通过抑制酪氨酸激酶、优选Met激酶而被引起、介导和/或传播的。
24.根据权利要求22所述的药剂，其用于治疗和/或预防生理学和/或病理病理学病症，所述生理学和/或病理生理学病症选自“癌症、肿瘤、恶性肿瘤、良性肿瘤、实体肿瘤、 肉瘤、癌、过度增殖性障碍、类癌、尤因肉瘤、卡波西肉瘤、脑肿瘤、起源于脑和/或神经系统和/或脑脊膜的肿瘤、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、胃癌、肾癌、肾细胞癌、前列腺癌症、前列腺癌、结缔组织肿瘤、软组织肉瘤、胰腺肿瘤、肝肿瘤、头肿瘤、颈肿瘤、喉癌、 食管癌、甲状腺癌、骨肉瘤、视网膜母细胞瘤、胸腺瘤、睾丸癌、肺癌、肺腺癌、小细胞肺癌、支气管癌、乳腺癌、乳房癌、肠癌、结肠直肠肿瘤、结肠癌、直肠癌、妇科肿瘤、卵巢肿瘤/卵巢的肿瘤、子宫癌、子宫颈的癌症、宫颈癌、子宫体的癌症、子宫体癌、子宫内膜癌、膀胱癌、泌尿生殖道癌、膀胱癌症、皮肤癌、上皮肿瘤、鳞状上皮癌、基底细胞癌、棘细胞癌、黑素瘤、眼内黑素瘤、白血病、单核细胞白血病、慢性白血病、慢性髓性白血病、慢性淋巴性白血病、急性白血病、急性髓性白血病、急性淋巴性白血病和/或淋巴瘤”。
25.权利要求22至对中任意一项所要求保护的药剂，其中在所述药剂中包含至少一种另外的药理学活性物质。
26.权利要求22至M中任意一项所要求保护的药剂，其中所述药剂在用至少一种另外的药理学活性物质进行治疗之前和/或期间和/或之后应用。
27.药盒，其包含治疗有效量的至少一种权利要求1至19中任意一项所述的化合物和 /或至少一种权利要求20至21中任意一项所要求保护的药物组合物和治疗有效量的至少一种另外的权利要求1至19中任意一项所要求保护的化合物以外的药理学活性物质。
28.制备权利要求5至8中任意一项所述的结晶变型Al的方法，其包括以下步骤(a)将6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-2-{3-[5-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮(游离碱)或其一种或多种盐溶解或分散在溶剂或溶剂混合物、优选2-丙醇或氯仿中，任选在搅拌下进行，(b)通过加入磷酸的水溶液或乙醇溶液将6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- {3-[5- O-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基} -2H-哒嗪-3-酮 (游离碱)或其一种或多种盐转化成相应的磷酸二氢盐，任选在搅拌下进行，(c)将步骤(b)得到的分散物于室温搅拌一个或多个小时或者一天或多天，优选1或2 小时，(d)通过过滤回收沉淀的6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- {3- [5- (2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基} -2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐无水物，任选随后用溶剂或溶剂混合物洗涤，和任选随后干燥，优选在真空中干燥，任选于升高的温度T、优选30°C至95°C、 更优选70°C干燥。
29.制备权利要求5至8中任意一项所述的结晶变型Al的方法，其包括以下步骤(a)将6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-2-{3-[5-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮(游离碱)或其一种或多种盐分散在溶剂或溶剂混合物、优选水中，和加入磷酸水溶液，任选在搅拌下进行，(b)将步骤(a)得到的分散物加热至升高的温度Tl，优选30°C至95°C，更优选50°C，任选在搅拌下进行，和冷却得到的溶液，优选冷却至0°C至40°C，更优选冷却至20°C，任选在搅拌下进行，然后将其用溶剂或溶剂混合物、优选丙酮稀释，任选在搅拌下进行，(c)将步骤(b)得到的分散物于0°C至40°C、优选10°C进行搅拌，直至结晶完全，和/ 或将其于室温孵育一个或多个小时或者一天或多天，任选在搅拌下进行，(d)通过过滤回收沉淀的6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)_嘧啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐无水物，任选将步骤(c)得到的分散物冷却至0°C至20°C、优选5°C，然后过滤，任选在搅拌下进行，任选随后用溶剂或溶剂混合物、优选丙酮洗涤，和任选随后干燥，优选在真空中干燥，任选于升高的温度T2、优选 30°C至95°C、更优选70°C干燥，(e)任选地，将分散物形式的在溶剂或溶剂混合物、优选乙醇中的步骤(d)得到的干燥的晶体沸腾一分钟或多分钟、优选30分钟，和通过过滤从热分散物中回收它们。
30.制备权利要求5至8中任意一项所述的结晶变型Al的方法，其包括以下步骤(a)将6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-2-{3-[5-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮(游离碱)或其一种或多种盐分散在溶剂混合物、优选水丙酮混合物中，和加入磷酸水溶液，任选在搅拌下进行，(b)将步骤(a)得到的分散物加热至升高的温度Tl、优选30°C至95°C、更优选55°C，任选在搅拌下进行，和将所得的溶液冷却，优选冷却至0°C至50°C，任选在搅拌下进行，该冷却以既定的冷却速度、优选0. Ι-lK/min、更优选0. 1-0. 3K/min进行，任选在搅拌下进行，直至结晶开始，(c)进一步冷却步骤(b)得到的分散物，优选冷却至-20°C至0°C，更优选冷却至-10°C，任选在搅拌下进行，该冷却以既定的冷却速度、优选0. Ι-lK/min、更优选 0. 1-0. 3K/min进行，任选在搅拌下进行，(d)将步骤(c)得到的分散物于-20°C至40°C、优选-10°C进行搅拌，直至结晶完全，(e)通过过滤回收结晶的6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- {3- [5- (2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基} -2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐无水物，任选随后用溶剂或溶剂混合物、优选丙酮洗涤，和任选随后干燥，优选在真空中干燥，任选于升高的温度T2、优选 30°C至95°C、更优选70°C干燥。
31.制备权利要求10至14中任意一项所述的结晶变型Hl的方法，其包括以下步骤(a)将6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-2-{3-[5-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基} -2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐无水物的结晶变型Al铺展在一个表面、优选容器的一个有边的表面、更优选培养皿的一个有边的表面上，和随后将其在密封的干燥器中在水或含水溶剂混合物上孵育一天或多天或者一周或多周。
32.制备权利要求10至14中任意一项所述的结晶变型Hl的方法，其包括以下步骤(a)将6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-2-{3-[5-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基} -2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐无水物的结晶变型Al分散在两种或更多种溶剂的混合物、优选二元混合物中，其中所述有机溶剂优选选自“水、甲醇、乙醇、2-丙醇、 丙酮、IFH和乙腈”，任选在搅拌下进行，和将得到的分散物于升高的温度Tl、优选30°C至 95°C、更优选50°C搅拌一天或多天或者一周或多周，(b)通过过滤回收沉淀的6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- {3- [5- (2-吗啉-4-基-乙氧基)_嘧啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐二水合物，任选随后用溶剂或溶剂混合物洗涤，和任选随后干燥，优选在真空中干燥，任选于升高的温度T2、优选30°C至 95°C、更优选70°C干燥。
33.制备权利要求15至16中任意一项所述的结晶变型NF3的方法，其包括以下步骤(a)将6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-2-{3-[5-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基} -2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐无水物的结晶变型Al分散或溶解在两种或更多种溶剂的混合物、优选二元混合物中，其中所述溶剂优选选自“水、甲醇、乙醇、2-丙醇、丙酮、IFH、乙腈和1，4_ 二巧恶烷”，任选在搅拌下进行，和随后于室温或升高的温度Tl、 优选30°C至95°C、更优选50°C蒸发所述两种或更多种溶剂的混合物，直至出现结晶，(b)通过过滤回收沉淀的6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- {3- [5- (2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基} -2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐水合物，任选随后用溶剂或溶剂混合物洗涤，和任选随后干燥，优选在真空中干燥，任选于升高的温度T2、优选30°C至95°C、 更优选70°C干燥。
34.制备权利要求18至19中任意一项所述的结晶变型NF5的方法，其包括以下步骤(a)将6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-2-{3-[5-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐无水物的结晶变型Al溶解在二元溶剂混合物、优选水甲醇、最优选比例为1 l(v ν)的水甲醇中，和于升高的温度、优选 40-80°C、最优选60°C在真空下快速蒸发溶剂混合物，直至获得沉淀物，(b)任选地，进一步将粉末形式的从步骤(a)获得的沉淀物铺展在一个表面、优选容器的一个有边的表面、更优选培养皿的一个有边的表面上，和随后将其在密封的干燥器中以既定的相对湿度(RH)、优选80-100% RH、更优选90-100% RH在水或盐的水溶液上孵育一天或多天或者一周或多周。
35.制备权利要求18至19中任意一项所述的结晶变型NF5的方法，其包括以下步骤(a)将粉末形式的6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-2-{3-[542-吗啉-4-基-乙氧基)_嘧啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐的晶形NF3铺展在一个表面、优选容器的一个有边的表面、更优选培养皿的一个有边的表面上，和随后将其在密封的干燥器中以既定的相对湿度(RH)、优选80-100% RH、更优选90-100% RH在水或盐的水溶液上孵育一天或多天或者一周或多周。
全文摘要
本发明涉及6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐、它的溶剂合物和其结晶变型。本发明还涉及制备这些结晶变型的方法以及它们在治疗和/或预防生理学和/或病理生理学病症中的用途，所述生理学和/或病理生理学病症是通过抑制、调控和/或调节激酶信号转导、特别是通过抑制酪氨酸激酶而被引起、介导和/或传播的，例如病理生理学病症，如癌症。
文档编号A61P35/02GK102264729SQ200980151790
公开日2011年11月30日 申请日期2009年11月24日 优先权日2008年12月22日
发明者A·贝克, C·多尼尼, C·库恩, C·萨尔, D·多施, E·克里格鲍姆, F·施蒂贝尔, O·沙特 申请人:默克专利有限公司
技术领域：
本发明涉及6- (1-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- {3_ [5_ (2_吗啉_4_基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基} -2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐、它的溶剂合物及其结晶变型(crystalline modification)，以及它们的医学用途和制备方法。
现有技术6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉 _4_ 基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基} -2H-哒嗪-3-酮(I)
权利要求
1.6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-2-{3-[5_(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基} -2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐。
2.6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐溶剂合物，优选6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- {3- [5- (2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基} -2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐水合物。
3.权利要求2的化合物，为其结晶变型。
4.6- (1-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- {3- [5- (2-吗啉~4~基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基} -2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐无水物。
5.权利要求4的化合物，为其结晶变型Al，特征是XRD峰包括3.2°、6. 5°、9.8°和 13.1° 2 θ (全部士0.1° 2 θ，使用 Cu-Ka1 放射源)。
6.权利要求4的化合物，为其结晶变型Al，特征是XRD峰包括18.4°、18.8°、23. 7°、 24. 2°、26. 4° 和沘.2° 2Θ(全部士 0.1° 2 θ，使用 Cu-K a i 放射源)。
7.权利要求4的化合物，为其结晶变型Al，特征是XRD峰包括14.4°、15.8°、17.5°、 19.5° 和 21. 9° 2 θ (全部士0.1° 2 θ，使用 Cu-K a i 放射源)。
8.权利要求4至7中任意一项的化合物，为其结晶变型Al，特征是下面的XRD数据晶形Al
9.6- (1-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- {3- [5- (2-吗啉~4~基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基} -2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐二水合物。
10.权利要求9的化合物，为其结晶变型H1，特征是XRD峰包括3.1°、9.4°和 18.8° 2 θ (全部士0.1° 2 θ，使用 Cu-Ka1 放射源)。
11.权利要求9的化合物，为其结晶变型Η1，特征是XRD峰包括19.1°、22.8°和洸.4° 2 θ (全部士0. Γ 2 θ，使用Cu-Ka1放射源)。
12.权利要求9的化合物，为其结晶变型Η1，特征是XRD峰包括14.4°、15.0°和 17.8° 2 θ (全部士0. Γ 2 θ，使用 Cu-Ka1 放射源)。
13.权利要求9的化合物，为其结晶变型Η1，特征是XRD峰包括14.7°、18.6°、 23.2°、23. 8°、26. 8° 和 27. 6° 2 θ (全部士0.1° 2 θ，使用 Cu-K a i 放射源)。
14.权利要求9至13中任意一项的化合物，为其结晶变型H1，特征是下面的XRD数据 晶形Hl
15.6- (1-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- {3- [5- (2-吗啉~4~基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐，为其结晶变型NF3，特征是XRD峰包括15.3°、16.7°、 21.6° 和 23. 1° 2 θ (全部士0.1° 2 θ，使用 Cu-K a i 放射源)。
16.权利要求15的化合物，为其结晶变型NF3，特征是下面的XRD数据
17.6- (1-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- {3- [5- (2-吗啉~4~基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基} -2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐水合物。
18.权利要求17的化合物，为其结晶变型NF5，特征是XRD峰包括13.9°、15.7°、 16.6° ,17. 3°、19. 8° 和 22. 1° 2 θ (全部士0.1° 2 θ，使用 Cu-K α i 放射源)。
19.权利要求17至18中任意一项的化合物，为其结晶变型NF5，特征是下面的XRD数据晶形NF5
20.药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种权利要求1至19中任意一项所述的化合物。
21.权利要求9中要求保护的药物组合物，其进一步包含至少一种另外的化合物，其选自生理可接受的赋形剂、辅剂、助剂、稀释剂、载体和/或另外的权利要求1至19中任意一项所述的化合物以外的药学活性物质。
22.药剂，其包含至少一种权利要求1至19中任意一项所述的化合物或权利要求20至 21中任意一项所述的药物组合物。
23.根据权利要求22所述的药剂，其用于治疗和/或预防生理学和/或病理生理学病症，所述生理学和/或病理生理学病症是通过抑制、调控和/或调节激酶信号转导、特别是通过抑制酪氨酸激酶、优选Met激酶而被引起、介导和/或传播的。
24.根据权利要求22所述的药剂，其用于治疗和/或预防生理学和/或病理病理学病症，所述生理学和/或病理生理学病症选自“癌症、肿瘤、恶性肿瘤、良性肿瘤、实体肿瘤、 肉瘤、癌、过度增殖性障碍、类癌、尤因肉瘤、卡波西肉瘤、脑肿瘤、起源于脑和/或神经系统和/或脑脊膜的肿瘤、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、胃癌、肾癌、肾细胞癌、前列腺癌症、前列腺癌、结缔组织肿瘤、软组织肉瘤、胰腺肿瘤、肝肿瘤、头肿瘤、颈肿瘤、喉癌、 食管癌、甲状腺癌、骨肉瘤、视网膜母细胞瘤、胸腺瘤、睾丸癌、肺癌、肺腺癌、小细胞肺癌、支气管癌、乳腺癌、乳房癌、肠癌、结肠直肠肿瘤、结肠癌、直肠癌、妇科肿瘤、卵巢肿瘤/卵巢的肿瘤、子宫癌、子宫颈的癌症、宫颈癌、子宫体的癌症、子宫体癌、子宫内膜癌、膀胱癌、泌尿生殖道癌、膀胱癌症、皮肤癌、上皮肿瘤、鳞状上皮癌、基底细胞癌、棘细胞癌、黑素瘤、眼内黑素瘤、白血病、单核细胞白血病、慢性白血病、慢性髓性白血病、慢性淋巴性白血病、急性白血病、急性髓性白血病、急性淋巴性白血病和/或淋巴瘤”。
25.权利要求22至对中任意一项所要求保护的药剂，其中在所述药剂中包含至少一种另外的药理学活性物质。
26.权利要求22至M中任意一项所要求保护的药剂，其中所述药剂在用至少一种另外的药理学活性物质进行治疗之前和/或期间和/或之后应用。
27.药盒，其包含治疗有效量的至少一种权利要求1至19中任意一项所述的化合物和 /或至少一种权利要求20至21中任意一项所要求保护的药物组合物和治疗有效量的至少一种另外的权利要求1至19中任意一项所要求保护的化合物以外的药理学活性物质。
28.制备权利要求5至8中任意一项所述的结晶变型Al的方法，其包括以下步骤(a)将6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-2-{3-[5-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮(游离碱)或其一种或多种盐溶解或分散在溶剂或溶剂混合物、优选2-丙醇或氯仿中，任选在搅拌下进行，(b)通过加入磷酸的水溶液或乙醇溶液将6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- {3-[5- O-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基} -2H-哒嗪-3-酮 (游离碱)或其一种或多种盐转化成相应的磷酸二氢盐，任选在搅拌下进行，(c)将步骤(b)得到的分散物于室温搅拌一个或多个小时或者一天或多天，优选1或2 小时，(d)通过过滤回收沉淀的6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- {3- [5- (2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基} -2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐无水物，任选随后用溶剂或溶剂混合物洗涤，和任选随后干燥，优选在真空中干燥，任选于升高的温度T、优选30°C至95°C、 更优选70°C干燥。
29.制备权利要求5至8中任意一项所述的结晶变型Al的方法，其包括以下步骤(a)将6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-2-{3-[5-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮(游离碱)或其一种或多种盐分散在溶剂或溶剂混合物、优选水中，和加入磷酸水溶液，任选在搅拌下进行，(b)将步骤(a)得到的分散物加热至升高的温度Tl，优选30°C至95°C，更优选50°C，任选在搅拌下进行，和冷却得到的溶液，优选冷却至0°C至40°C，更优选冷却至20°C，任选在搅拌下进行，然后将其用溶剂或溶剂混合物、优选丙酮稀释，任选在搅拌下进行，(c)将步骤(b)得到的分散物于0°C至40°C、优选10°C进行搅拌，直至结晶完全，和/ 或将其于室温孵育一个或多个小时或者一天或多天，任选在搅拌下进行，(d)通过过滤回收沉淀的6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)_嘧啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐无水物，任选将步骤(c)得到的分散物冷却至0°C至20°C、优选5°C，然后过滤，任选在搅拌下进行，任选随后用溶剂或溶剂混合物、优选丙酮洗涤，和任选随后干燥，优选在真空中干燥，任选于升高的温度T2、优选 30°C至95°C、更优选70°C干燥，(e)任选地，将分散物形式的在溶剂或溶剂混合物、优选乙醇中的步骤(d)得到的干燥的晶体沸腾一分钟或多分钟、优选30分钟，和通过过滤从热分散物中回收它们。
30.制备权利要求5至8中任意一项所述的结晶变型Al的方法，其包括以下步骤(a)将6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-2-{3-[5-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮(游离碱)或其一种或多种盐分散在溶剂混合物、优选水丙酮混合物中，和加入磷酸水溶液，任选在搅拌下进行，(b)将步骤(a)得到的分散物加热至升高的温度Tl、优选30°C至95°C、更优选55°C，任选在搅拌下进行，和将所得的溶液冷却，优选冷却至0°C至50°C，任选在搅拌下进行，该冷却以既定的冷却速度、优选0. Ι-lK/min、更优选0. 1-0. 3K/min进行，任选在搅拌下进行，直至结晶开始，(c)进一步冷却步骤(b)得到的分散物，优选冷却至-20°C至0°C，更优选冷却至-10°C，任选在搅拌下进行，该冷却以既定的冷却速度、优选0. Ι-lK/min、更优选 0. 1-0. 3K/min进行，任选在搅拌下进行，(d)将步骤(c)得到的分散物于-20°C至40°C、优选-10°C进行搅拌，直至结晶完全，(e)通过过滤回收结晶的6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- {3- [5- (2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基} -2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐无水物，任选随后用溶剂或溶剂混合物、优选丙酮洗涤，和任选随后干燥，优选在真空中干燥，任选于升高的温度T2、优选 30°C至95°C、更优选70°C干燥。
31.制备权利要求10至14中任意一项所述的结晶变型Hl的方法，其包括以下步骤(a)将6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-2-{3-[5-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基} -2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐无水物的结晶变型Al铺展在一个表面、优选容器的一个有边的表面、更优选培养皿的一个有边的表面上，和随后将其在密封的干燥器中在水或含水溶剂混合物上孵育一天或多天或者一周或多周。
32.制备权利要求10至14中任意一项所述的结晶变型Hl的方法，其包括以下步骤(a)将6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-2-{3-[5-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基} -2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐无水物的结晶变型Al分散在两种或更多种溶剂的混合物、优选二元混合物中，其中所述有机溶剂优选选自“水、甲醇、乙醇、2-丙醇、 丙酮、IFH和乙腈”，任选在搅拌下进行，和将得到的分散物于升高的温度Tl、优选30°C至 95°C、更优选50°C搅拌一天或多天或者一周或多周，(b)通过过滤回收沉淀的6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- {3- [5- (2-吗啉-4-基-乙氧基)_嘧啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐二水合物，任选随后用溶剂或溶剂混合物洗涤，和任选随后干燥，优选在真空中干燥，任选于升高的温度T2、优选30°C至 95°C、更优选70°C干燥。
33.制备权利要求15至16中任意一项所述的结晶变型NF3的方法，其包括以下步骤(a)将6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-2-{3-[5-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基} -2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐无水物的结晶变型Al分散或溶解在两种或更多种溶剂的混合物、优选二元混合物中，其中所述溶剂优选选自“水、甲醇、乙醇、2-丙醇、丙酮、IFH、乙腈和1，4_ 二巧恶烷”，任选在搅拌下进行，和随后于室温或升高的温度Tl、 优选30°C至95°C、更优选50°C蒸发所述两种或更多种溶剂的混合物，直至出现结晶，(b)通过过滤回收沉淀的6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- {3- [5- (2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基} -2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐水合物，任选随后用溶剂或溶剂混合物洗涤，和任选随后干燥，优选在真空中干燥，任选于升高的温度T2、优选30°C至95°C、 更优选70°C干燥。
34.制备权利要求18至19中任意一项所述的结晶变型NF5的方法，其包括以下步骤(a)将6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-2-{3-[5-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐无水物的结晶变型Al溶解在二元溶剂混合物、优选水甲醇、最优选比例为1 l(v ν)的水甲醇中，和于升高的温度、优选 40-80°C、最优选60°C在真空下快速蒸发溶剂混合物，直至获得沉淀物，(b)任选地，进一步将粉末形式的从步骤(a)获得的沉淀物铺展在一个表面、优选容器的一个有边的表面、更优选培养皿的一个有边的表面上，和随后将其在密封的干燥器中以既定的相对湿度(RH)、优选80-100% RH、更优选90-100% RH在水或盐的水溶液上孵育一天或多天或者一周或多周。
35.制备权利要求18至19中任意一项所述的结晶变型NF5的方法，其包括以下步骤(a)将粉末形式的6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-2-{3-[542-吗啉-4-基-乙氧基)_嘧啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐的晶形NF3铺展在一个表面、优选容器的一个有边的表面、更优选培养皿的一个有边的表面上，和随后将其在密封的干燥器中以既定的相对湿度(RH)、优选80-100% RH、更优选90-100% RH在水或盐的水溶液上孵育一天或多天或者一周或多周。
全文摘要
本发明涉及6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐、它的溶剂合物和其结晶变型。本发明还涉及制备这些结晶变型的方法以及它们在治疗和/或预防生理学和/或病理生理学病症中的用途，所述生理学和/或病理生理学病症是通过抑制、调控和/或调节激酶信号转导、特别是通过抑制酪氨酸激酶而被引起、介导和/或传播的，例如病理生理学病症，如癌症。
文档编号A61P35/02GK102264729SQ200980151790
公开日2011年11月30日 申请日期2009年11月24日 优先权日2008年12月22日
发明者A·贝克, C·多尼尼, C·库恩, C·萨尔, D·多施, E·克里格鲍姆, F·施蒂贝尔, O·沙特 申请人:默克专利有限公司
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