黑色素产生抑制剂的制作方法
专利名称：黑色素产生抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及黑色素产生抑制剂以及包含该抑制剂的化妆品等皮肤外用制剂。
背景技术：
人们尤其是女性对因年龄增长、应激和紫外线等因素所引起的斑点、雀斑和色素沉淀等皮肤症状的预防及缓解非常关注。为了应对这种关注，迄今为止已开发出多种皮肤美白剂。例如，已开发出包括抗坏血酸盐类、过氧化氢、胶态硫、谷胱甘肽、氢醌、或邻苯二酚的皮肤美白剂(例如，参见非专利文献1和非专利文献2)。然而，已知对于一些症状来说任何所述皮肤美白剂均无效。但其具体原因不明。此夕卜，已显示一些皮肤美白剂存在安全性问题。此外，作为抗真菌剂而已知的咪康唑和克霉唑被报道具有酪氨酸酶抑制活性(专利文献2和3)。然而，咪康唑和克霉唑均具有高抗真菌活性，因此将这些化合物用于化妆品等皮肤外用制剂时在安全性上存在问题。在此背景下，需要开发出具有优异的皮肤美白效果且是高度安全的新型皮肤美白剂。另一方面，在空间上体积大的芳基(特别是二苯基甲基或三苯基甲基)或芳杂环基被广泛已知为有机低分子量化合物、肽和核酸的合成中对于羟基或氨基的有效保护基 (例如，参见非专利文献3和非专利文献4)。使用这种保护基而获得的中间体化合物(例如，参见非专利文献5和非专利文献6)被应用于从实验室规模到工业规模的大范围规模的有机合成中。此外，已报道了在其化学结构中具有取代二苯基甲基或三苯基甲基等在空间上体积大的取代基的化合物中存在显示抗肿瘤活性(例如，参见非专利文献5)、抗真菌作用(例如，参见专利文献1)、抗组胺作用(例如，参见非专利文献6)、多巴胺摄取抑制作用(例如， 参见非专利文献7)、钙拮抗作用(例如，参见非专利文献8)等生物活性的化合物。现有技术文献专利文献专利文献 1 JP 09-255634A 专利文献 2 :W0 02/060404A!
专利文献 3 :KR 10-2004-0007044A
非专利文献非专利文献1 :Katsuyuki Takeda等人编著，Utility, Evaluation Technology and Future Perspective of Cosmetics, YAKUJI NIPPO LIMITED(2001) 非专利文献 2 =Yoshiyuki Ohmori, FRAGRANCE JOURNAL,增刊，14，1995，118-126 __ 专禾ll 文献 3 Theodora W. green, Protectivegroups in Organic Synthesis, A Wiley-Interscience Publication. : 1981，173-176 页及 273-274 页
非专利文献 4 Nobuo Izumiya, Tetsuo Kato, Haruhiko Aoyagi, Michinori Waki, Basic and Experiment of Peptide Synthesis :MARUZEN Co. , Ltd, 1985, 38 Jlt非专禾丨J 文献 5 Naohi sa Ogo 等人,Bioorganic & Medicinal Chemistry, 17(14)，3921-3924 页(2007)
非专利文献6 =Sasse A.等人，Bioorganic & Medicinal Chemistry, 8 (5)，1139-1149 页(2000)
非专利文献 7 =Dutta AK.等人，Bioorganic & Medicinal Chemistry, 11 (17), 2337-2340 页(2001)
非专利文献 8 :Shanklin JR Jr.等人，J. Med. Chem.，34 (10)， 3011-3022 页(1991)。
发明内容
发明所要解决的问题
本发明的目的在于提供新型黑色素产生抑制剂。本发明的另一个目的在于提供黑色素产生抑制剂，其对黑色素产生具有优异的抑制作用且是高度安全的。本发明的又一个目的在于提供皮肤外用制剂，其对黑色素产生具有优异的抑制作用且是高度安全的。解决问题的方法
技术领域：
本发明的发明者们已发现，在其化学结构中具有取代二苯基甲基或三苯基甲基等在空间上体积大的取代基的化合物中，特定的化合物组对黑色素产生具有抑制作用，从而完成了本发明。即，本发明如下所述。<1>黑色素产生抑制剂(以下称为“本发明的黑色素产生抑制剂”)，其包含下述通式(1)表示的化合物(不包括克霉唑)和/或其药理学上可接受的盐。[化1]
权利要求
1.黑色素产生抑制剂，其包含下述通式(1)表示的化合物(不包括克霉唑)和/或其药理学上可接受的盐 [化1]
2.如权利要求1所述的黑色素产生抑制剂，其中X表示杂原子或碳原子。
3.如权利要求2所述的黑色素产生抑制剂，其中所述芳基选自苯基、联苯基和萘基，且所述芳杂环基选自吡啶基和喹啉基。
4.如权利要求2或3所述的黑色素产生抑制剂，其中X表示氮原子、氧原子或碳原子。
5.如权利要求2至4中任一项所述的黑色素产生抑制剂，其中m表示0。
6.如权利要求2至5中任一项所述的黑色素产生抑制剂，其中-X-R3表示下述通式(2) 表示的基团
7.如权利要求2至5中任一项所述的黑色素产生抑制剂，其中-X-R3表示下述通式(3) 表示的基团 [化3]
8.如权利要求2至5中任一项所述的黑色素产生抑制剂，其中-X-R3表示下述通式 ⑷表示的基团 [化4]
9.如权利要求6所述的黑色素产生抑制剂，其中所述通式(1)表示的化合物包括下述通式(5)表示的化合物 [化5]
10.如权利要求8所述的黑色素产生抑制剂，其中所述通式(1)表示的化合物包括下述通式(6)表示的化合物 [化6]
11.如权利要求9所述的黑色素产生抑制剂，其中所述通式( 表示的化合物选自 1-三苯基甲基哌啶(化合物5)和1-三苯基甲基吡咯烷(化合物6)， [化7]
12.如权利要求10所述的黑色素产生抑制剂，其中所述通式(6)表示的化合物选自 2-(三苯基甲氧基)乙醇(化合物幻、2-(三苯基甲氨基)乙醇(化合物幻、和2-(三苯基甲氧基)乙胺(化合物4)， [化8]
13.如权利要求1所述的黑色素产生抑制剂，其中所述通式(1)表示的化合物选自三苯基甲胺、三苯基甲醇、三苯基甲烷、和氨基二苯基甲烷， [化9]
14.如权利要求1至10中任一项所述的黑色素产生抑制剂，其中所述通式(1)表示的化合物不具有咪唑骨架。
15.如权利要求1至14中任一项所述的黑色素产生抑制剂，其中所述黑色素产生抑制剂具有克霉唑的十倍以上的MIC8Q。
16.如权利要求1至15中任一项所述的黑色素产生抑制剂，其中所述黑色素产生抑制剂在抑制黑色素产生的最小有效剂量下不具有抑制酪氨酸酶蛋白质表达的作用。
17.用于抑制黑色素产生的皮肤外用制剂，其包含如权利要求1至16中任一项所述的黑色素产生抑制剂。
18.如权利要求17所述的皮肤外用制剂，其包含相对于所述皮肤外用制剂的总量为 0. 001w/w%至10w/w%的量的所述黑色素产生抑制剂。
19.如权利要求17或18所述的皮肤外用制剂，其中所述皮肤外用制剂是化妆品。
全文摘要
本发明公开了一种黑色素产生抑制剂，其对黑色素产生具有优异的抑制活性且是高度安全的。该黑色素产生抑制剂包含通式(1)表示的化合物(不包括克霉唑)和/或其药理学上可接受的盐。式中，A1、A2和A3独立地选自氢原子、可具有取代基的芳基、和可具有取代基的芳杂环基，其中A1、A2和A3中的至少一个选自所述芳基和所述芳杂环基，A1、A2和A3中所含碳原子的总数为6至50，当A1、A2和A3中的至少两个表示所述芳基或所述芳杂环基时，相邻的两个芳基或芳杂环基可经由烷基链或烯基链相互键合而形成环；m表示0至2的整数；X表示杂原子、氢原子或碳原子；R1和R2独立地选自氢原子和氧代基，其中当R1和R2中的一个是氧代基时另一个不存在；R3选自氢原子、和一个或一部分氢原子或碳原子可被杂原子取代的C1-8烃基，其中化合物中所存在R3的数量与X的数量相对应，当存在两个以上R3时则R3独立地存在并且相邻的两个R3可相互键合而与X一起形成环，R3的末端可键合到A1、A2和A3所键合的碳原子上，由此形成环。
文档编号A61K31/40GK102264357SQ20098015179
公开日2011年11月30日 申请日期2009年12月22日 优先权日2008年12月22日
发明者加藤朋美, 木村诚, 横山浩治, 池田优, 玉井将志, 齐藤优子 申请人:宝丽化成工业有限公司
技术领域：
本发明涉及黑色素产生抑制剂以及包含该抑制剂的化妆品等皮肤外用制剂。
背景技术：
人们尤其是女性对因年龄增长、应激和紫外线等因素所引起的斑点、雀斑和色素沉淀等皮肤症状的预防及缓解非常关注。为了应对这种关注，迄今为止已开发出多种皮肤美白剂。例如，已开发出包括抗坏血酸盐类、过氧化氢、胶态硫、谷胱甘肽、氢醌、或邻苯二酚的皮肤美白剂(例如，参见非专利文献1和非专利文献2)。然而，已知对于一些症状来说任何所述皮肤美白剂均无效。但其具体原因不明。此夕卜，已显示一些皮肤美白剂存在安全性问题。此外，作为抗真菌剂而已知的咪康唑和克霉唑被报道具有酪氨酸酶抑制活性(专利文献2和3)。然而，咪康唑和克霉唑均具有高抗真菌活性，因此将这些化合物用于化妆品等皮肤外用制剂时在安全性上存在问题。在此背景下，需要开发出具有优异的皮肤美白效果且是高度安全的新型皮肤美白剂。另一方面，在空间上体积大的芳基(特别是二苯基甲基或三苯基甲基)或芳杂环基被广泛已知为有机低分子量化合物、肽和核酸的合成中对于羟基或氨基的有效保护基 (例如，参见非专利文献3和非专利文献4)。使用这种保护基而获得的中间体化合物(例如，参见非专利文献5和非专利文献6)被应用于从实验室规模到工业规模的大范围规模的有机合成中。此外，已报道了在其化学结构中具有取代二苯基甲基或三苯基甲基等在空间上体积大的取代基的化合物中存在显示抗肿瘤活性(例如，参见非专利文献5)、抗真菌作用(例如，参见专利文献1)、抗组胺作用(例如，参见非专利文献6)、多巴胺摄取抑制作用(例如， 参见非专利文献7)、钙拮抗作用(例如，参见非专利文献8)等生物活性的化合物。现有技术文献专利文献专利文献 1 JP 09-255634A 专利文献 2 :W0 02/060404A!
专利文献 3 :KR 10-2004-0007044A
非专利文献非专利文献1 :Katsuyuki Takeda等人编著，Utility, Evaluation Technology and Future Perspective of Cosmetics, YAKUJI NIPPO LIMITED(2001) 非专利文献 2 =Yoshiyuki Ohmori, FRAGRANCE JOURNAL,增刊，14，1995，118-126 __ 专禾ll 文献 3 Theodora W. green, Protectivegroups in Organic Synthesis, A Wiley-Interscience Publication. : 1981，173-176 页及 273-274 页
非专利文献 4 Nobuo Izumiya, Tetsuo Kato, Haruhiko Aoyagi, Michinori Waki, Basic and Experiment of Peptide Synthesis :MARUZEN Co. , Ltd, 1985, 38 Jlt非专禾丨J 文献 5 Naohi sa Ogo 等人,Bioorganic & Medicinal Chemistry, 17(14)，3921-3924 页(2007)
非专利文献6 =Sasse A.等人，Bioorganic & Medicinal Chemistry, 8 (5)，1139-1149 页(2000)
非专利文献 7 =Dutta AK.等人，Bioorganic & Medicinal Chemistry, 11 (17), 2337-2340 页(2001)
非专利文献 8 :Shanklin JR Jr.等人，J. Med. Chem.，34 (10)， 3011-3022 页(1991)。
发明内容
发明所要解决的问题
本发明的目的在于提供新型黑色素产生抑制剂。本发明的另一个目的在于提供黑色素产生抑制剂，其对黑色素产生具有优异的抑制作用且是高度安全的。本发明的又一个目的在于提供皮肤外用制剂，其对黑色素产生具有优异的抑制作用且是高度安全的。解决问题的方法
技术领域：
本发明的发明者们已发现，在其化学结构中具有取代二苯基甲基或三苯基甲基等在空间上体积大的取代基的化合物中，特定的化合物组对黑色素产生具有抑制作用，从而完成了本发明。即，本发明如下所述。<1>黑色素产生抑制剂(以下称为“本发明的黑色素产生抑制剂”)，其包含下述通式(1)表示的化合物(不包括克霉唑)和/或其药理学上可接受的盐。[化1]
权利要求
1.黑色素产生抑制剂，其包含下述通式(1)表示的化合物(不包括克霉唑)和/或其药理学上可接受的盐 [化1]
2.如权利要求1所述的黑色素产生抑制剂，其中X表示杂原子或碳原子。
3.如权利要求2所述的黑色素产生抑制剂，其中所述芳基选自苯基、联苯基和萘基，且所述芳杂环基选自吡啶基和喹啉基。
4.如权利要求2或3所述的黑色素产生抑制剂，其中X表示氮原子、氧原子或碳原子。
5.如权利要求2至4中任一项所述的黑色素产生抑制剂，其中m表示0。
6.如权利要求2至5中任一项所述的黑色素产生抑制剂，其中-X-R3表示下述通式(2) 表示的基团
7.如权利要求2至5中任一项所述的黑色素产生抑制剂，其中-X-R3表示下述通式(3) 表示的基团 [化3]
8.如权利要求2至5中任一项所述的黑色素产生抑制剂，其中-X-R3表示下述通式 ⑷表示的基团 [化4]
9.如权利要求6所述的黑色素产生抑制剂，其中所述通式(1)表示的化合物包括下述通式(5)表示的化合物 [化5]
10.如权利要求8所述的黑色素产生抑制剂，其中所述通式(1)表示的化合物包括下述通式(6)表示的化合物 [化6]
11.如权利要求9所述的黑色素产生抑制剂，其中所述通式( 表示的化合物选自 1-三苯基甲基哌啶(化合物5)和1-三苯基甲基吡咯烷(化合物6)， [化7]
12.如权利要求10所述的黑色素产生抑制剂，其中所述通式(6)表示的化合物选自 2-(三苯基甲氧基)乙醇(化合物幻、2-(三苯基甲氨基)乙醇(化合物幻、和2-(三苯基甲氧基)乙胺(化合物4)， [化8]
13.如权利要求1所述的黑色素产生抑制剂，其中所述通式(1)表示的化合物选自三苯基甲胺、三苯基甲醇、三苯基甲烷、和氨基二苯基甲烷， [化9]
14.如权利要求1至10中任一项所述的黑色素产生抑制剂，其中所述通式(1)表示的化合物不具有咪唑骨架。
15.如权利要求1至14中任一项所述的黑色素产生抑制剂，其中所述黑色素产生抑制剂具有克霉唑的十倍以上的MIC8Q。
16.如权利要求1至15中任一项所述的黑色素产生抑制剂，其中所述黑色素产生抑制剂在抑制黑色素产生的最小有效剂量下不具有抑制酪氨酸酶蛋白质表达的作用。
17.用于抑制黑色素产生的皮肤外用制剂，其包含如权利要求1至16中任一项所述的黑色素产生抑制剂。
18.如权利要求17所述的皮肤外用制剂，其包含相对于所述皮肤外用制剂的总量为 0. 001w/w%至10w/w%的量的所述黑色素产生抑制剂。
19.如权利要求17或18所述的皮肤外用制剂，其中所述皮肤外用制剂是化妆品。
全文摘要
本发明公开了一种黑色素产生抑制剂，其对黑色素产生具有优异的抑制活性且是高度安全的。该黑色素产生抑制剂包含通式(1)表示的化合物(不包括克霉唑)和/或其药理学上可接受的盐。式中，A1、A2和A3独立地选自氢原子、可具有取代基的芳基、和可具有取代基的芳杂环基，其中A1、A2和A3中的至少一个选自所述芳基和所述芳杂环基，A1、A2和A3中所含碳原子的总数为6至50，当A1、A2和A3中的至少两个表示所述芳基或所述芳杂环基时，相邻的两个芳基或芳杂环基可经由烷基链或烯基链相互键合而形成环；m表示0至2的整数；X表示杂原子、氢原子或碳原子；R1和R2独立地选自氢原子和氧代基，其中当R1和R2中的一个是氧代基时另一个不存在；R3选自氢原子、和一个或一部分氢原子或碳原子可被杂原子取代的C1-8烃基，其中化合物中所存在R3的数量与X的数量相对应，当存在两个以上R3时则R3独立地存在并且相邻的两个R3可相互键合而与X一起形成环，R3的末端可键合到A1、A2和A3所键合的碳原子上，由此形成环。
文档编号A61K31/40GK102264357SQ20098015179
公开日2011年11月30日 申请日期2009年12月22日 优先权日2008年12月22日
发明者加藤朋美, 木村诚, 横山浩治, 池田优, 玉井将志, 齐藤优子 申请人:宝丽化成工业有限公司
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