二肽连接的药剂的制作方法

专利名称：：二肽连接的药剂的制作方法二肽连接的药剂相关申请的交叉引用本申请要求于2008年12月19日递交的美国临时专利申请号61/139，227的优先权，该美国临时专利申请公开的内容通过引用其全部明确地结合到本文中。
背景技术：
：为了增加注射药物的作用时间，或者为了降低它的毒性效应，通常理想的做法是延长注射药物的释放时间。在机体内易溶的制剂通常被快速吸收并提供可利用药物的突释，这与药理活性产物的更理想的和逐步的释放相反。另外，尽管多种基于肽的药物可用作高效药物，但是它们都典型地具有相对短的作用时间和可变的治疗指数。为了达到控制和延长释放药物化合物，人们已经做了各种各样的尝试，但是在克服与该项技术相关的所有问题例如实现最佳延长释放时间、使稳定性和功效最大化、降低毒性、使制剂的再现性最大化和消除由不良基质材料所引入的不需要的物理、生物化学或毒理作用中，先前已公开的技术一直未取得成功。因此，需要延长现有药物的半衰期并改善其治疗指数的制剂。用于提供延长释放和增强治疗指数的机制包括使注射部位的分子螯合或应用药物的前药衍生物形式，其中前药衍生物设计成延迟药物的起效和延长它的半衰期。延迟起效的优点是它使得前药在其活化之前的系统性分布。因此，给予前药消除了由给药后峰活性所引起的并发症并增加了母体药物的治疗指数。肽和蛋白质激动剂的受体识别和后续加工是许多基于肽和蛋白质的药物的主要降解途径。因此，肽药物与其受体的结合将会导致生物刺激作用，但也将会通过肽或蛋白质的酶促降解作用而引发其后肽/蛋白质诱导的药理作用的失活。根据本公开内容，现有的药物化合物可经修饰以防止它们与其相应的受体相互作用。更具体地说，正如本文中所公开的，已知药物可以通过将非酶促自裂解二肽与药物连接而修饰形成复合物，该复合物或作为贮库型组合物(depotcomposition)起作用以把药物局限在注射部位以受控制的方式释放，或作为遍布全身分布但不能与其受体相互作用的前药。发明概述根据一个实施方案，提供可与药剂共价连接的非酶促自裂解二肽部分，其中二肽(和任何与二肽连接的化合物)在暴露于生理条件之后，在预定的时间长度，从药剂中释放出来。裂解的速率最好取决于二肽元件(dip印tideelement)的结构和立体化学，并且最好还取决于二肽上存在的诱导裂解和二酮哌嗪或二酮吗啉生成的亲核体的浓度。在一个实施方案中，提供一种包含已知药物和A-B结构的二肽的复合物，其中A为氨基酸或羟基酸，B为通过在B和药物的胺之间形成酰胺键而与药物连接的N-烷基化氨基酸。对二肽的氨基酸进行选择，致使A-B和药物间的非酶促化学裂解产生二酮哌嗪或二酮吗啉和重新组成的原药(reconstitutednativedrug)。在一个实施方案中，提供一种注射用贮库型组合物(injectabledepotcomposition)，其包含具有通用结构为A-B-Q的复合物，其中A为氨基酸或羟基酸；B为N-烷基化氨基酸；Q为带有药剂的胺；其中二肽A-B还包含连在A或B的侧链上的贮库型聚合物(depotpolymer)，并且所述二肽通过在A-B和Q的胺之间形成酰胺键而与Q连接。对贮库型聚合物进行选择使其具有足够大小，致使A-B-Q复合物在注射部位有效地螯合或者(换句话说)不能与其靶(例如受体)相互作用。A-B和Q间的化学裂解产生二酮哌嗪或二酮吗啉并在给药后在预定的持续时间内以受控制的方式释放活性药物给患者。在另一个实施方案中，根据抑制前药被相应受体所识别的策略，制备已知药物的前药衍生物以延长肽或蛋白质的生物半衰期。本文中公开的前药将最终化学转化成可被受体识别的结构，其中这种化学转化的速度将决定起效时间和体内(invivo)生物作用的持续时间。本申请中公开的分子设计依赖于分子内化学反应，该分子内化学反应不依赖其它化学添加剂或酶。将二肽元件与药剂的活性位点通过酰胺键共价连接来制备前药衍生物。在一个实施方案中，二肽与药剂共价结合，其结合位置能干扰药剂与其相应受体或辅因子相互作用的能力。在一个实施方案中，二肽元件与生物活性肽的N-端连接。其后，在生理条件下，在不存在酶活性时二肽的去除能恢复多肽的完全活性。在一个实施方案中，提供一种具有通用结构为A-B-Q的前药。在这个实施方案中，Q为药剂，包括例如生物活性肽。在一个实施方案中，Q选自由甲状腺激素、雌激素、睾酮和糖皮质激素组成的核激素组以及上述物质的类似物、衍生物和缀合物(conjugate)，并且A-B代表通过酰胺键与Q连接的二肽前药。更具体地说，在一个实施方案中，A为氨基酸或羟基酸，B为通过在A-B和Q的胺之间形成酰胺键而与Q连接的N-烷基化氨基酸。根据一个实施方案，在PBS中，在生理条件下，A-B和Q间的化学裂解半衰期(t1/2)为至少约1小时约1周。此外，在一个实施方案中，Q包含氨基酸序列，而A、B或A-B所连接的Q的氨基酸是非编码的氨基酸，且在约1约720小时内，在PBS中，在生理条件下，A-B和Q间的化学裂解完成至少约90%。在一个实施方案中，对A和B进行选择以抑制A-B二肽和Q被哺乳动物血清中存在的酶进行酶裂解。在一个实施方案中，对A和/或B进行选择，致使A-B和Q在PBS中在生理条件下的裂解半衰期不超过A-B和Q在包含DPP-IV蛋白酶的溶液中的裂解半衰期的2倍(S卩，A-B和Q间的裂解在存在DPP-IV蛋白酶和生理条件下的发生速率相对于不存在酶的相同条件下不会快2倍以上)。在一个实施方案中，A和/或B为具有D立体异构体构型的氨基酸。在一些示例性实施方案中，A为具有D立体异构体构型的氨基酸，而B为具有L立体异构体构型的氨基酸。在一些示例性实施方案中，A为具有L立体异构体构型的氨基酸，而B为具有D立体异构体构型的氨基酸。在一些示例性实施方案中，A为具有D立体异构体构型的氨基酸，而B为具有D立体异构体构型的氨基酸。在一个实施方案中，与药剂连接的二肽元件包含具有通用结构为式I的化合物权利要求1.一种与药剂共价结合的非酶促自裂解部分，所述自裂解部分包含下列通用结构A-B-；其中A为氨基酸或羟基酸；B为N-烷基化氨基酸；其中所述自裂解部分通过在B和所述药剂的胺之间形成酰胺键而与所述药剂连接，其中在标准PBS溶液中，在生理条件下，A-B与所述药剂间的化学裂解半衰期(t1/2)为至少约1小时约1周。2.权利要求1的复合物，其中A或B中的一个代表非编码的氨基酸。3.权利要求1的复合物，其中所述药剂是生物活性肽；且A、B或包含A-B所连接的所述药剂的氨基的氨基酸是非编码的氨基酸。4.权利要求1、2或3中任一项的复合物，其中贮库型聚合物连在A或B的侧链上。5.权利要求4的复合物，其中所述贮库型聚合物选自聚乙二醇、葡聚糖、聚乳酸、聚羟基乙酸及乳酸和羟基乙酸的共聚物。6.权利要求5的复合物，其中所述贮库型聚合物的分子量选自约20，000道尔顿约120,000道尔顿的范围。7.权利要求5的复合物，其中所述贮库型聚合物是具有分子量选自40，00080，000道尔顿的范围的聚乙二醇。8.权利要求4-7中任一项的复合物，其中所述贮库型聚合物是间接地通过接头与A或B的侧链共价连接。9.权利要求1、2、3或4中任一项的复合物，所述复合物还包含与所述复合物的氨基酸侧链共价连接的酰基或烷基。10.权利要求8的复合物，其中所述贮库型聚合物通过共价结合的C16或C18酰基或烷基的键连在A或B的侧链上。11.权利要求1、2、3或4中任一项的复合物，其中A-B包含下列结构12.权利要求1、2、3或4中任一项的复合物，其中A-B包含下列结构13.权利要求11的复合物，其中R1和&独立地为H或C1-C8烷基；R2和R4独立选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、(C1-C4烷基)OH、(C1-C4烷基)SH、(C2-C3烷基)SCH3、(C1-C4烷基)CONH2、(C1-C4烷基)C00H、(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)NHC(NH2+)NH2、(C0-C4烷基)(C3-C6环烷基)、(C0-C4烷基)(C2-C5杂环基)、(C0-C4烷基)(C6-Cltl芳基)R7和CH2(C3-C9杂芳基)，或者队和&与它们所连接的原子一起形成C3-C12环烷基或芳基；R5为Mffi6；且&为!1或C1-C8烷基。14.权利要求12的复合物，其中R1和&独立地为H或C1-C8烷基；R2和R4独立选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、(C1-C4烷基)OH、(C1-C4烷基)SH、(C2-C3烷基)SCH3、(C1-C4烷基)CONH2、(C1-C4烷基)C00H、(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)NHC(NH2+)NH2、(C0-C4烷基)(C3-C6环烷基)、(C0-C4烷基)(C2-C5杂环基)、(C0-C4烷基)(C6-Cltl芳基)R7和CH2(C3-C9杂芳基)，或者R1和&与它们所连接的原子一起形成C3-C12环烷基；R3为C1-C18烧基；R5为腿6；&为!1或C1-C8烷基；且R7选自S、C「C18烷基、C2-C18烯基、(Ctl-C4烷基)CONH2、(C0-C4烷基)C00H、(C0-C4烷基)NH2、(Ctl-C4烷基)OH和卤基。15.权利要求11的复合物，其中R1和&独立地为C1-C18烷基或芳基；或者队和&通过-(CH2)p-相连接，其中ρ为2-9；R3为C1-C18烧基；礼和&各自为氢；且&为胺。16.权利要求12的复合物，其中R1和&独立地为C1-C18烷基或(Ctl-C4烷基)(C6-Cltl芳基)R7；或者R1和R2通过-(CH2)p相连接，其中ρ为2-9；R3为C1-C18烧基；R4和&各自为氧；R5为冊2；且R7选自S、C「C18烷基、C2-C18烯基、(Ctl-C4烷基)CONH2、(C0-C4烷基)C00H、(C0-C4烷基)NH2、(Ctl-C4烷基)OH和卤基。17.权利要求12的复合物，其中R1和&独立选自氢、C1-C18烷基和芳基，或者R1和&通过-(CH2)p-相连接，其中ρ为2-9；R3为C1-Cw烷基，或者R3和R4与它们所连接的原子一起形成4-12元杂环；R4和&独立选自氢、C1-C8烷基和芳基；且R5为胺；前提条件是R1和&二者都不是氢，且只要R4或&中的一个为氢。18.权利要求12的复合物，其中队和12独立选自氢、C1-C18烷基、(C1-Cw烷基)0H、(C1-C4烷基)NH2和(Ctl-C4烷基)(C6-Cltl芳基)R7,或者队和&通过(CH2)p相连接，其中ρ为2-9；R3为C1-Cw烷基，或者R3和R4与它们所连接的原子一起形成4-12元杂环；R4和R8独立选自氢、C1-C8烷基和(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7；R5为冊2；且R7选自HX1-C18烷基、C2-C18烯基、(C0-C4烷基)CONH2、(C0-C4烷基)COOH、(C0-C4烷基)NH2、(Ctl-C4烷基)OH和卤基，前提条件是R1和&二者都不是氢，且只要R4或&中的至少一个为氢。19.权利要求18的复合物，其中R1和&独立选自氢、C1-C8烷基和(C1-C4烷基)NH2，或者R1和&通过(CH2)p相连接，其中ρ为2-9；R3为C1-C8烷基，或者民和R4与它们所连接的原子一起形成4-6元杂环；R4选自氢和C1-C8烷基；&为氢；且R5为NH2,前提条件是队和&二者都不是氢。20.权利要求19的复合物，其中队和12独立选自氢、C1-C8烷基和(C1-C4烷基)NH2；R3为C1-C6烧基；礼和&各自为氢；且R5为NH2,前提条件是队和&二者都不是氢。21.权利要求18的复合物，其中R1和R2独立选自氢和C1-C8烷基、(C1-C4烷基)NH2,或者R1和&通过(CH2)p相连接，其中ρ为2-9；R3为C1-C8烧基；R4为(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7；R5为朋2；R7选自氢、C1-C8烷基和(Ctl-C4烷基)OH；且&为氢，前提条件是R1和&二者都不是氢。22.权利要求12的复合物，其中R1选自氢、C1-C8烷基和C5-C6芳基；R3为C1-C18烧基；礼和&各自为氢；且&为胺或N-取代的胺或羟基；前提条件是，如果R1为烷基，那么R1和&与它们所连接的原子一起形成4-11元杂环。23.权利要求12的复合物，其中队选自氢、CrC8烷基和(Ctl-C4烷基)(C6-Cltl芳基)R7；R2为氧；R3为C1-C18烧基；R4和&各自为氧；R5为Mffi6或OH；R6为H、C1-C8烷基，或者&和R1与它们所连接的原子一起形成4、5或6元杂环；且R7选自S、C「C18烷基、C2-C18烯基、(Ctl-C4烷基)CONH2、(C0-C4烷基)C00H、(C0-C4烷基)NH2、(C0-C4烷基)OH和卤基；前提条件是，如果队为烷基或(Ctl-C4烷基)(C6-Cltl芳基)R7,那么队和&与它们所连接的原子一起形成4-11元杂环。24.一种包含下列结构的前药A-B-Q；其中Q为药剂；A为氨基酸或羟基酸；B为N-烷基化氨基酸；且A-B为通过在B和Q的胺之间形成酰胺键而与Q连接的二肽，其中A-B和Q间的化学裂解半衰期(t1/2)在标准PBS溶液中在生理条件下为至少约1小时约1周，并且其中所述前药相对于游离Q仅具有10%或更低的活性。25.权利要求对的前药，其中A或B中的一个代表非编码的氨基酸。26.权利要求M的前药，其中Q为生物活性肽；且A、B或包含A-B所连接的Q的氨基的氨基酸是非编码的氨基酸。27.权利要求M、25或沈中任一项的前药，其中A-B和Q在标准PBS中在生理条件下的裂解半衰期不超过A-B和Q在包含DPP-IV蛋白酶的溶液中的裂解半衰期的2倍。28.权利要求27的前药，其中所述包含DPP-IV蛋白酶的溶液是血清。29.权利要求M、25或沈的前药，其中A-B包含下列结构30.权利要求M、25或沈的前药，其中A-B包含下列结构31.权利要求四的前药，其中R1和&独立地为H或C1-C8烷基；R2和R4独立选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、(C1-C4烷基)OH、(C1-C4烷基)SH、(C2-C3烷基)SCH3、(C1-C4烷基)CONH2、(C1-C4烷基)C00H、(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)NHC(NH2+)NH2、(C0-C4烷基)(C3-C6环烷基)、(C0-C4烷基)(C2-C5杂环基)、(C0-C4烷基)(C6-Cltl芳基)R7和CH2(C3-C9杂芳基)，或者队和&与它们所连接的原子一起形成C3-C12环烷基或芳基；R5为Mffi6；且&为!1或C1-C8烷基。32.权利要求30的前药，其中R1和&独立地为H或C1-C8烷基；R2和R4独立选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、(C1-C4烷基)OH、(C1-C4烷基)SH、(C2-C3烷基)SCH3、(C1-C4烷基)CONH2、(C1-C4烷基)C00H、(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)NHC(NH2+)NH2、(C0-C4烷基)(C3-C6环烷基)、(C0-C4烷基)(C2-C5杂环基)、(C0-C4烷基)(C6-Cltl芳基)R7和CH2(C3-C9杂芳基)，或者R1和&与它们所连接的原子一起形成C3-C12环烷基；R3为C1-C18烧基；R5为腿6；&为!1或C1-C8烷基；且R7选自S、C「C18烷基、C2-C18烯基、(Ctl-C4烷基)CONH2、(C0-C4烷基)C00H、(C0-C4烷基)NH2、(Ctl-C4烷基)OH和卤基。33.权利要求30的前药，其中A-B与Q的脂肪族氨基酸通过酰胺键连接。34.权利要求30的前药，其中R1和&独立地为C1-C18烷基或芳基；或者队和&通过-(CH2)p-相连接，其中ρ为2-9；R3为C1-C18烧基；礼和&各自为氢；且&为胺。35.权利要求30的前药，其中R1和R2独立地为C1-C8烷基或(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7；或者R1和R2通过-(CH2)p_相连接，其中P为2-9;R3为C1-C18烧基；R4和&各自为氧；R5为冊2；且R7选自S、C「C18烷基、C2-C18烯基、(Ctl-C4烷基)CONH2、(C0-C4烷基)C00H、(C0-C4烷基)NH2、(Ctl-C4烷基)OH和卤基。36.权利要求30的前药，其中R1和&独立选自氢、C1-C18烷基和芳基，或者R1和&通过-(CH2)p-相连接，其中ρ为2-9；R3为C1-Cw烷基，或者R3和R4与它们所连接的原子一起形成4-12元杂环；R4和&独立选自氢、C1-C8烷基和芳基；且R5为胺；前提条件是R1和&二者都不是氢，且只要R4或&中的一个为氢。37.权利要求30的前药，其中其中R1和R2独立选自氢、C1-C18烷基、(C1-C18烷基)OH、(C1-C4烷基)NH2和(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7,或者R1和R2通过(CH2)p相连接，其中ρ为2-9；R3为C1-Cw烷基，或者R3和R4与它们所连接的原子一起形成4-12元杂环；R4和R8独立选自氢、C1-C8烷基和(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7；R5为冊2；且R7选自HX1-C18烷基、C2-C18烯基、(C0-C4烷基)CONH2、(C0-C4烷基)COOH、(C0-C4烷基)NH2、(C0-C4烷基)OH和卤基；前提条件是R1和&二者都不是氢，且只要R4或&中的至少一个为氢。38.权利要求37的前药，其中R1和&独立选自氢、C1-C8烷基和(C1-C4烷基)NH2，或者R1和&通过(CH2)p相连接，其中P为2-9；R3为C1-C8烷基，或者民和R4与它们所连接的原子一起形成4-6元杂环；R4选自氢和C1-C8烷基；R5为冊2；且&为氢，前提条件是R1和&二者都不是氢。39.权利要求38的前药，其中R1和&独立选自氢、C1-C8烷基和(C1-C4烷基)NH2；R3为C1-C6烧基；礼和&各自为氢；且R5为朋2；前提条件是R1和&二者都不是氢。40.权利要求37的前药，其中R1和&独立选自氢和C1-C8烷基、(C1-C4烷基)NH2,或者R1和&通过(CH2)p相连接，其中P为2-9；R3为C1-C8烧基；R4为(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7；R5为朋2；R7选自氢、C1-C8烷基和(Ctl-C4烷基)OH；且&为氢，前提条件是R1和&二者都不是氢。41.权利要求30的前药，其中R1选自氢^1-C8烷基和芳基；R3为C1-C18烧基；礼和&各自为氢；且&为胺或N-取代的胺或羟基；前提条件是，如果R1为烷基，那么R1和&与它们所连接的原子一起形成4-11元杂环。42.权利要求30的前药，其中队选自氢、C1-C18烷基和(Ctl-C4烷基)(C6-Cltl芳基)R7；R2为氧；R3为C1-C18烧基；R4和&各自为氧；R5为Mffi6或OH；&为H或C1-C8烷基，或者&和R1与它们所连接的原子一起形成4、5或6元杂环；且R7选自S、C「C18烷基、C2-C18烯基、(Ctl-C4烷基)CONH2、(C0-C4烷基)C00H、(C0-C4烷基)NH2、(C0-C4烷基)OH和卤基；前提条件是，如果R1和&两者独立地为烷基或(Ctl-C4烷基)(C6-Cltl芳基)R7,或者R1或者&通过(CH2)p与&相连接，其中ρ为2-9。43.权利要求30的前药，其中A-B与Q的芳基上的胺取代基通过酰胺键连接。44.权利要求43的前药，其中R1和&独立地为C1-C18烷基或芳基；R3为C1-Cw烷基，或者R3和R4与它们所连接的原子一起形成4-12元杂环；R4和&独立选自氢、C1-C18烷基和芳基；且&为胺或羟基。45.权利要求43的前药，其中其中队和&独立地为C1-C18烷基或(Ctl-C4烷基)(C6-Cltl芳基)R7；R3为C1-Cw烷基，或者R3和R4与它们所连接的原子一起形成4-12元杂环；R4和R8独立选自氢、C1-C18烷基和(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7；&为冊2或0!1;且R7选自S、C「C18烷基、C2-C18烯基、(Ctl-C4烷基)CONH2、(C0-C4烷基)C00H、(C0-C4烷基)NH2、(Ctl-C4烷基)OH和卤基。46.权利要求43的前药，其中R1选自氢、C1-C18烷基和芳基，或者R1和&通过-(CH2)p-相连接，其中ρ为2-9；R3为C1-C18烷基，或者民和R4与它们所连接的原子一起形成4-6元杂环；R4和&独立选自氢、C1-C18烷基和芳基；且&为胺或N-取代的胺。47.权利要求43的前药，其中R1选自氢、C1-Cw烷基、(C1-Cw烷基)0H、(C1-C4烷基)NH2和(C0-C4烷基)(C6-Cltl芳基)R7;R3为C1-C18烷基，或者民和R4与它们所连接的原子一起形成4-6元杂环；R4和R8独立选自氢、C1-C18烷基和(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7；R5为腿6；R6为H、C1-C8烷基，或者&和R1与它们所连接的原子一起形成4、5或6元杂环；且R7选自S、C「C18烷基、C2-C18烯基、(Ctl-C4烷基)CONH2、(C0-C4烷基)C00H、(C0-C4烷基)NH2、(Ctl-C4烷基)OH和卤基。48.权利要求43的前药，其中R1和&独立选自氢、C1-C8烷基和芳基；R3为C1-C18烧基；礼和&各自为氢；且&选自胺、N-取代的胺和羟基。49.权利要求43的前药，其中R1和&独立选自氢、CrC8烷基、(C1-C4烷基)COOH和(Ctl-C4烷基)(C6-Cltl芳基)R7,或者R1和&与它们所连接的原子一起形成4-11元杂环；R3为C1-C18烷基，或者民和R4与它们所连接的原子一起形成4-6元杂环；R4为氢或与民形成4-6元杂环；R8为氧；R5为Mffi6或OH；&为H或C1-C8烷基，或者&和R1与它们所连接的原子一起形成4、5或6元杂环；且R7选自S、C「C18烷基、C2-C18烯基、(Ctl-C4烷基)CONH2、(C0-C4烷基)C00H、(C0-C4烷基)NH2、(Ctl-C4烷基)OH和卤基。50.权利要求对-49中任一项的前药，其中Q为选自以下的化合物甲状腺素T4(3，5，3',5'-四碘甲状腺原氨酸)、3，5，3'-三碘L-甲状腺原氨酸和3，3',5'-三碘L-甲状腺原氨酸。51.权利要求对-50中任一项的前药，所述前药还包含与前药共价连接的亲水部分。52.权利要求51的前药，其中所述亲水部分是聚乙二醇。53.权利要求52的前药，其中所述聚乙二醇与A-B共价连接。54.权利要求对-52中任一项的前药，所述前药还包含与所述前药的氨基酸侧链共价连接的酰基或烷基。55.权利要求M的前药，其中所述酰基或烷基与A-B共价连接。56.一种包含下列结构的前药57.一种包含下列结构的前药58.权利要求56的前药，其中R1选自H和C1-C8烷基；R2和R4独立选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、(C1-C4烷基)OH、(C1-C4烷基)SH、(C2-C3烷基)SCH3、(C1-C4烷基)CONH2、(C1-C4烷基)C00H、(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)NHC(NH2+)NH2、(C0-C4烷基)(C3-C6环烷基)、(C0-C4烷基)(C6-Cltl芳基)R7和CH2(C5-C9杂芳基)，或者R1和&与它们所连接的原子一起形成C3-C6环烷基；R3选自C1-C8烷基、(C1-C4烷基)OH、(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)SH和(C3-C6)环烷基，或者R4和R3与它们所连接的原子一起形成5或6元杂环；R5为Mffi6或OH；R6为H，或者&和&与它们所连接的原子一起形成5或6元杂环；且R7选自H和0H，前提条件是当R4和R3与它们所连接的原子一起形成5或6元杂环时，那么R1和&都不为氢。59.权利要求57的前药，其中R1为!1或C1-C8烷基；R2和R4独立选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、(C1-C4烷基)OH、(C1-C4烷基)SH、(C2-C3烷基)SCH3、(C1-C4烷基)CONH2、(C1-C4烷基)C00H、(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)NHC(NH2+)NH2、(C0-C4烷基)(C3-C6环烷基)、(C0-C4烷基)(C2-C5杂环基)、(C0-C4烷基)(C6-Cltl芳基)R7和CH2(C3-C9杂芳基)，或者R1和&与它们所连接的原子一起形成C3-C12环烷基；R3为C1-C18烷基；(C1-C4烷基)OH、(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)SH、(C3-C6)环烷基，或者R4和R3与它们所连接的原子一起形成5或6元杂环；R5为Mffi6或OH；R6为H，或者&和&与它们所连接的原子一起形成5或6元杂环；R7选自S、C「C18烷基、C2-C18烯基、(Ctl-C4烷基)CONH2、(C0-C4烷基)C00H、(C0-C4烷基)NH2、(C0-C4烷基)OH和卤基；且R8为H，前提条件是当&和民与它们所连接的原子一起形成5或6元杂环时，那么R1和&都不为氢。60.权利要求56或57的前药，其中R15为氢，R16为碘。61.前述权利要求中任一项的前药，其中A为具有D-立体化学构型的氨基酸。62.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求57的前药和药学上可接受的载体。全文摘要本发明提供了可通过酰胺键与已知药剂连接的非酶促自裂解二肽元件。在生理条件下，二肽将会通过由化学不稳定性驱动的反应而自发地从药剂中裂解。因此，二肽元件提供了各种化合物与已知药剂连接的方式，其中在暴露于生理条件的预定时间之后，化合物随后从药剂中释放出来。例如，二肽可以与药物的活性位点连接以形成前药和/或二肽可包含贮库型聚合物，以在给药点螯合包含该复合物的注射用组合物。文档编号A61K38/28GK102300580SQ200980151812公开日2011年12月28日申请日期2009年12月18日优先权日2008年12月19日发明者R·D·迪马基申请人:印第安纳大学研究及科技有限公司