作为γ分泌酶调节剂的取代的二环咪唑衍生物的制作方法
专利名称：作为γ分泌酶调节剂的取代的二环咪唑衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用作Y分泌酶调节剂(GSM)的新的取代的二环咪唑衍生物。本发明还涉及制备这样的新化合物的方法，含所述新化合物作为活性成分的药用组合物，及所述化合物作为药物的用途。
背景技术：
阿尔茨海默氏病(AD)为一种进行性神经性病变，其特征在于丧失记忆力、认知力与行为稳定性。AD侵犯6-10%的65岁至高达50%的85岁以上的人群。其为造成痴呆的主要原因，为继心血管疾病与癌症之后的第三大死因。目前无法有效治疗AD。美国与AD相关的消耗净成本总计每年超过1000亿美元。然而，AD没有单纯的病因学，其与某些危险因素相关，包括(1)年龄，(2)家族史与(3)头部创伤；其它因素包括环境毒素与低度教育水平。在脑缘与脑皮质的特殊神经病理病灶包括由过度磷酸化τ蛋白质组成的细胞内神经纤维缠结与淀粉状蛋白β肽(淀粉状蛋白斑块)的纤维凝集物的细胞外沉积。淀粉状蛋白斑块的主要成分为各种不同长度的淀粉状蛋白β (A-i3、Abeta或Αβ)肽。其中一种变体为A β 1_42_肽(Αβ_42)，相信其为形成淀粉状蛋白的致病因素。另一种变体为A β 1-40-肽(Αβ-40)。淀粉状蛋白β为前体蛋白质，β淀粉状蛋白前体蛋白质(β-APP或APP)的蛋白质水解产物。家族性早发性常染色体显型(dominant form) AD已与β -淀粉状蛋白前体蛋白质 (β-APP或APP)及早老蛋白(presenilin)蛋白质1与2的误义突变相关。在有些患者中， 晚发型AD与载脂蛋白E(ApoE)基因的特异性等位基因有关，且最近在α 2_巨球蛋白中发现突变，这可能与至少30 %的AD族群相关。尽管有此分岐，但所有AD型均出现类似病理结果。基因分析为AD的合理逻辑疗法提供最佳线索。到目前为止所发现的所有突变均在定量上或定性上影响产生淀粉状蛋白(amyloidogenic)的肽，称为Αβ-肽(Αβ)，特别是 A β 42的产生，且强烈支持AD的〃淀粉状蛋白级联假说〃(Tanzi与Bertram，2005、Cell 120J45)。Αβ肽的产生与AD病理学之间的可能联系强调需要更深入了解Αβ的生产机制，并强力保证调节A β水平的疗法。Αβ肽的释放受到至少两种蛋白质水解活性的调节，分别称为裂解Αβ肽的N-末端(Met-Asp键)与C-末端(残基37-4 的β -与Y -分泌酶。在分泌途径中，有证据显示分泌酶首先裂解，导致分泌s-APP β (si3)，并保留IlkDa与膜结合的羧基末端片段 (CTF) 0相信后者可在被Y-分泌酶裂解后，产生Αβ肽。较长的同工型Αβ42的量在特殊蛋白质中带有某些突变(早老素)的患者中选择性提高，且这些突变与早发家族性阿尔茨海默氏病相关。因此，许多研究者认为A β 42为阿尔茨海默氏病发病机理的主要罪魁祸首。现在已经越来越清楚，Y-分泌酶活性不可归因于单一特定蛋白质，事实上与不同蛋白质的组装相关。多重蛋白质复合物中的伽马(Y)-分泌酶活性残基包含至少四种成分早老蛋白 (PS)杂二聚体、呆蛋白、Ciph-I与pen-2。PS杂二聚体由前体蛋白质经内切蛋白酶解所产生的氨基-与羧基末端PS片段组成。该催化位置的两个天冬胺酸位于此杂二聚体的界面。最近提出呆蛋白作为Y-分泌酶-酶作用物受体起作用。Y-分泌酶的其它成员的功能尚不知道，但它们均为活性所必需(Steiner，2004. Curr. Alzheimer Research 1(3) :175-181)。因此，虽然第二个裂解步骤的分子机制至今仍未明了，但Y -分泌酶-复合物已成为研究治疗阿尔茨海默氏病的化合物的主要靶标。已针对阿尔茨海默氏病的Y-分泌酶提出各种不同对策，其范围从直接靶向催化位点至开发Y -分泌酶活性的底物-专一性抑制剂和调节剂(Marjaux等人，2004. Drug Discovery Today =Therapeutic Strategies，第 1 卷，1-6)。因此，已描述各种具有作为靴标的分泌酶的化合物(Larner，2004. ”以分泌酶作为阿尔茨海默氏病治疗标靶(kcretases as therapeutics targets in Alzheimer' s disease)专禾2000—2004. Expert Opin. Ther. Patents 14，1403-1420)。的确，此发现最近受到生物化学研究的支持，其中显示某些NSAID对γ -分泌酶有效应(Weggen 等人 O001)Nature 414，6860，212 和 WO 01/78721 和 US 2002/0128319 ； Morihara等(2002) J. Neurochem. 83，1009 ；Eriksen(2003) J. Clin. Invest. 112,440)。使用 NSAIDs以预防或治疗AD的可能限制在於其对COX酶的抑制活性，其可能导致不期望的副作用及其低的 CNS 渗透性(Peretto 等人，2005，J. Med. Chem. 48，5705-5720)。W0-2006/135667特别涉及抑制酶11_β -羟基类固醇脱氢酶I型的活性的咪唑并吡啶化合物。US 2008/0280948 Al涉及为淀粉状蛋白β的调节剂的氨基苯基衍生物。W0-2008/137139涉及杂环衍生物及其作为、分泌酶调节剂的用途。W0-2004/110350涉及芳基化合物及其在调节Αβ中的用途。强烈需要可调节Y-分泌酶活性的新化合物，由此开创治疗阿尔茨海默氏病的新途径。本发明目的之一为克服或改进先有领域中至少一个缺点，或提供有用的备选方案。因此本发明的目的是提供这样的新化合物。发明概述现已发现本发明化合物用作Y -分泌酶调节剂。根据本发明化合物及其药学上可接受的组合物可用于治疗或预防阿尔茨海默氏病。本发明涉及新的式(I)化合物
权利要求
1. 一种式(I)化合物
2.根据权利要求1的化合物，其中该化合物为式(I-a)化合物或其立体异构形式，其中 R0为氢或CV4烷基； R1为氢、CV4烷基或卤代； X为CR7或N ；其中R7为氢或卤代； A1 为 CR2 或 N ；A2、A3与A4各自独立为CH或N; 条件为A1、A2、A3和A4中不超过两个为N ； R2为氢、卤代或CV4烷基氧基；R3为氢；Cp6烷基，其任选被一个或多个各自独立选自以下的取代基取代卤代、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、Ar、(V6烷基氧基、环C3_7烷基氧基和环C3_7烷基；环C3_7烷基；四氢吡喃基；Ar ；或Ar-O-CH2-；其中各Ar独立为苯基，其任选被一个或多个各自独立选自以下的取代基取代卤代、CV4烷基氧基、氰基、NR5R6、吗啉基、CV4烷基和被一个或多个各自独立选自卤代的取代基取代的CV4烷基；苯并咪唑基，其任选被一个或多个各自独立选自CV4烷基的取代基取代；或吡啶基，其任选被一个或多个各自独立选自以下的取代基取代商代、CV4 烷基氧基、氰基、C1^4烷基和被一个或多个各自独立选自卤代的取代基取代的Cy烷基； 其中各R5独立为氢或Cy烷基； 其中各R6独立为氢或Cy烷基；R4为氢；氰基；卤代；苯基，其任选被一个或多个各自独立选自卤代和苯基的取代基取代；苯基羰基，其任选被一个或多个各自独立选自商代的取代基取代；CV6烷基，其任选被一个或多个各自独立选自C"烷基氧基的取代基取代；或被一个或多个各自独立选自卤代的取代基取代的Cy烷基；或其药学上可接受的加成盐或其溶剂合物。
3.根据权利要求1的化合物，或其立体异构形式，其中 R0为氢或CV4烷基； R1为氢或CV4烷基； X为CH或N ；R3为氢；Cp6烷基，其任选被一个或多个各自独立选自以下的取代基取代羟基、卤代、 吗啉基、哌啶基、四氢吡喃基、Ar、C1^6烷基氧基和环C3_7烷基；羧基；C2_4烯基；NR5R6-羰基；环C3_7烷基；Ar ；四氢吡喃基；CV6烷基羰基；Cp6烷基氧基羰基；或Ar-O-CH2-；其中各Ar独立为苯基，其任选被一个或多个各自独立选自以下的取代基取代卤代、Cy烷基氧基、氰基、NR5R6、吗啉基、Cy烷基和被一个或多个各自独立选自卤代和NR5R6的取代基取代的CV4 烷基；苯并咪唑基，其任选被一个或多个各自独立选自CV4烷基的取代基取代；或吡啶基； η为2 ；R4为氢；氰基；卤代；苯基，其任选被一个或多个各自独立选自卤代和苯基的取代基取代；苯基羰基，其任选被一个或多个各自独立选自商代的取代基取代；CV4烷基氧基；Cp6烷基，其任选被一个或多个各自独立选自以下的取代基取代=NR5R^CV4烷基氧基、羟基和甲酰基氨基；Y1为CH或N ； Y2 为 CR9 ； Y3为CH或N ；条件为Y1和Y3中仅一个可代表N ；R9为氢；卤代；四氢吡喃基；C2_4烯基；苯基，其任选被一个或多个各自独立选自C"烷基氧基的取代基取代；或C1^4烷基，其任选被一个或多个各自独立选自商代的取代基取代； 或其药学上可接受的加成盐或其溶剂合物。
4.根据权利要求1的化合物或其立体异构形式，其中 R0为氢或CV4烷基；R1为氢、CV4烷基或卤代； X为CR7或N ；其中R7为氢或卤代； A1 为 CR2 或 N ；A2, A3和A4各自独立为CH或N; 条件为A1、A2、A3和A4中不超过两个为N ； R2为氢、卤代或CV4烷基氧基；R3为氢；CV6烷基，其任选被一个选自以下的取代基取代吗啉基、哌啶基、AinCh烷基氧基和环C3_7烷基；四氢吡喃基；Ar ；或Ar-O-CH2-；其中各Ar独立为苯基，其任选被一个或多个各自独立选自以下的取代基取代卤代、Cy烷基氧基、氰基、NR5R6,吗啉基、Cy烷基和被一个或多个各自独立选自卤代的取代基取代的CV4烷基；苯并咪唑基，其任选被一个或多个各自独立选自Cy烷基的取代基取代；或吡啶基； 其中各R5独立为Cy烷基； 其中各R6独立为Cy烷基；R4为氢；氰基；卤代；苯基，其任选被一个或多个各自独立选自卤代和苯基的取代基取代；苯基羰基，其任选被一个或多个各自独立选自商代的取代基取代；CV6烷基，其任选被一个或多个各自独立选自C"烷基氧基的取代基取代；或被一个或多个各自独立选自卤代的取代基取代的Cy烷基；或其药学上可接受的加成盐或其溶剂合物。
5.根据权利要求1的化合物或其立体异构形式，其中 R3为苯基；R4为甲基; 或R3为间位取代且任选于其它位置上被进一步取代的苯基； R4为氢或甲基； 或R3为邻位取代且任选于其它位置上被进一步取代的苯基； R4为氢或甲基；或其药学上可接受的加成盐或其溶剂合物。
6.根据权利要求1的化合物或其立体异构形式，其中R3为被一个或多个苯基取代的甲基，其中该苯基任选被一个或多个各自独立选自以下的取代基取代卤代、Q4烷基氧基、氰基、NR5R6、吗啉基、CV4烷基及被一个或多个各自独立选自卤代的取代基取代的Cy烷基； R4为氢;或其药学上可接受的加成盐或其溶剂合物。
7.根据权利要求1的化合物或其立体异构形式，其中 X为N;或其药学上可接受的加成盐或其溶剂合物。
8.根据权利要求1的化合物或其立体异构形式，其中 R°为氢；R1为CV4烷基； X为CH或N ； A1 为 CR2 ； A2 为 N; A3 和 A4 为 CH ； R2为CV4烷基氧基；R3为Ar ；或CV6烷基，其任选被一个或多个各自独立选自卤代的取代基取代； 其中Ar为苯基，其任选被一个或多个各自独立选自卤代的取代基取代； R4为氢或CV6烷基；或其药学上可接受的加成盐或其溶剂合物。
9.根据权利要求1和3-8中任一项的化合物，其中 Y1 为 CH ；Y2 为 CH ； Y3 为 CH。
10.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物为2-(2-氯苯基)-N-甲氧基-5-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-吡啶基]-3-甲基-咪唑并[l，2-a]吡啶-8-胺，或N- [6-甲氧基-5- (4-甲基-IH-咪唑-1-基)-2-吡啶基]_2_ O，2，2-三氟乙基)-咪唑并[l，2-a]吡啶-8-胺，或N-[6-甲氧基-5-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)_2_吡啶基]-2- ，2，2-三氟乙基)_咪唑并[l，2_a]吡啶-8-胺，其任何立体化学异构形式或其药学上可接受的加成盐或其溶剂合物。
11.一种药用组合物，其包含药学上可接受的载体及作为活性成分的治疗有效量的根据权利要求1-10中任一项所定义的化合物。
12.根据权利要求1-10中任一项定义的化合物，其用作药物。
13.根据权利要求1-10中任一项定义的化合物，其用于治疗或预防选自下列的疾病或病症阿尔茨海默氏病、创伤性脑损伤、轻度认知损伤、衰老、痴呆、路易小体痴呆、脑淀粉状蛋白血管病变、多梗塞性痴呆、唐氏综合征、与帕金森氏病相关的痴呆及与β-淀粉状蛋白相关的痴呆。
14.根据权利要求13的化合物，其中所述疾病为阿尔茨海默氏病。
15.根据权利要求1-10中任一项所定义的化合物在制备用于调节Y-分泌酶活性的药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及一种新的取代的式(I)二环咪唑衍生物，其中R0、R1、R3、R4、X、A1、A2、A3、A4、Y1、Y2与Y3具有权利要求书中的限定的含义。根据本发明化合物用作γ分泌酶调节剂。本发明还涉及制备这样的新化合物的方法，含所述新化合物作为活性成分的药用组合物，及以所述化合物作为药物的用途。
文档编号A61P25/28GK102256974SQ200980151827
公开日2011年11月23日 申请日期2009年12月16日 优先权日2008年12月18日
发明者A·A·特拉班科-苏亚雷斯, D·J-C·贝特洛, F·P·比肖夫, G·J·特雷萨德恩, G·J·麦克唐纳德, H·J·M·吉森, S·F·A·范布兰特 申请人:奥索-麦克尼尔-詹森药品公司
技术领域：
本发明涉及用作Y分泌酶调节剂(GSM)的新的取代的二环咪唑衍生物。本发明还涉及制备这样的新化合物的方法，含所述新化合物作为活性成分的药用组合物，及所述化合物作为药物的用途。
背景技术：
阿尔茨海默氏病(AD)为一种进行性神经性病变，其特征在于丧失记忆力、认知力与行为稳定性。AD侵犯6-10%的65岁至高达50%的85岁以上的人群。其为造成痴呆的主要原因，为继心血管疾病与癌症之后的第三大死因。目前无法有效治疗AD。美国与AD相关的消耗净成本总计每年超过1000亿美元。然而，AD没有单纯的病因学，其与某些危险因素相关，包括(1)年龄，(2)家族史与(3)头部创伤；其它因素包括环境毒素与低度教育水平。在脑缘与脑皮质的特殊神经病理病灶包括由过度磷酸化τ蛋白质组成的细胞内神经纤维缠结与淀粉状蛋白β肽(淀粉状蛋白斑块)的纤维凝集物的细胞外沉积。淀粉状蛋白斑块的主要成分为各种不同长度的淀粉状蛋白β (A-i3、Abeta或Αβ)肽。其中一种变体为A β 1_42_肽(Αβ_42)，相信其为形成淀粉状蛋白的致病因素。另一种变体为A β 1-40-肽(Αβ-40)。淀粉状蛋白β为前体蛋白质，β淀粉状蛋白前体蛋白质(β-APP或APP)的蛋白质水解产物。家族性早发性常染色体显型(dominant form) AD已与β -淀粉状蛋白前体蛋白质 (β-APP或APP)及早老蛋白(presenilin)蛋白质1与2的误义突变相关。在有些患者中， 晚发型AD与载脂蛋白E(ApoE)基因的特异性等位基因有关，且最近在α 2_巨球蛋白中发现突变，这可能与至少30 %的AD族群相关。尽管有此分岐，但所有AD型均出现类似病理结果。基因分析为AD的合理逻辑疗法提供最佳线索。到目前为止所发现的所有突变均在定量上或定性上影响产生淀粉状蛋白(amyloidogenic)的肽，称为Αβ-肽(Αβ)，特别是 A β 42的产生，且强烈支持AD的〃淀粉状蛋白级联假说〃(Tanzi与Bertram，2005、Cell 120J45)。Αβ肽的产生与AD病理学之间的可能联系强调需要更深入了解Αβ的生产机制，并强力保证调节A β水平的疗法。Αβ肽的释放受到至少两种蛋白质水解活性的调节，分别称为裂解Αβ肽的N-末端(Met-Asp键)与C-末端(残基37-4 的β -与Y -分泌酶。在分泌途径中，有证据显示分泌酶首先裂解，导致分泌s-APP β (si3)，并保留IlkDa与膜结合的羧基末端片段 (CTF) 0相信后者可在被Y-分泌酶裂解后，产生Αβ肽。较长的同工型Αβ42的量在特殊蛋白质中带有某些突变(早老素)的患者中选择性提高，且这些突变与早发家族性阿尔茨海默氏病相关。因此，许多研究者认为A β 42为阿尔茨海默氏病发病机理的主要罪魁祸首。现在已经越来越清楚，Y-分泌酶活性不可归因于单一特定蛋白质，事实上与不同蛋白质的组装相关。多重蛋白质复合物中的伽马(Y)-分泌酶活性残基包含至少四种成分早老蛋白 (PS)杂二聚体、呆蛋白、Ciph-I与pen-2。PS杂二聚体由前体蛋白质经内切蛋白酶解所产生的氨基-与羧基末端PS片段组成。该催化位置的两个天冬胺酸位于此杂二聚体的界面。最近提出呆蛋白作为Y-分泌酶-酶作用物受体起作用。Y-分泌酶的其它成员的功能尚不知道，但它们均为活性所必需(Steiner，2004. Curr. Alzheimer Research 1(3) :175-181)。因此，虽然第二个裂解步骤的分子机制至今仍未明了，但Y -分泌酶-复合物已成为研究治疗阿尔茨海默氏病的化合物的主要靶标。已针对阿尔茨海默氏病的Y-分泌酶提出各种不同对策，其范围从直接靶向催化位点至开发Y -分泌酶活性的底物-专一性抑制剂和调节剂(Marjaux等人，2004. Drug Discovery Today =Therapeutic Strategies，第 1 卷，1-6)。因此，已描述各种具有作为靴标的分泌酶的化合物(Larner，2004. ”以分泌酶作为阿尔茨海默氏病治疗标靶(kcretases as therapeutics targets in Alzheimer' s disease)专禾2000—2004. Expert Opin. Ther. Patents 14，1403-1420)。的确，此发现最近受到生物化学研究的支持，其中显示某些NSAID对γ -分泌酶有效应(Weggen 等人 O001)Nature 414，6860，212 和 WO 01/78721 和 US 2002/0128319 ； Morihara等(2002) J. Neurochem. 83，1009 ；Eriksen(2003) J. Clin. Invest. 112,440)。使用 NSAIDs以预防或治疗AD的可能限制在於其对COX酶的抑制活性，其可能导致不期望的副作用及其低的 CNS 渗透性(Peretto 等人，2005，J. Med. Chem. 48，5705-5720)。W0-2006/135667特别涉及抑制酶11_β -羟基类固醇脱氢酶I型的活性的咪唑并吡啶化合物。US 2008/0280948 Al涉及为淀粉状蛋白β的调节剂的氨基苯基衍生物。W0-2008/137139涉及杂环衍生物及其作为、分泌酶调节剂的用途。W0-2004/110350涉及芳基化合物及其在调节Αβ中的用途。强烈需要可调节Y-分泌酶活性的新化合物，由此开创治疗阿尔茨海默氏病的新途径。本发明目的之一为克服或改进先有领域中至少一个缺点，或提供有用的备选方案。因此本发明的目的是提供这样的新化合物。发明概述现已发现本发明化合物用作Y -分泌酶调节剂。根据本发明化合物及其药学上可接受的组合物可用于治疗或预防阿尔茨海默氏病。本发明涉及新的式(I)化合物
权利要求
1. 一种式(I)化合物
2.根据权利要求1的化合物，其中该化合物为式(I-a)化合物或其立体异构形式，其中 R0为氢或CV4烷基； R1为氢、CV4烷基或卤代； X为CR7或N ；其中R7为氢或卤代； A1 为 CR2 或 N ；A2、A3与A4各自独立为CH或N; 条件为A1、A2、A3和A4中不超过两个为N ； R2为氢、卤代或CV4烷基氧基；R3为氢；Cp6烷基，其任选被一个或多个各自独立选自以下的取代基取代卤代、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、Ar、(V6烷基氧基、环C3_7烷基氧基和环C3_7烷基；环C3_7烷基；四氢吡喃基；Ar ；或Ar-O-CH2-；其中各Ar独立为苯基，其任选被一个或多个各自独立选自以下的取代基取代卤代、CV4烷基氧基、氰基、NR5R6、吗啉基、CV4烷基和被一个或多个各自独立选自卤代的取代基取代的CV4烷基；苯并咪唑基，其任选被一个或多个各自独立选自CV4烷基的取代基取代；或吡啶基，其任选被一个或多个各自独立选自以下的取代基取代商代、CV4 烷基氧基、氰基、C1^4烷基和被一个或多个各自独立选自卤代的取代基取代的Cy烷基； 其中各R5独立为氢或Cy烷基； 其中各R6独立为氢或Cy烷基；R4为氢；氰基；卤代；苯基，其任选被一个或多个各自独立选自卤代和苯基的取代基取代；苯基羰基，其任选被一个或多个各自独立选自商代的取代基取代；CV6烷基，其任选被一个或多个各自独立选自C"烷基氧基的取代基取代；或被一个或多个各自独立选自卤代的取代基取代的Cy烷基；或其药学上可接受的加成盐或其溶剂合物。
3.根据权利要求1的化合物，或其立体异构形式，其中 R0为氢或CV4烷基； R1为氢或CV4烷基； X为CH或N ；R3为氢；Cp6烷基，其任选被一个或多个各自独立选自以下的取代基取代羟基、卤代、 吗啉基、哌啶基、四氢吡喃基、Ar、C1^6烷基氧基和环C3_7烷基；羧基；C2_4烯基；NR5R6-羰基；环C3_7烷基；Ar ；四氢吡喃基；CV6烷基羰基；Cp6烷基氧基羰基；或Ar-O-CH2-；其中各Ar独立为苯基，其任选被一个或多个各自独立选自以下的取代基取代卤代、Cy烷基氧基、氰基、NR5R6、吗啉基、Cy烷基和被一个或多个各自独立选自卤代和NR5R6的取代基取代的CV4 烷基；苯并咪唑基，其任选被一个或多个各自独立选自CV4烷基的取代基取代；或吡啶基； η为2 ；R4为氢；氰基；卤代；苯基，其任选被一个或多个各自独立选自卤代和苯基的取代基取代；苯基羰基，其任选被一个或多个各自独立选自商代的取代基取代；CV4烷基氧基；Cp6烷基，其任选被一个或多个各自独立选自以下的取代基取代=NR5R^CV4烷基氧基、羟基和甲酰基氨基；Y1为CH或N ； Y2 为 CR9 ； Y3为CH或N ；条件为Y1和Y3中仅一个可代表N ；R9为氢；卤代；四氢吡喃基；C2_4烯基；苯基，其任选被一个或多个各自独立选自C"烷基氧基的取代基取代；或C1^4烷基，其任选被一个或多个各自独立选自商代的取代基取代； 或其药学上可接受的加成盐或其溶剂合物。
4.根据权利要求1的化合物或其立体异构形式，其中 R0为氢或CV4烷基；R1为氢、CV4烷基或卤代； X为CR7或N ；其中R7为氢或卤代； A1 为 CR2 或 N ；A2, A3和A4各自独立为CH或N; 条件为A1、A2、A3和A4中不超过两个为N ； R2为氢、卤代或CV4烷基氧基；R3为氢；CV6烷基，其任选被一个选自以下的取代基取代吗啉基、哌啶基、AinCh烷基氧基和环C3_7烷基；四氢吡喃基；Ar ；或Ar-O-CH2-；其中各Ar独立为苯基，其任选被一个或多个各自独立选自以下的取代基取代卤代、Cy烷基氧基、氰基、NR5R6,吗啉基、Cy烷基和被一个或多个各自独立选自卤代的取代基取代的CV4烷基；苯并咪唑基，其任选被一个或多个各自独立选自Cy烷基的取代基取代；或吡啶基； 其中各R5独立为Cy烷基； 其中各R6独立为Cy烷基；R4为氢；氰基；卤代；苯基，其任选被一个或多个各自独立选自卤代和苯基的取代基取代；苯基羰基，其任选被一个或多个各自独立选自商代的取代基取代；CV6烷基，其任选被一个或多个各自独立选自C"烷基氧基的取代基取代；或被一个或多个各自独立选自卤代的取代基取代的Cy烷基；或其药学上可接受的加成盐或其溶剂合物。
5.根据权利要求1的化合物或其立体异构形式，其中 R3为苯基；R4为甲基; 或R3为间位取代且任选于其它位置上被进一步取代的苯基； R4为氢或甲基； 或R3为邻位取代且任选于其它位置上被进一步取代的苯基； R4为氢或甲基；或其药学上可接受的加成盐或其溶剂合物。
6.根据权利要求1的化合物或其立体异构形式，其中R3为被一个或多个苯基取代的甲基，其中该苯基任选被一个或多个各自独立选自以下的取代基取代卤代、Q4烷基氧基、氰基、NR5R6、吗啉基、CV4烷基及被一个或多个各自独立选自卤代的取代基取代的Cy烷基； R4为氢;或其药学上可接受的加成盐或其溶剂合物。
7.根据权利要求1的化合物或其立体异构形式，其中 X为N;或其药学上可接受的加成盐或其溶剂合物。
8.根据权利要求1的化合物或其立体异构形式，其中 R°为氢；R1为CV4烷基； X为CH或N ； A1 为 CR2 ； A2 为 N; A3 和 A4 为 CH ； R2为CV4烷基氧基；R3为Ar ；或CV6烷基，其任选被一个或多个各自独立选自卤代的取代基取代； 其中Ar为苯基，其任选被一个或多个各自独立选自卤代的取代基取代； R4为氢或CV6烷基；或其药学上可接受的加成盐或其溶剂合物。
9.根据权利要求1和3-8中任一项的化合物，其中 Y1 为 CH ；Y2 为 CH ； Y3 为 CH。
10.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物为2-(2-氯苯基)-N-甲氧基-5-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-吡啶基]-3-甲基-咪唑并[l，2-a]吡啶-8-胺，或N- [6-甲氧基-5- (4-甲基-IH-咪唑-1-基)-2-吡啶基]_2_ O，2，2-三氟乙基)-咪唑并[l，2-a]吡啶-8-胺，或N-[6-甲氧基-5-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)_2_吡啶基]-2- ，2，2-三氟乙基)_咪唑并[l，2_a]吡啶-8-胺，其任何立体化学异构形式或其药学上可接受的加成盐或其溶剂合物。
11.一种药用组合物，其包含药学上可接受的载体及作为活性成分的治疗有效量的根据权利要求1-10中任一项所定义的化合物。
12.根据权利要求1-10中任一项定义的化合物，其用作药物。
13.根据权利要求1-10中任一项定义的化合物，其用于治疗或预防选自下列的疾病或病症阿尔茨海默氏病、创伤性脑损伤、轻度认知损伤、衰老、痴呆、路易小体痴呆、脑淀粉状蛋白血管病变、多梗塞性痴呆、唐氏综合征、与帕金森氏病相关的痴呆及与β-淀粉状蛋白相关的痴呆。
14.根据权利要求13的化合物，其中所述疾病为阿尔茨海默氏病。
15.根据权利要求1-10中任一项所定义的化合物在制备用于调节Y-分泌酶活性的药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及一种新的取代的式(I)二环咪唑衍生物，其中R0、R1、R3、R4、X、A1、A2、A3、A4、Y1、Y2与Y3具有权利要求书中的限定的含义。根据本发明化合物用作γ分泌酶调节剂。本发明还涉及制备这样的新化合物的方法，含所述新化合物作为活性成分的药用组合物，及以所述化合物作为药物的用途。
文档编号A61P25/28GK102256974SQ200980151827
公开日2011年11月23日 申请日期2009年12月16日 优先权日2008年12月18日
发明者A·A·特拉班科-苏亚雷斯, D·J-C·贝特洛, F·P·比肖夫, G·J·特雷萨德恩, G·J·麦克唐纳德, H·J·M·吉森, S·F·A·范布兰特 申请人:奥索-麦克尼尔-詹森药品公司
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