S1p受体激动剂的给药方案的制作方法
专利名称：S1p受体激动剂的给药方案的制作方法
S1P受体激动剂的给药方案本发明涉及SlP受体调节剂或激动剂的给药方案。更具体地讲，本发明涉及用SlP 受体调节剂或激动剂对患有自身免疫疾病或病症例如多发性硬化的患者进行治疗的给药方案。SlP受体激动剂是作为激动剂向一种或多种1-磷酸-鞘氨醇受体例如SlPl至 S1P8发信号的化合物。激动剂与SlP受体结合可使得例如细胞内的异源三聚体G-蛋白离解成G α -GTP和G β γ -GTP和/或增加激动剂占据的受体的磷酸化作用和下游信号途径/ 激酶的活化。SlP受体调节剂或激动剂是有用的治疗性化合物，可用于治疗哺乳动物、特别是人类的各种病症。例如，已在大鼠(皮肤、心脏、肝脏、小肠)、狗(肾脏)和猴子(肾脏)模型中证实了 SlP受体调节剂或激动剂在预防移植排斥中的效力。此外，由于它们的免疫调节作用，SlP受体调节剂或激动剂还可用于治疗炎性和自身免疫疾病。具体地讲，已经在人类中证实了 SlP受体激动剂FTY720在治疗多发性硬化中的效力(记载于例如“FTY720therapy exerts differential effects on T cell subsets in multiple sclerosis，，。 Mehling M, Brinkmann V, Antel J, Bar—Or A, Goebels N, Vedrine C, Kristofic C, Kuhle J, Lindberg RL，Kappos L. Neurology。2008 年 10 月 14 日；71 (16) :1261-7;和 “Oral fingolimod(FTY720)for relapsing multiple sclerosis，，。Kappos L, Antel J, Comi G, Montalban X，0' Connor P, Polman CH, Haas T, Korn AA, Karlsson G, Radue Eff ；FTY720 D2201 研究小组。N Engl J Med. 2006 年 9 月 14 日；355(11) :1124-40.)。多发性硬化是年轻人神经残疾的主要原因并且是最常见的中枢神经系统脱髓鞘疾病。现有的治疗药物例如干扰素α和醋酸格拉替雷仅有中等效力，因此对于疾病的进展仅显示边缘效应。此外，这些生物学试剂是通过胃肠外给药的，因此伴有一些不利的作用例如在注射部位的局部反应和发热症状。因此，在医学上强烈需要一种有效的口服治疗多发性硬化的方法。SlP受体调节剂或激动剂可产生负性频率作用，S卩，它们可降低心脏节律，如例如“FTY720 安慰剂对照的在健康个体中进行的对心率和心脏节律的影响的研究”，Robert Schmouder,Denise Serra,Yibin Wang,John Μ. Kovarik,John DiMarco,Thomas L. Hunt 禾口 Marie-Claude Bastien。J. Clin. Pharmacol. 2006 ；46 ；895 中所述。施用 1. 25mg 的 FTY720 可使心率降低约8次/分(BPM)。作为该副作用的一个结果，SlP调节剂或激动剂疗法可能不得不在密切的医学监视下开始以确保心律保持在可接受的水平。这可能涉及患者的入院治疗，从而使得治疗更加昂贵和复杂。因此，需要减少可由施用SlP受体调节剂或激动剂引起的负性频率副作用，并且仍能保证施用足够的剂量以治疗或预防通过施用该化合物来治疗或预防的疾病。此外，还需要增强患者的依从性。发明概述现已出人意料地发现，通过按照特定的给药方案施用SlP受体调节剂或激动剂，可降低与施用所述化合物有关的副作用。例如，按照本发明的特定给药方案施用SlP受体激动剂或调节剂可显著降低或者甚至完全消除负性频率副作用。特别是它可避免心率的突然下降。按照本发明的特定给药方案施用SlP受体激动剂或调节剂还可显著降低或者甚至完全消除服用SlP受体激动剂或调节剂的患者发生房室传导阻滞或心脏停博的风险。此外，本发明的特定给药方案还允许向在其它情况下风险/获益比可能不太有利的患者类型施用SlP受体激动剂或调节剂。所述患者是例如易患或患有心衰或心律失常的患者、患有高度房室传导阻滞或病态窦房结综合征的患者、有晕厥史的患者、或服用β阻滞剂或进行抗心律失常治疗的患者，例如服用抗心律失常药的患者；或经历过停药或使用维持给药方案的治疗假期(treatment holiday)，例如大于4天、大于6、8、10、12或14天的假期的患者。本发明的给药方案是用于开始SlP受体调节剂或激动剂治疗的方案，其能够获得 SlP受体的标准每日治疗剂量范围并具有最低的可能与SlP受体调节剂治疗有关的负性频率作用和/或房室传导阻滞作用。SlP警体调节剂或激动剂优选的SlP受体激动剂或调节剂是那些例如除其SlP结合性外还具有加速淋巴细胞复位特性的化合物。例如可引起由于淋巴细胞从循环系统向次级淋巴组织的再分布(优选可逆性再分布)而导致的淋巴细胞减少并同时不会引起全面免疫抑制的化合物。适宜地，隔离Naiive细胞，来自血液的⑶4和⑶8T-细胞以及B-细胞被刺激迁移到淋巴结(LN) 和派伊尔氏淋巴集结(PP)中。SlP受体调节剂或激动剂通常是鞘氨醇类似物，例如2-取代的2-氨基-丙烷-1， 3- 二醇或2-氨基-丙醇衍生物。在本发明的一个实施方案中，SlP受体调节剂或激动剂是包含式X的基团的化合物
ζ
R3zR2zN--CH2R1z(X)其中Z是H、CV6烷基、C2_6链烯基、C2_6炔基、苯基、被OH取代的苯基、被1至3个选自卤素、c3_8环烷基、苯基和被OH取代的苯基的取代基取代的Cp6烷基，或是CH2-R4z，其中 ^z是浙、酰氧基或式(a)的残基
/OR5z
-Zi~P^⑷
1 I|\〇r6z ο 6z其中Z1是直连键或0，优选0 ；R5z和R6z各自独立地是H或任选地被1、2或3个卤素原子取代的Ch烷基；Iilz是0H、酰氧基或式(a)的残基；并且I^z和&各自独立地是H、Ch烷基或酰基。式X的基团是作为端基连接于一个部分上的官能团，所述的部分可以是亲水性的或亲脂性的并且包含一个或多个脂肪族、脂环族、芳香族和/或杂环残基。所形成的分子在一种或多种ι-磷酸-鞘氨醇受体上起调节剂/激动剂的作用。适宜地，Z和Rlz中至少有一个是或包含式(a)的残基。适宜的SlP受体激动剂或调节剂的例子包括(i) -EP627406A1中所公开的化合物，例如式I的化合物
权利要求
1.SlP受体调节剂或激动剂在生产用于治疗患者的慢性长期疾病的药物中的用途，其中所述药物以使心率每天降低约2次/分或更低的方式向个体给药。
2.SlP受体调节剂或激动剂在生产用于治疗慢性长期疾病的药物中的用途，其中，在开始以标准每日治疗剂量给药SlP受体调节剂或激动剂之前，在治疗的起始阶段将所述SlP 受体调节剂或激动剂以低于标准每日治疗剂量的日剂量进行给药。
3.权利要求1或2所述的用途，包括在治疗的起始阶段任选逐步地增加给药剂量至所述SlP受体调节剂或激动剂的标准每日剂量。
4.前述权利要求任意一项所述的用途，其中在治疗的起始阶段，每日剂量比标准每日剂量低最多10倍。
5.前述权利要求任意一项所述的用途，其中治疗的起始阶段选自4至12天、5至14天、 最多10天、7至10天、9天、8天、7天、6天、5天或4天。
6.权利要求1至5所述的SlP受体调节剂或激动剂在生产用于在有心脏副作用或心衰风险的患者中治疗慢性长期疾病的药物中的用途。
7.权利要求1至5所述的SlP受体调节剂或激动剂在生产用于治疗慢性长期疾病并且限制、减轻或预防包括头晕、疲劳和心悸的症状出现的药物中的用途。
8.在需要所述治疗的患者中治疗慢性长期疾病的方法，该方法包括在治疗的起始阶段用SlP受体调节剂或激动剂以低于标准每日治疗剂量的日剂量进行起始治疗，然后开始以所需的标准每日治疗剂量施用SlP受体调节剂或激动剂。
9.改善、预防或限制与使用SlP受体调节剂或激动剂，例如化合物A、B或其盐或前药治疗自身免疫疾病有关的负性频率副作用的方法，该方法包括在治疗的起始阶段以低于标准每日剂量的每日剂量施用SlP受体调节剂或激动剂并且任选逐步地增加每日剂量至标准每日剂量。
10.前述权利要求任意一项所述的用途或方法，其中SlP受体调节剂或激动剂选自化合物A(FTY720)或其可药用盐，以及化合物B(FTY720磷酸酯)或其可药用盐。
11.一种药盒，其包含用于按照权利要求1至7任意一项所定义的给药方案进行给药的 SlPl受体调节剂或激动剂的给药单位，其中在治疗的起始阶段提供一个或多个低于SlP受体激动剂的标准每日剂量的低剂量单位。
12.一种药盒，其包含变化日剂量的SlP受体调节剂或激动剂的每日给药单位，其中所述SlP受体调节剂或激动剂的每日剂量分别是SlP受体调节剂或激动剂的标准剂量的约 1/5和约1/2. 5 ；或1/4和约1/2，并且任选地包含标准每日剂量的SlP受体调节剂或激动剂的给药单位。
13.—种药盒，其包含变化日剂量的SlP受体调节剂或激动剂的每日给药单位，其中所述药盒包含a)至少下列之一约1/10、约1/8、约1/5、约1/4、约1/3、约1/2. 5、约1/2、约 1/1. 5标准剂量的SlP受体调节剂或激动剂，和b)任选的标准每日剂量的SlP受体调节剂或激动剂的给药单位。
14.前述权利要求任意一项所述的用途、方法或药盒，其中的疾病是多发性硬化。
15.前述权利要求任意一项所述的用途、方法或药盒，其中SlP受体调节剂或激动剂选自化合物A、其盐以及化合物B。
全文摘要
将S1P受体调节剂或激动剂以其中治疗的起始阶段的每日剂量低于标准每日剂量的给药方案进行给药。
文档编号A61P37/06GK102264359SQ200980151864
公开日2011年11月30日 申请日期2009年12月21日 优先权日2008年12月22日
发明者M·卢比, O·大卫, R·施穆德, T·迪莫捷 申请人:诺瓦提斯公司
S1P受体激动剂的给药方案本发明涉及SlP受体调节剂或激动剂的给药方案。更具体地讲，本发明涉及用SlP 受体调节剂或激动剂对患有自身免疫疾病或病症例如多发性硬化的患者进行治疗的给药方案。SlP受体激动剂是作为激动剂向一种或多种1-磷酸-鞘氨醇受体例如SlPl至 S1P8发信号的化合物。激动剂与SlP受体结合可使得例如细胞内的异源三聚体G-蛋白离解成G α -GTP和G β γ -GTP和/或增加激动剂占据的受体的磷酸化作用和下游信号途径/ 激酶的活化。SlP受体调节剂或激动剂是有用的治疗性化合物，可用于治疗哺乳动物、特别是人类的各种病症。例如，已在大鼠(皮肤、心脏、肝脏、小肠)、狗(肾脏)和猴子(肾脏)模型中证实了 SlP受体调节剂或激动剂在预防移植排斥中的效力。此外，由于它们的免疫调节作用，SlP受体调节剂或激动剂还可用于治疗炎性和自身免疫疾病。具体地讲，已经在人类中证实了 SlP受体激动剂FTY720在治疗多发性硬化中的效力(记载于例如“FTY720therapy exerts differential effects on T cell subsets in multiple sclerosis，，。 Mehling M, Brinkmann V, Antel J, Bar—Or A, Goebels N, Vedrine C, Kristofic C, Kuhle J, Lindberg RL，Kappos L. Neurology。2008 年 10 月 14 日；71 (16) :1261-7;和 “Oral fingolimod(FTY720)for relapsing multiple sclerosis，，。Kappos L, Antel J, Comi G, Montalban X，0' Connor P, Polman CH, Haas T, Korn AA, Karlsson G, Radue Eff ；FTY720 D2201 研究小组。N Engl J Med. 2006 年 9 月 14 日；355(11) :1124-40.)。多发性硬化是年轻人神经残疾的主要原因并且是最常见的中枢神经系统脱髓鞘疾病。现有的治疗药物例如干扰素α和醋酸格拉替雷仅有中等效力，因此对于疾病的进展仅显示边缘效应。此外，这些生物学试剂是通过胃肠外给药的，因此伴有一些不利的作用例如在注射部位的局部反应和发热症状。因此，在医学上强烈需要一种有效的口服治疗多发性硬化的方法。SlP受体调节剂或激动剂可产生负性频率作用，S卩，它们可降低心脏节律，如例如“FTY720 安慰剂对照的在健康个体中进行的对心率和心脏节律的影响的研究”，Robert Schmouder,Denise Serra,Yibin Wang,John Μ. Kovarik,John DiMarco,Thomas L. Hunt 禾口 Marie-Claude Bastien。J. Clin. Pharmacol. 2006 ；46 ；895 中所述。施用 1. 25mg 的 FTY720 可使心率降低约8次/分(BPM)。作为该副作用的一个结果，SlP调节剂或激动剂疗法可能不得不在密切的医学监视下开始以确保心律保持在可接受的水平。这可能涉及患者的入院治疗，从而使得治疗更加昂贵和复杂。因此，需要减少可由施用SlP受体调节剂或激动剂引起的负性频率副作用，并且仍能保证施用足够的剂量以治疗或预防通过施用该化合物来治疗或预防的疾病。此外，还需要增强患者的依从性。发明概述现已出人意料地发现，通过按照特定的给药方案施用SlP受体调节剂或激动剂，可降低与施用所述化合物有关的副作用。例如，按照本发明的特定给药方案施用SlP受体激动剂或调节剂可显著降低或者甚至完全消除负性频率副作用。特别是它可避免心率的突然下降。按照本发明的特定给药方案施用SlP受体激动剂或调节剂还可显著降低或者甚至完全消除服用SlP受体激动剂或调节剂的患者发生房室传导阻滞或心脏停博的风险。此外，本发明的特定给药方案还允许向在其它情况下风险/获益比可能不太有利的患者类型施用SlP受体激动剂或调节剂。所述患者是例如易患或患有心衰或心律失常的患者、患有高度房室传导阻滞或病态窦房结综合征的患者、有晕厥史的患者、或服用β阻滞剂或进行抗心律失常治疗的患者，例如服用抗心律失常药的患者；或经历过停药或使用维持给药方案的治疗假期(treatment holiday)，例如大于4天、大于6、8、10、12或14天的假期的患者。本发明的给药方案是用于开始SlP受体调节剂或激动剂治疗的方案，其能够获得 SlP受体的标准每日治疗剂量范围并具有最低的可能与SlP受体调节剂治疗有关的负性频率作用和/或房室传导阻滞作用。SlP警体调节剂或激动剂优选的SlP受体激动剂或调节剂是那些例如除其SlP结合性外还具有加速淋巴细胞复位特性的化合物。例如可引起由于淋巴细胞从循环系统向次级淋巴组织的再分布(优选可逆性再分布)而导致的淋巴细胞减少并同时不会引起全面免疫抑制的化合物。适宜地，隔离Naiive细胞，来自血液的⑶4和⑶8T-细胞以及B-细胞被刺激迁移到淋巴结(LN) 和派伊尔氏淋巴集结(PP)中。SlP受体调节剂或激动剂通常是鞘氨醇类似物，例如2-取代的2-氨基-丙烷-1， 3- 二醇或2-氨基-丙醇衍生物。在本发明的一个实施方案中，SlP受体调节剂或激动剂是包含式X的基团的化合物
ζ
R3zR2zN--CH2R1z(X)其中Z是H、CV6烷基、C2_6链烯基、C2_6炔基、苯基、被OH取代的苯基、被1至3个选自卤素、c3_8环烷基、苯基和被OH取代的苯基的取代基取代的Cp6烷基，或是CH2-R4z，其中 ^z是浙、酰氧基或式(a)的残基
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1 I|\〇r6z ο 6z其中Z1是直连键或0，优选0 ；R5z和R6z各自独立地是H或任选地被1、2或3个卤素原子取代的Ch烷基；Iilz是0H、酰氧基或式(a)的残基；并且I^z和&各自独立地是H、Ch烷基或酰基。式X的基团是作为端基连接于一个部分上的官能团，所述的部分可以是亲水性的或亲脂性的并且包含一个或多个脂肪族、脂环族、芳香族和/或杂环残基。所形成的分子在一种或多种ι-磷酸-鞘氨醇受体上起调节剂/激动剂的作用。适宜地，Z和Rlz中至少有一个是或包含式(a)的残基。适宜的SlP受体激动剂或调节剂的例子包括(i) -EP627406A1中所公开的化合物，例如式I的化合物
权利要求
1.SlP受体调节剂或激动剂在生产用于治疗患者的慢性长期疾病的药物中的用途，其中所述药物以使心率每天降低约2次/分或更低的方式向个体给药。
2.SlP受体调节剂或激动剂在生产用于治疗慢性长期疾病的药物中的用途，其中，在开始以标准每日治疗剂量给药SlP受体调节剂或激动剂之前，在治疗的起始阶段将所述SlP 受体调节剂或激动剂以低于标准每日治疗剂量的日剂量进行给药。
3.权利要求1或2所述的用途，包括在治疗的起始阶段任选逐步地增加给药剂量至所述SlP受体调节剂或激动剂的标准每日剂量。
4.前述权利要求任意一项所述的用途，其中在治疗的起始阶段，每日剂量比标准每日剂量低最多10倍。
5.前述权利要求任意一项所述的用途，其中治疗的起始阶段选自4至12天、5至14天、 最多10天、7至10天、9天、8天、7天、6天、5天或4天。
6.权利要求1至5所述的SlP受体调节剂或激动剂在生产用于在有心脏副作用或心衰风险的患者中治疗慢性长期疾病的药物中的用途。
7.权利要求1至5所述的SlP受体调节剂或激动剂在生产用于治疗慢性长期疾病并且限制、减轻或预防包括头晕、疲劳和心悸的症状出现的药物中的用途。
8.在需要所述治疗的患者中治疗慢性长期疾病的方法，该方法包括在治疗的起始阶段用SlP受体调节剂或激动剂以低于标准每日治疗剂量的日剂量进行起始治疗，然后开始以所需的标准每日治疗剂量施用SlP受体调节剂或激动剂。
9.改善、预防或限制与使用SlP受体调节剂或激动剂，例如化合物A、B或其盐或前药治疗自身免疫疾病有关的负性频率副作用的方法，该方法包括在治疗的起始阶段以低于标准每日剂量的每日剂量施用SlP受体调节剂或激动剂并且任选逐步地增加每日剂量至标准每日剂量。
10.前述权利要求任意一项所述的用途或方法，其中SlP受体调节剂或激动剂选自化合物A(FTY720)或其可药用盐，以及化合物B(FTY720磷酸酯)或其可药用盐。
11.一种药盒，其包含用于按照权利要求1至7任意一项所定义的给药方案进行给药的 SlPl受体调节剂或激动剂的给药单位，其中在治疗的起始阶段提供一个或多个低于SlP受体激动剂的标准每日剂量的低剂量单位。
12.一种药盒，其包含变化日剂量的SlP受体调节剂或激动剂的每日给药单位，其中所述SlP受体调节剂或激动剂的每日剂量分别是SlP受体调节剂或激动剂的标准剂量的约 1/5和约1/2. 5 ；或1/4和约1/2，并且任选地包含标准每日剂量的SlP受体调节剂或激动剂的给药单位。
13.—种药盒，其包含变化日剂量的SlP受体调节剂或激动剂的每日给药单位，其中所述药盒包含a)至少下列之一约1/10、约1/8、约1/5、约1/4、约1/3、约1/2. 5、约1/2、约 1/1. 5标准剂量的SlP受体调节剂或激动剂，和b)任选的标准每日剂量的SlP受体调节剂或激动剂的给药单位。
14.前述权利要求任意一项所述的用途、方法或药盒，其中的疾病是多发性硬化。
15.前述权利要求任意一项所述的用途、方法或药盒，其中SlP受体调节剂或激动剂选自化合物A、其盐以及化合物B。
全文摘要
将S1P受体调节剂或激动剂以其中治疗的起始阶段的每日剂量低于标准每日剂量的给药方案进行给药。
文档编号A61P37/06GK102264359SQ200980151864
公开日2011年11月30日 申请日期2009年12月21日 优先权日2008年12月22日
发明者M·卢比, O·大卫, R·施穆德, T·迪莫捷 申请人:诺瓦提斯公司
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