用作体内粘合剂或密封剂的异氰酸酯封端的大分子单体及其制剂的制作方法
专利名称：用作体内粘合剂或密封剂的异氰酸酯封端的大分子单体及其制剂的制作方法
技术领域：
本文描述的是新型聚异氰酸酯大分子单体或其混合物，和它们用于形成在诸如以下的手术专科中供手术用的体内粘合剂或密封剂的用途心血管、外周血管、心胸、妇科、神经和普通腹部外科手术。更具体地讲，所述大分子单体或其混合物或它们制剂在人体中可聚合形成一种弹性凝胶，这种弹性凝胶是生物相容的，并可降解成无毒、生物相容的产物。 此外，降解产物还为水溶性的，从而使得降解产物可作为废产物从人体中消除。
背景技术：
通常，对组织粘合剂的关键要求是(1)外科粘合剂/密封剂必须具有足够的粘合或内聚强度以粘结或密封组织修复部位。(2)粘合剂固化中涉及的任何放热过程均不应损伤周围组织；(3)粘合剂不得引起周围健康组织的任何毒性反应，并在可能时应有利于新组织再生；(4)粘合剂不应释放有害的降解产物；(5)粘合剂应能降解，并且在其降解时应由新组织代替，同时结疤极少；以及(6)任何生物降解产物都不应在体内蓄积，而应通过排泄或纳入自然生化循环而自然消除。本领域熟知的是二异氰酸酯和聚异氰酸酯化合物可以用来形成聚合物型粘合剂和泡沫。然而，许多市售的二异氰酸酯和聚异氰酸酯单体为具有毒性和致敏风险的小分子， 并且它们聚合而成的产物会产生有毒的降解产物，例如芳胺。故此，含有市售小分子二异氰酸酯和聚异氰酸酯的组合物不适于在人体内使用。代谢上可接受的聚异氰酸酯单体在美国专利No. 4，829，099中有描述。更具体地讲，该参考文献以化学式“I，优选”描述了一种芳族苯甲酰异氰酸酯封端的单体，这种单体具有乙醇酸残基和聚乙二醇残基。该参考文献指出，所得的聚合物将最终降解成代谢上可接受的产物，包括对氨基苯甲酸、聚乙二醇和乙醇酸。虽然所得的聚合物原则上会降解成前述化合物，但是据信只有乙醇酸残基才会在体内水解，产生水溶性片段和水不溶性片段的混合物。水溶性片段会通过排泄而从身体自然消除。然而，水不溶性片段不会自然消除，从而会导致水不溶性片段在体内发生不期望的蓄积。公布的美国专利申请2007/0276121 Al公开了大分子单体或其混合物，包括异氰酸苯甲酰酯末端部分和具有可在体内生物降解的一个或多个可水解键的水溶性聚合物至少两个残基。公布的美国专利申请2006/0188547 Al公开了一类胺、异氰酸酯和由它们聚合而成的可生物吸收的聚氨酯、聚酰胺和聚酯氨酯。其进一步公开了将诸如乙醇酸、乳酸、对二氧杂环己酮和ε-己内酯之类的部分与苯酚氨基酸连接以形成新的化学实体的方法。
美国专利No. 6，210，441中描述了由市售小分子二异氰酸酯制备的聚酯_氨基甲酸酯-脲嵌段共聚物，所述小分子二异氰酸酯即甲苯二异氰酸酯(TDI)、二苯基甲烷-4， 4’_二异氰酸酯(MDI)和六亚甲基二异氰酸酯(HMDI)。然而，由于这些共聚物已经聚合(即已经固化)，从而不能提供足够的机会进行操作和重新定位，因此这些共聚物不适合用作外科手术粘合剂或密封剂。此外，据信这些共聚物不能模拟未损伤组织的机械性能。另外，在某些情况下，它们具有含有(来自制造过程的)低分子量种类(例如芳族二胺)或者通过降解产生低分子量种类(例如芳族二胺)的潜在可能。因此，为了给操作和重新定位提供机会，希望具有一种基于单体的、可在体内聚合以形成体内粘合剂或密封剂的体内粘合剂或密封剂制剂。具体地讲，希望粘合剂或密封剂制剂在固化或凝固之前可填充体内腔体和空隙，渗入并适形于组织的间隙和孔隙。此外，希望具有一种基于单体的、在体内聚合的体内粘合剂或密封剂制剂，其中所述单体、其制剂及所产生的聚合物为生物相容的。所产生的聚合物还应为可生物降解的。所产生的聚合物的降解产物还应该既是生物相容的也是水溶性的，使得降解产物作为废产物从人体完全消除。
发明内容
本发明描述了新型大分子单体或其混合物，其包含多个异氰酸苯基醚末端部分以及多个已与可吸收化合物(例如聚乙二醇的酯)的羟基反应形成氨基甲酸酯键的异氰酸苯基醚部分以及反应的和未反应的异氰酸苯基醚部分之间的聚(氧基亚烷基)间隔基。^JL除非另外定义，否则本文所用的所有科技术语均具有与本发明所属领域的技术人员通常理解的相同含义。本文提到的所有专利和专利公开均以引用方式并入本文。本文所用的“生物相容的”是指在植入后不会明显干扰伤口愈合和/或组织再生并且不会引起任何明显的代谢紊乱的材料。本文所用的“可生物降解的”和“可生物吸收的”是指这样的材料，其可自发地降解和/或被哺乳动物机体降解成组分，这些组分以不会明显干扰伤口愈合和/或组织再生且不会引起任何明显的代谢紊乱的方式被消耗或消除。本文所用的“水溶性聚合物”是指在环境条件(如体温)下在水中溶解形成透明溶液的聚合物。本文所用的“聚异氰酸酯”是指具有两个或更多个异氰酸酯基团的化合物。
具体实施例方式本专利申请中所述的本发明的组合物是以异氰酸苯基醚封端并具有结构式I的生物相容性聚异氰酸酯大分子单体
其中R1是有机残基，其含有连接到芳族部分的醚键和连接到&的氨基甲酸酯键， 而a代表R1的重复单元，且范围从1至5。R1相对于NCO残基的取代可以是邻位、间位和对位或其组合。f的值代表连接到大分子单体上&上羟基的异氰酸酯残基的数目。其中&表示为
权利要求
1.下式的聚异氰酸酯大分子单体或大分子单体混合物
2.根据权利要求1所述的大分子单体或大分子单体混合物，其中f为2，且所述大分子单体由下式表示
3.根据权利要求2所述的大分子单体或大分子单体混合物，其中R/由下式表示
4.
5.根据权利要求1所述的大分子单体或大分子单体混合物，其中民是水溶性聚合物的直链或支链残基，所述水溶性聚合物选自聚亚烷基二醇、聚环氧烷、聚乙烯吡咯烷酮、聚 (乙烯醇)、聚(乙烯基甲基醚)、聚甲基丙烯酸羟甲酯、聚丙烯酸聚合物和共聚物、聚嚷唑啉、聚膦嗪、聚丙烯酰胺、多肽及它们的水溶性衍生物；且R4是直链或支链有机残基，其选自羧酸封端的聚亚烷基二醇、二甘醇酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、酒石酸、柠檬酸、丙三羧酸、甘油三戊二酸酯、季戊四醇四戊二酸酯和赤藓醇。
6.一种生物相容性的聚合的大分子单体，所述大分子单体包含由式IV表示的重复单元，其中民是含有酯键的水溶性聚合物的直链或支链残基，R1和R1'是具有醚键、氨基甲酸酯键和脲键的有机残基；且ζ是从10至1，00，000的整数。
7.—种医学上可接受的制剂，所述制剂包含根据权利要求1所述的大分子单体或其混合物以及至少一种溶剂。
8.一种用于密封内部伤口的方法，所述方法包括以下步骤将根据权利要求1所述的大分子单体或大分子单体混合物或者包含所述大分子单体或混合物的组合物与溶剂混合以获得粘合剂组合物；将所述粘合剂组合物施用于伤口 ；并让所述粘合剂组合物形成弹性凝胶。
9.根据权利要求8所述的密封内部伤口的方法，其中所述粘合剂组合物可经由注射器注射。
10.根据权利要求9所述的密封内部伤口的方法，其中所述粘合剂组合物的粘度从约 500 至 50，000 厘泊。
全文摘要
本发明描述了一种新型大分子单体或其混合物，所述大分子单体包含异氰酸苯基醚末端部分和邻近该异氰酸苯基醚末端部分的醚基团的分子量范围从80至10,000的水溶性聚合物的至少两个残基，由此形成所述大分子单体或其混合物中的至少两个醚键。本发明还描述了一种用于制造聚异氰酸酯大分子单体的方法。
文档编号A61L17/10GK102257027SQ200980151901
公开日2011年11月23日 申请日期2009年12月16日 优先权日2008年12月19日
发明者B·D·费茨, C·A·哈蒂, J·扎瓦特斯基 申请人:伊西康公司
技术领域：
本文描述的是新型聚异氰酸酯大分子单体或其混合物，和它们用于形成在诸如以下的手术专科中供手术用的体内粘合剂或密封剂的用途心血管、外周血管、心胸、妇科、神经和普通腹部外科手术。更具体地讲，所述大分子单体或其混合物或它们制剂在人体中可聚合形成一种弹性凝胶，这种弹性凝胶是生物相容的，并可降解成无毒、生物相容的产物。 此外，降解产物还为水溶性的，从而使得降解产物可作为废产物从人体中消除。
背景技术：
通常，对组织粘合剂的关键要求是(1)外科粘合剂/密封剂必须具有足够的粘合或内聚强度以粘结或密封组织修复部位。(2)粘合剂固化中涉及的任何放热过程均不应损伤周围组织；(3)粘合剂不得引起周围健康组织的任何毒性反应，并在可能时应有利于新组织再生；(4)粘合剂不应释放有害的降解产物；(5)粘合剂应能降解，并且在其降解时应由新组织代替，同时结疤极少；以及(6)任何生物降解产物都不应在体内蓄积，而应通过排泄或纳入自然生化循环而自然消除。本领域熟知的是二异氰酸酯和聚异氰酸酯化合物可以用来形成聚合物型粘合剂和泡沫。然而，许多市售的二异氰酸酯和聚异氰酸酯单体为具有毒性和致敏风险的小分子， 并且它们聚合而成的产物会产生有毒的降解产物，例如芳胺。故此，含有市售小分子二异氰酸酯和聚异氰酸酯的组合物不适于在人体内使用。代谢上可接受的聚异氰酸酯单体在美国专利No. 4，829，099中有描述。更具体地讲，该参考文献以化学式“I，优选”描述了一种芳族苯甲酰异氰酸酯封端的单体，这种单体具有乙醇酸残基和聚乙二醇残基。该参考文献指出，所得的聚合物将最终降解成代谢上可接受的产物，包括对氨基苯甲酸、聚乙二醇和乙醇酸。虽然所得的聚合物原则上会降解成前述化合物，但是据信只有乙醇酸残基才会在体内水解，产生水溶性片段和水不溶性片段的混合物。水溶性片段会通过排泄而从身体自然消除。然而，水不溶性片段不会自然消除，从而会导致水不溶性片段在体内发生不期望的蓄积。公布的美国专利申请2007/0276121 Al公开了大分子单体或其混合物，包括异氰酸苯甲酰酯末端部分和具有可在体内生物降解的一个或多个可水解键的水溶性聚合物至少两个残基。公布的美国专利申请2006/0188547 Al公开了一类胺、异氰酸酯和由它们聚合而成的可生物吸收的聚氨酯、聚酰胺和聚酯氨酯。其进一步公开了将诸如乙醇酸、乳酸、对二氧杂环己酮和ε-己内酯之类的部分与苯酚氨基酸连接以形成新的化学实体的方法。
美国专利No. 6，210，441中描述了由市售小分子二异氰酸酯制备的聚酯_氨基甲酸酯-脲嵌段共聚物，所述小分子二异氰酸酯即甲苯二异氰酸酯(TDI)、二苯基甲烷-4， 4’_二异氰酸酯(MDI)和六亚甲基二异氰酸酯(HMDI)。然而，由于这些共聚物已经聚合(即已经固化)，从而不能提供足够的机会进行操作和重新定位，因此这些共聚物不适合用作外科手术粘合剂或密封剂。此外，据信这些共聚物不能模拟未损伤组织的机械性能。另外，在某些情况下，它们具有含有(来自制造过程的)低分子量种类(例如芳族二胺)或者通过降解产生低分子量种类(例如芳族二胺)的潜在可能。因此，为了给操作和重新定位提供机会，希望具有一种基于单体的、可在体内聚合以形成体内粘合剂或密封剂的体内粘合剂或密封剂制剂。具体地讲，希望粘合剂或密封剂制剂在固化或凝固之前可填充体内腔体和空隙，渗入并适形于组织的间隙和孔隙。此外，希望具有一种基于单体的、在体内聚合的体内粘合剂或密封剂制剂，其中所述单体、其制剂及所产生的聚合物为生物相容的。所产生的聚合物还应为可生物降解的。所产生的聚合物的降解产物还应该既是生物相容的也是水溶性的，使得降解产物作为废产物从人体完全消除。
发明内容
本发明描述了新型大分子单体或其混合物，其包含多个异氰酸苯基醚末端部分以及多个已与可吸收化合物(例如聚乙二醇的酯)的羟基反应形成氨基甲酸酯键的异氰酸苯基醚部分以及反应的和未反应的异氰酸苯基醚部分之间的聚(氧基亚烷基)间隔基。^JL除非另外定义，否则本文所用的所有科技术语均具有与本发明所属领域的技术人员通常理解的相同含义。本文提到的所有专利和专利公开均以引用方式并入本文。本文所用的“生物相容的”是指在植入后不会明显干扰伤口愈合和/或组织再生并且不会引起任何明显的代谢紊乱的材料。本文所用的“可生物降解的”和“可生物吸收的”是指这样的材料，其可自发地降解和/或被哺乳动物机体降解成组分，这些组分以不会明显干扰伤口愈合和/或组织再生且不会引起任何明显的代谢紊乱的方式被消耗或消除。本文所用的“水溶性聚合物”是指在环境条件(如体温)下在水中溶解形成透明溶液的聚合物。本文所用的“聚异氰酸酯”是指具有两个或更多个异氰酸酯基团的化合物。
具体实施例方式本专利申请中所述的本发明的组合物是以异氰酸苯基醚封端并具有结构式I的生物相容性聚异氰酸酯大分子单体
其中R1是有机残基，其含有连接到芳族部分的醚键和连接到&的氨基甲酸酯键， 而a代表R1的重复单元，且范围从1至5。R1相对于NCO残基的取代可以是邻位、间位和对位或其组合。f的值代表连接到大分子单体上&上羟基的异氰酸酯残基的数目。其中&表示为
权利要求
1.下式的聚异氰酸酯大分子单体或大分子单体混合物
2.根据权利要求1所述的大分子单体或大分子单体混合物，其中f为2，且所述大分子单体由下式表示
3.根据权利要求2所述的大分子单体或大分子单体混合物，其中R/由下式表示
4.
5.根据权利要求1所述的大分子单体或大分子单体混合物，其中民是水溶性聚合物的直链或支链残基，所述水溶性聚合物选自聚亚烷基二醇、聚环氧烷、聚乙烯吡咯烷酮、聚 (乙烯醇)、聚(乙烯基甲基醚)、聚甲基丙烯酸羟甲酯、聚丙烯酸聚合物和共聚物、聚嚷唑啉、聚膦嗪、聚丙烯酰胺、多肽及它们的水溶性衍生物；且R4是直链或支链有机残基，其选自羧酸封端的聚亚烷基二醇、二甘醇酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、酒石酸、柠檬酸、丙三羧酸、甘油三戊二酸酯、季戊四醇四戊二酸酯和赤藓醇。
6.一种生物相容性的聚合的大分子单体，所述大分子单体包含由式IV表示的重复单元，其中民是含有酯键的水溶性聚合物的直链或支链残基，R1和R1'是具有醚键、氨基甲酸酯键和脲键的有机残基；且ζ是从10至1，00，000的整数。
7.—种医学上可接受的制剂，所述制剂包含根据权利要求1所述的大分子单体或其混合物以及至少一种溶剂。
8.一种用于密封内部伤口的方法，所述方法包括以下步骤将根据权利要求1所述的大分子单体或大分子单体混合物或者包含所述大分子单体或混合物的组合物与溶剂混合以获得粘合剂组合物；将所述粘合剂组合物施用于伤口 ；并让所述粘合剂组合物形成弹性凝胶。
9.根据权利要求8所述的密封内部伤口的方法，其中所述粘合剂组合物可经由注射器注射。
10.根据权利要求9所述的密封内部伤口的方法，其中所述粘合剂组合物的粘度从约 500 至 50，000 厘泊。
全文摘要
本发明描述了一种新型大分子单体或其混合物，所述大分子单体包含异氰酸苯基醚末端部分和邻近该异氰酸苯基醚末端部分的醚基团的分子量范围从80至10,000的水溶性聚合物的至少两个残基，由此形成所述大分子单体或其混合物中的至少两个醚键。本发明还描述了一种用于制造聚异氰酸酯大分子单体的方法。
文档编号A61L17/10GK102257027SQ200980151901
公开日2011年11月23日 申请日期2009年12月16日 优先权日2008年12月19日
发明者B·D·费茨, C·A·哈蒂, J·扎瓦特斯基 申请人:伊西康公司
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