极光激酶抑制剂与抗cd20抗体的组合的制作方法
专利名称：极光激酶抑制剂与抗cd20抗体的组合的制作方法
技术领域：
本发明涉及治疗恶性血液病的方法。具体来说，本发明提供通过投与极光激酶抑制剂与抗CD20抗体的组合来治疗恶性血液病的方法。
背景技术：
根据美国癌症学会(American Cancer Society)，2004年新诊断出估计一百四十万美国人患有癌症并且约560，000位受害者死于所述疾病。虽然医学进步已改善癌症存活率，但是仍需要新的且更有效的治疗。癌症的特征为不受控制的细胞繁殖。有丝分裂是细胞周期的一个阶段，在此期间一系列复杂事件确保染色体分离并进入两个子代细胞中的保真性。包括紫杉烷和长春花生物碱的数种当前癌症疗法用于抑制有丝分裂机构。有丝分裂进程主要是通过蛋白水解和通过由有丝分裂激酶介导的磷酸化事件来调节。极光激酶家族成员(例如极光A、极光B、极光 C)通过调节中心体分离、纺锤体动力学、纺锤体组装检查点、染色体列队/分离和胞质分裂来调节有丝分裂进程(杜特(Dutertre)等人，致癌基因(Oncogene)，21 =6175(2002)；波德尼克(Berdnik)等人，当代生物学(Curr· Biol.)，12 :64(^2002))。极光激酶的过表达和/ 或扩增已与数种肿瘤类型的肿瘤生成(包括结肠和乳房的肿瘤生成)相关(华纳(Warner) 等人，分子癌症疗法(Mol. Cancer Ther.), 2 =589(2003)；必彻夫(Bischoff)等人，欧洲分子生物学组织(EMBO)，17 :3062(1998)；森(Sen)等人，癌症研究(Cancer Res. ),94 1320 (2002))0另外，肿瘤细胞中的极光激酶抑制导致有丝分裂停滞和细胞凋亡，这表明这些激酶是癌症疗法的重要标靶(曼富迪(Manfredi)等人，PNAS.，104 =4106(2007)；迪特费德(Ditchfield)，细胞生物学杂志(J. Cell Biol.)，161 =267(2003)；哈林通(Harrington) 等人，自然医学(Nature Med.), 1 (2004)) 0假设有丝分裂在几乎所有恶性疾病进程中的主要作用，预期极光激酶抑制剂应用于广泛范围的人类肿瘤。⑶20 (也称为是一种B淋巴细胞限制分化抗原，其在早期前B细胞发育期间表达并保留直到浆细胞分化。CD20是B细胞淋巴瘤的有用标靶，因为这种抗原以极高密度在恶性B细胞(即不减弱增殖可导致B细胞淋巴瘤的B细胞)的表面上表达。食品与药物管理局(Food and Drug Administration)已批准一种抗CD20抗体，即利妥昔单抗 (rituximab) (RITUXAN )的治疗用途，其用于复发和先前经治疗的低级非霍奇金氏淋巴瘤 (non-Hodgkin' s lymphoma，NHL)。利妥昔单抗通过结合于B细胞上的⑶20抗原来起作用， 其导致通过认为涉及补体依赖性细胞毒性(complement-cbpendent cytotoxicity, CDC) 禾口抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(antibody-dependent cell mediated cytotoxicity, ADCC)的机制来溶解B细胞。
然而，虽然已报导抗CD20抗体和尤其利妥昔单抗有效治疗B细胞淋巴瘤(诸如非霍奇金氏淋巴瘤)，但所治疗的患者通常遭受疾病复发。因此，如果可开发更有效治疗方案， 那么将是有益的。组合治疗方案可帮助罹患B细胞相关肿瘤或其它恶性血液病的患者，并且可能甚至降低复发率或克服这些患者中有时所见的对特定抗癌剂的抗性。另外，抗癌剂组合可具有相加或甚至协同治疗效应。因此，需要新的癌症治疗方案，包括组合疗法。
发明内容
本发明提供治疗恶性血液病的新组合疗法。具体来说，本发明提供一种治疗罹患恶性血液病的患者的方法，其包含向所述患者投与治疗有效量的极光激酶抑制剂，其与抗 CD20抗体同时或连续(例如在其之前或之后)投与。除非另有指示，否则本文中所使用的术语应符合以下所定义的含义。如本文中所使用，术语“极光激酶”是指有丝分裂进程所涉及的任一相关丝氨酸 /苏氨酸激酶家族。在细胞分裂中起作用的各种细胞蛋白质是极光激酶磷酸化的底物，包括(但不限于)组蛋白H3、p53、CENP-A、肌凝蛋白II调节轻链、蛋白质磷酸酶_1、TPX-2、 INCENP、存活素、拓扑异构酶II α、波形蛋白、MBD-3、MgcRacGAP、结蛋白、Ajuba、XIEg5 (非洲爪蟾属(Xenopus)中)、NdclOp (芽殖酵母中)和D_TACC(果蝇属(Drosophila)中)。 极光激酶自身还是自体磷酸化(例如在Thr288处)的底物。除非本文另有指示，否则术语 “极光激酶”打算指来自任何物种的任何极光激酶蛋白，包括(但不限于)极光A、极光B和极光C，优选为极光A或B。极光激酶优选为人类极光激酶。术语“极光激酶抑制剂”或“极光激酶的抑制剂”用于表示能够与极光激酶相互作用并抑制其酶活性的化合物。抑制极光激酶酶活性的意思是降低极光激酶磷酸化底物肽或蛋白质的能力。在各种实施例中，所述极光激酶活性降低是至少约50%、至少约75%、至少约90%、至少约95%或至少约99%。在各种实施例中，降低极光激酶酶活性所需的极光激酶抑制剂的浓度小于约1 μ Μ、小于约500ηΜ、小于约IOOnM或小于约50ηΜ。在一些实施例中，所述抑制具有选择性，即极光激酶抑制剂在低于产生另一无关生物作用(例如降低不同激酶的酶活性)所需的抑制剂浓度的浓度下降低极光激酶磷酸化底物肽或蛋白质的能力。在一些实施例中，极光激酶抑制剂还降低另一激酶，优选为一种与癌症有关的激酶的酶活性。术语“约”在本文中用于指近似、在……范围内、大致或大约。当术语“约”与数值范围结合使用时，其通过将边界扩大到高于和低于所述数值来修饰所述范围。一般来说，术语“约”在本文中用于修饰高于和低于规定值10%的偏差的数值。如本文中所使用，术语“包含”的意思是“包括(但不限于)”。“⑶20”抗原是一种35kDa非糖基化磷蛋白，其存在于超过90%的来自周边血液或淋巴器官的B细胞的表面上。CD20是在早期前B细胞发育期间表达并且保留直到浆细胞分化。⑶20存在于正常B细胞以及恶性B细胞上。文献中⑶20的其它名称包括“B淋巴细胞限制抗原”和“Bp35”。所述CD20抗原描述于例如克拉克(Clark)等人，美国科学院院报(PNAS(USA))82 1766(1985)中。
本文中的术语“抗体”是在最广泛意义上使用且具体来说涵盖完整单克隆抗体、 多克隆抗体、人类化抗体、人类抗体、嵌合抗体、由至少两种完整抗体形成的多特异性抗体 (例如双特异性抗体)和抗体片段，只要其展现所需生物活性即可。抗体可由所属领域的技术人员使用常规方法产生。如本文中所使用，术语“单克隆抗体”是指从实质上同源抗体群体获得的抗体，即构成所述群体的个别抗体除可少量存在的可能天然存在的突变外是相同的。单克隆抗体针对单个抗原性位点具有高特异性。此外，与通常包括针对不同决定簇(表位)的不同抗体的常规(多克隆)抗体制剂相比，每一单克隆抗体是针对抗原上的单个决定簇。除其特异性外，单克隆抗体因为其通过融合瘤培养来合成并且不受其它免疫球蛋白污染而为有利的。修饰语“单克隆”表示从实质上同源抗体群体获得的抗体的特征，且不应理解为需要通过任何特定方法来产生抗体。举例来说，欲用于本发明的单克隆抗体可通过首先由科勒 (Kohler)等人，自然(Nature)，256 :495(1975)描述的融合瘤方法来制备，或可通过重组 DNA方法(参见例如美国专利第4，816，567号)来制备。“单克隆抗体”也可使用例如克拉克森(Clackson)等人，自然(Nature)，352 =624-628(1991)和马克思(Marks)等人，分子生物学杂志(J.MoL Biol. ),222 :581-597(1991)中所述的技术从噬菌体抗体库分离。本文中的单克隆抗体具体来说包括(但不限于)“嵌合”或“人类化”形式。如本文中所使用，术语“脂肪族”或“脂肪族基”的意思是经取代或未经取代的直链、分支链或环状Ch2烃，其完全饱和或其含有一个或一个以上不饱和单元，但其不是芳香族。举例来说，合适的脂肪族基包括经取代或未经取代的直链、分支链或环状烷基、烯基、炔基和其混合基团，诸如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。术语“烷基”、“烯基”和“炔基”在单独使用或作为较大部分的一部分使用时是指具有1到12个碳原子的直链和分支链脂肪族基。出于本发明的目的，术语“烷基”将在使脂肪族基连接于分子其余部分的碳原子是饱和碳原子时使用。然而，烷基可包括其它碳原子处的不饱和。因此，烷基包括(但不限于)甲基、乙基、丙基、烯丙基、炔丙基、丁基、戊基和己基。出于本发明的目的，术语“烯基”将在使脂肪族基连接于分子其余部分的碳原子形成碳-碳双键的一部分时使用。烯基包括(但不限于)乙烯基、1-丙烯基、1-丁烯基、1-戊烯基和1-己烯基。出于本发明的目的，术语“炔基”将在使脂肪族基连接于分子其余部分的碳原子形成碳-碳三键的一部分时使用。炔基包括(但不限于)乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、1-戊炔基和1-己炔基。术语“环脂肪族”在单独使用或作为较大部分的一部分使用时是指具有3到约14 个成员的饱和或部分不饱和环状脂肪族环系统，其中所述脂肪族环系统任选经取代。在一些实施例中，环脂肪族为具有3-8或3-6个环碳原子的单环烃。非限制性实例包括环丙基、 环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、环辛基、环辛烯基和环辛二烯基。在一些实施例中，环脂肪族为具有6-12、6-10或6-8个环碳原子的桥联或稠合双环烃，其中双环系统中的任何个别环具有3-8个成员。在一些实施例中，环脂肪族环上的两个相邻取代基连同插入的环原子一起形成任选经取代的稠合5到6元芳香环或3到8元非芳香环，其具有0-3个选自由0、N和S组成的群组的环杂原子。因此，术语“环脂肪族”包括与一个或一个以上芳基、杂芳基或杂环基环稠合的脂肪族环。非限制性实例包括二氢茚基、5，6，7，8-四氢喹喔啉基、十氢萘基或四氢萘基，其中自由基或连接点位于脂肪族环上。术语“环脂肪族”可与术语“碳环(carbocycle/ carbocyclic)，，或“碳环基(carbocyclyl/carbocyclo)，，互换使用。术语“芳基”和“芳(ar_) ”在单独使用或作为较大部分的一部分(例如“芳烷基”、 “芳烷氧基”或“芳氧基烷基”)使用时是指包含一到三个环的C6到C14芳香族烃，其中每一环任选经取代。芳基优选为C6,芳基。芳基包括(但不限于)苯基、萘基和蒽基。在一些实施例中，芳基环上的两个相邻取代基连同插入的环原子一起形成任选经取代的稠合5到 6元芳香环或4到8元非芳香环，其具有0-3个选自由0、N和S组成的群组的环杂原子。 因此，如本文中所使用，术语“芳基”包括芳香环与一个或一个以上杂芳基、环脂肪族基或杂环基环稠合而成的基团，其中自由基或连接点位于芳香环上。所述稠合环系统的非限制性实例包括吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、 苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、芴基、二氢茚基、菲啶基、四氢萘基、吲哚啉基、吩噁嗪基、苯并二噁烷基和苯并间二氧杂环戊烯基。芳基可为单环、双环、三环或多环，优选为单环、双环或三环，更优选为单环或双环。术语“芳基(aryl)”可与术语“芳基 (aryl group) ”、“芳基部分”和“芳基环”互换使用。“芳烷基”或“芳基烷基”包含芳基共价连接于烷基，每一者独立地任选经取代。优选地，芳烷基为C6,芳基(CJ烷基、C6_1(1芳基(CV4)烷基或C6,芳基(C』烷基，包括(但不限于)苯甲基、苯乙基和萘基甲基。术语“杂芳基”和“杂芳(heteroar-)”在单独使用或作为较大部分的一部分(例如杂芳烷基或“杂芳烷氧基”)使用时是指如下基团具有5到14个环原子，优选5、6、9或 10个环原子；具有6、10或14个参与环状阵列的π电子；且除碳原子外还具有1到4个杂原子。术语“杂原子”是指氮、氧或硫，且包括氮或硫的任何氧化形式，和碱性氮的任何季铵化形式。杂芳基包括(但不限于)噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲嗪基、嘌呤基、萘啶基和蝶啶基。在一些实施例中，杂芳基上的两个相邻取代基连同插入的环原子一起形成任选经取代的稠合5到6元芳香环或4到8元非芳香环，其具有0-3 个选自由0、N和S组成的群组的环杂原子。因此，如本文中所使用，术语“杂芳基”和“杂芳”还包括杂芳香环与一个或一个以上芳基、环脂肪族基或杂环基环稠合而成的基团，其中自由基或连接点位于杂芳香环上。非限制性实例包括吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、喷唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4Η-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和吡啶并[2，3-b]-l，4-噁嗪-30Η)-酮。杂芳基可为单环、双环、三环或多环，优选为单环、双环或三环，更优选为单环或双环。术语“杂芳基”可与术语“杂芳基环”或“杂芳香族”互换使用，所述术语中的任一者均包括任选经取代的环。术语“杂芳烷基”是指经杂芳基取代的烷基，其中所述烷基和杂芳基部分独立地任选经取代。如本文中所使用，术语“杂环(heterocycle/heterocyclic ring)，，禾口“杂环基 (heterocyclyl/heterocyclic radical) ”可互换使用且是指饱和或部分不饱和且除碳原
7子外还具有一个或一个以上(优选1到4个)如上文所定义的杂原子的稳定的3到7元单环或稠合7到10元或桥联6到10元双环杂环部分。当用于提及杂环的环原子时，术语 “氮”包括经取代的氮。举例来说，在具有1-3个选自氧、硫或氮的杂原子的杂环基环中，所述氮可为N(如3,4- 二氢-2H-吡咯基中)、NH(如吡咯烷基中)或+NR(如N上经取代的吡咯烷基中)。杂环可在任何杂原子或碳原子处连接于其侧基，从而产生稳定结构，且任一环原子可任选经取代。所述饱和或部分不饱和杂环基的实例包括(但不限于)四氢呋喃基、 四氢噻吩基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、吡咯啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二噁烷基、二氧戊环基、二氮杂卓基、噁氮杂卓基、噻氮杂卓基、吗啉基和奎宁环基。在一些实施例中，杂环上的两个相邻取代基连同插入的环原子一起用于任选经取代的稠合5到6元芳香环或3到8元非芳香环，其具有0-3个选自由0、N和S组成的群组的环杂原子。因此，术语“杂环，，、“杂环基(heterocyclyl/heterocyclic group/heterocyclic radical)”、“杂环基环”和“杂环部分”在本文中可互换使用，且包括杂环基环与一个或一个以上芳基、杂芳基或环脂肪族环稠合而成的基团，诸如吲哚啉基、3H-吲哚基、色满基、菲啶基或四氢喹啉基，其中自由基或连接点位于杂环基环上。杂环基可为单环、双环、三环或多环，优选为单环、双环或三环，更优选为单环或双环。术语“杂环基烷基”是指经杂环基取代的烷基，其中所述烷基和杂环基部分独立地任选经取代。如本文中所使用，术语“部分不饱和”是指在环原子之间包括至少一个双键或三键的环部分。术语“部分不饱和”打算涵盖具有多个不饱和位点的环，但不打算包括如本文所定义的芳基或杂芳基部分。术语“卤脂肪族基”、“卤烷基”、“卤烯基”和“卤烷氧基”是指视情况而定经一个或一个以上卤素原子取代的脂肪族基、烷基、烯基或烷氧基。如本文中所使用，术语“卤素”或 “卤基”的意思是F、Cl、Br或I。术语“氟脂肪族”是指卤素为氟的卤脂肪族。术语“亚烷基”是指二价烷基。“亚烷基链”是聚亚甲基，即-(CH2) n_，其中η为正整数，优选为1到6、1到4、1到3、1到2或2到3。经取代的亚烷基链为一个或一个以上亚甲基氢原子经取代基置换的聚亚甲基。合适的取代基包括下文对于经取代的脂肪族基所述的取代基。亚烷基链也可在一个或一个以上位置处经脂肪族基或经取代的脂肪族基取代。如本文中所使用，术语“经取代”的意思是指定部分的氢基经指定取代基的自由基置换，条件是所述取代产生稳定或化学上可行的化合物。如本文中所使用，短语“一个或一个以上取代基”是指等于根据可用键结位点数目可能存在的一个到最大数目的取代基的许多取代基，条件是符合稳定性和化学可行性的上述条件。除非另有指示，否则任选经取代的基团可在所述基团的各可取代位置处具有取代基，且取代基可相同或不同。芳基(包括芳烷基、芳烷氧基、芳氧基烷基等中的芳基部分)或杂芳基(包括杂芳烷基和杂芳烷氧基等中的杂芳基部分)可含有一个或一个以上取代基。芳基或杂芳基的不饱和碳原子上的合适取代基的实例包括-卤基、-NO2, -CN、-R*, -COO = C(R*)2、-C 三 C-R*、-0R*、-SR°、-S(0)R° , -SO2R0 , -SO3R0、-SO2N(R+)2、-N(R+)2、-NR+C(0) R*、-NR+C (0) N (R+) 2、-NR+CO2R °、-O-CO2R*, -OC (0) N (R+) 2、-O-C (0) R*、-CO2R*, -C (0) -C (0) R*、-C (0)R*、-C (O)N (R+) 2、-C (O)N (R+) C ( = NR+) "N (R+) 2> -N (R+) C ( = NR+) -N (R+) -C (0) R*、-C ( = NR+) -N (R+) 2、-C ( = NR+) -OR*、-N (R+) -N (R+) 2、-N (R+) C ( = NR+) -N (R+) 2、-NR+SO2R0,-NR+SO2N(R+)2>-P(O) (R*)2、-P(0) (OR*)2、-0-P(0)-OR* 和-P(O) (NR+)"N(R+)2 ；或两个相邻取代基与其插入的原子一起形成具有0-3个选自由N、0和S组成的群组的环原子的5-6元不饱和或部分不饱和环。芳基(包括芳烷基、芳烷氧基、芳氧基烷基等中的芳基部分)或杂芳基(包括杂芳烷基和杂芳烷氧基等中的杂芳基部分)可含有一个或一个以上取代基。芳基或杂芳基的不饱和碳原子上的合适取代基的实例包括-卤基、-NO2, -CN、-R*, -COO = C(R*)2、-C 三 C-R*、-0R*、-SR°、-S(0)R° , -SO2R0 , -SO3R0、-SO2N(R+)2、-N(R+)2、-NR+C(0) R*、-NR+C (0) N (R+) 2、-NR+CO2R °、-O-CO2R*, -OC (0) N (R+) 2、-O-C (0) R*、-CO2R*, -C (0) -C (0) R*、-C (0)R*、-C (O)N (R+) 2、-C (O)N (R+) C ( = NR+) "N (R+) 2> -N (R+) C ( = NR+) -N (R+) -C (0) R*、-C ( = NR+) -N (R+) 2、-C ( = NR+) -OR*、-N (R+) -N (R+) 2、-N (R+) C ( = NR+) -N (R+) 2、-NR+SO2R0 ,-NR+SO2N(R+)2>-P(O) (R*)2、-P(0) (OR*)2、-0-P(0)-OR* 和-P(O) (NR+)"N(R+)2 ；或两个相邻取代基与其插入的原子一起形成具有0-3个选自由N、0和S组成的群组的环原子的5-6元不饱和或部分不饱和环。各R+独立地为氢或任选经取代的脂肪族基、芳基、杂芳基或杂环基，或同一氮原子上的两个R+与所述氮原子一起形成除氮原子外还具有0-2个选自N、0和S的环杂原子的 5-8元芳香环或非芳香环。各R*独立地为氢或任选经取代的脂肪族基、芳基、杂芳基或杂环基。各R°为任选经取代的脂肪族基或芳基。脂肪族基或非芳香族杂环可经一个或一个以上取代基取代。脂肪族基或非芳香族杂环的饱和碳上的合适取代基的实例包括(但不限于)上文对于芳基或杂芳基的不饱和碳所列的取代基和以下=0、= S、= C(R*)2, = N-N(R*)2, = N-0R*. = N-NHC(O)R*,= N-NHCO2R0、=N-NHSO2Rd或=N_R*，其中各R*和R°如上文所定义。非芳香族杂环的氮原子上的合适的取代基包括-R*、-MR、、-C(O) R*、-CO2R*、-C(O)-C(0)R*、-C0)) CH2C(0)R*、-SO2R*、-SO2N(R*)2、-C( = S)N(R*)2、-C(= NH)-NOO2和-NlfSAR* ；其中各R*如上文所定义。除非另有规定，否则本文所述的结构打算包括不同之处仅为存在一个或一个以上同位素富集原子的化合物。举例来说，具有本发明结构但氢原子由氘或氚置换或碳原子由工义或^富集碳置换的化合物在本发明的范围内。对于所属领域的技术人员将显而易见，本文所述的某些化合物可以互变异构形式存在，所述化合物的所有所述互变异构形式都在本发明的范围内。除非另有规定，否则本文所述的结构还打算包括所述结构的所有立体化学形式；即各不对称中心的R和S构型。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构和非对映异构混合物是在本发明的范围内。任何能够抑制极光激酶酶活性的化合物都可用于本发明的方法中。具体来说，极光激酶抑制剂包括本文所述的化合物，以及例如以下专利中所揭示的化合物 WO 05/111039、US2005/0256102、US2007/0185087、WO 08/021038、US2008/0045501、WO 08/063525、US2008/0167292、WO 07/113212、EP1644376、US2005/0032839、WO 05/005427、 WO 06/070192、WO 06/070198、WO 06/070202、WO 06/070195、WO 06/003440、WO 05/002576、WO 05/002552、WO 04/071507、WO 04/058781、WO 06/055528、WO 06/055561、 WO 05/118544、WO 05/013996、WO 06/036266、US2006/0160874、US2007/0142368、WO04/043953、WO 07/132220、WO 07/132221、WO 07/132228、WO 04/00833 和 WO 07/056164， 其中每一者以全文引用的方式并入本文中。任何这些化合物的溶剂化和水合形式也适用于本发明的方法中。任一化合物的医药学上可接受的盐和所述盐的溶剂化和水合形式也适用于本发明的方法中。这些极光激酶抑制剂可以有机合成领域的技术人员所熟知的多种方法制备，包括(但不限于)以上参考文献中详细描述的合成方法。在一些实施例中，极光激酶抑制剂为由式(I)表示的化合物
权利要求
1.一种治疗罹患恶性血液病的患者的方法，其包含向所述个体投与治疗有效量的极光激酶(Aurora kinase)抑制剂，其与抗⑶20抗体同时或连续投与。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述恶性血液病选自由淋巴瘤、白血病和多发性骨髓瘤组成的群组。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述淋巴瘤选自由B细胞淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(Non-Hodgkin' s lymphoma)和套细胞淋巴瘤组成的群组。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗CD20抗体为利妥昔单抗(rituximab)。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述患者先前用抗CD20抗体治疗。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述极光激酶抑制剂为极光A激酶特异性抑制剂。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述极光A激酶特异性抑制剂的特征为式(I)
8.根据权利要求6所述的方法，其中所述极光A激酶特异性抑制剂的特征为式(III)
9.根据权利要求6所述的方法，其中所述极光A激酶特异性抑制剂是 4-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5，4_d] [2]苯并氮杂卓_2_基]氨基}-2_甲氧基苯甲酸。
全文摘要
本发明涉及治疗恶性血液病的方法。具体来说，本发明提供通过投与极光激酶(Aurora kinase)抑制剂与抗CD20抗体的组合来治疗恶性血液病的方法。
文档编号A61K31/4745GK102264368SQ200980152195
公开日2011年11月30日 申请日期2009年12月15日 优先权日2008年12月22日
发明者马克·曼弗雷迪 申请人:米伦纽姆医药公司
技术领域：
本发明涉及治疗恶性血液病的方法。具体来说，本发明提供通过投与极光激酶抑制剂与抗CD20抗体的组合来治疗恶性血液病的方法。
背景技术：
根据美国癌症学会(American Cancer Society)，2004年新诊断出估计一百四十万美国人患有癌症并且约560，000位受害者死于所述疾病。虽然医学进步已改善癌症存活率，但是仍需要新的且更有效的治疗。癌症的特征为不受控制的细胞繁殖。有丝分裂是细胞周期的一个阶段，在此期间一系列复杂事件确保染色体分离并进入两个子代细胞中的保真性。包括紫杉烷和长春花生物碱的数种当前癌症疗法用于抑制有丝分裂机构。有丝分裂进程主要是通过蛋白水解和通过由有丝分裂激酶介导的磷酸化事件来调节。极光激酶家族成员(例如极光A、极光B、极光 C)通过调节中心体分离、纺锤体动力学、纺锤体组装检查点、染色体列队/分离和胞质分裂来调节有丝分裂进程(杜特(Dutertre)等人，致癌基因(Oncogene)，21 =6175(2002)；波德尼克(Berdnik)等人，当代生物学(Curr· Biol.)，12 :64(^2002))。极光激酶的过表达和/ 或扩增已与数种肿瘤类型的肿瘤生成(包括结肠和乳房的肿瘤生成)相关(华纳(Warner) 等人，分子癌症疗法(Mol. Cancer Ther.), 2 =589(2003)；必彻夫(Bischoff)等人，欧洲分子生物学组织(EMBO)，17 :3062(1998)；森(Sen)等人，癌症研究(Cancer Res. ),94 1320 (2002))0另外，肿瘤细胞中的极光激酶抑制导致有丝分裂停滞和细胞凋亡，这表明这些激酶是癌症疗法的重要标靶(曼富迪(Manfredi)等人，PNAS.，104 =4106(2007)；迪特费德(Ditchfield)，细胞生物学杂志(J. Cell Biol.)，161 =267(2003)；哈林通(Harrington) 等人，自然医学(Nature Med.), 1 (2004)) 0假设有丝分裂在几乎所有恶性疾病进程中的主要作用，预期极光激酶抑制剂应用于广泛范围的人类肿瘤。⑶20 (也称为是一种B淋巴细胞限制分化抗原，其在早期前B细胞发育期间表达并保留直到浆细胞分化。CD20是B细胞淋巴瘤的有用标靶，因为这种抗原以极高密度在恶性B细胞(即不减弱增殖可导致B细胞淋巴瘤的B细胞)的表面上表达。食品与药物管理局(Food and Drug Administration)已批准一种抗CD20抗体，即利妥昔单抗 (rituximab) (RITUXAN )的治疗用途，其用于复发和先前经治疗的低级非霍奇金氏淋巴瘤 (non-Hodgkin' s lymphoma，NHL)。利妥昔单抗通过结合于B细胞上的⑶20抗原来起作用， 其导致通过认为涉及补体依赖性细胞毒性(complement-cbpendent cytotoxicity, CDC) 禾口抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(antibody-dependent cell mediated cytotoxicity, ADCC)的机制来溶解B细胞。
然而，虽然已报导抗CD20抗体和尤其利妥昔单抗有效治疗B细胞淋巴瘤(诸如非霍奇金氏淋巴瘤)，但所治疗的患者通常遭受疾病复发。因此，如果可开发更有效治疗方案， 那么将是有益的。组合治疗方案可帮助罹患B细胞相关肿瘤或其它恶性血液病的患者，并且可能甚至降低复发率或克服这些患者中有时所见的对特定抗癌剂的抗性。另外，抗癌剂组合可具有相加或甚至协同治疗效应。因此，需要新的癌症治疗方案，包括组合疗法。
发明内容
本发明提供治疗恶性血液病的新组合疗法。具体来说，本发明提供一种治疗罹患恶性血液病的患者的方法，其包含向所述患者投与治疗有效量的极光激酶抑制剂，其与抗 CD20抗体同时或连续(例如在其之前或之后)投与。除非另有指示，否则本文中所使用的术语应符合以下所定义的含义。如本文中所使用，术语“极光激酶”是指有丝分裂进程所涉及的任一相关丝氨酸 /苏氨酸激酶家族。在细胞分裂中起作用的各种细胞蛋白质是极光激酶磷酸化的底物，包括(但不限于)组蛋白H3、p53、CENP-A、肌凝蛋白II调节轻链、蛋白质磷酸酶_1、TPX-2、 INCENP、存活素、拓扑异构酶II α、波形蛋白、MBD-3、MgcRacGAP、结蛋白、Ajuba、XIEg5 (非洲爪蟾属(Xenopus)中)、NdclOp (芽殖酵母中)和D_TACC(果蝇属(Drosophila)中)。 极光激酶自身还是自体磷酸化(例如在Thr288处)的底物。除非本文另有指示，否则术语 “极光激酶”打算指来自任何物种的任何极光激酶蛋白，包括(但不限于)极光A、极光B和极光C，优选为极光A或B。极光激酶优选为人类极光激酶。术语“极光激酶抑制剂”或“极光激酶的抑制剂”用于表示能够与极光激酶相互作用并抑制其酶活性的化合物。抑制极光激酶酶活性的意思是降低极光激酶磷酸化底物肽或蛋白质的能力。在各种实施例中，所述极光激酶活性降低是至少约50%、至少约75%、至少约90%、至少约95%或至少约99%。在各种实施例中，降低极光激酶酶活性所需的极光激酶抑制剂的浓度小于约1 μ Μ、小于约500ηΜ、小于约IOOnM或小于约50ηΜ。在一些实施例中，所述抑制具有选择性，即极光激酶抑制剂在低于产生另一无关生物作用(例如降低不同激酶的酶活性)所需的抑制剂浓度的浓度下降低极光激酶磷酸化底物肽或蛋白质的能力。在一些实施例中，极光激酶抑制剂还降低另一激酶，优选为一种与癌症有关的激酶的酶活性。术语“约”在本文中用于指近似、在……范围内、大致或大约。当术语“约”与数值范围结合使用时，其通过将边界扩大到高于和低于所述数值来修饰所述范围。一般来说，术语“约”在本文中用于修饰高于和低于规定值10%的偏差的数值。如本文中所使用，术语“包含”的意思是“包括(但不限于)”。“⑶20”抗原是一种35kDa非糖基化磷蛋白，其存在于超过90%的来自周边血液或淋巴器官的B细胞的表面上。CD20是在早期前B细胞发育期间表达并且保留直到浆细胞分化。⑶20存在于正常B细胞以及恶性B细胞上。文献中⑶20的其它名称包括“B淋巴细胞限制抗原”和“Bp35”。所述CD20抗原描述于例如克拉克(Clark)等人，美国科学院院报(PNAS(USA))82 1766(1985)中。
本文中的术语“抗体”是在最广泛意义上使用且具体来说涵盖完整单克隆抗体、 多克隆抗体、人类化抗体、人类抗体、嵌合抗体、由至少两种完整抗体形成的多特异性抗体 (例如双特异性抗体)和抗体片段，只要其展现所需生物活性即可。抗体可由所属领域的技术人员使用常规方法产生。如本文中所使用，术语“单克隆抗体”是指从实质上同源抗体群体获得的抗体，即构成所述群体的个别抗体除可少量存在的可能天然存在的突变外是相同的。单克隆抗体针对单个抗原性位点具有高特异性。此外，与通常包括针对不同决定簇(表位)的不同抗体的常规(多克隆)抗体制剂相比，每一单克隆抗体是针对抗原上的单个决定簇。除其特异性外，单克隆抗体因为其通过融合瘤培养来合成并且不受其它免疫球蛋白污染而为有利的。修饰语“单克隆”表示从实质上同源抗体群体获得的抗体的特征，且不应理解为需要通过任何特定方法来产生抗体。举例来说，欲用于本发明的单克隆抗体可通过首先由科勒 (Kohler)等人，自然(Nature)，256 :495(1975)描述的融合瘤方法来制备，或可通过重组 DNA方法(参见例如美国专利第4，816，567号)来制备。“单克隆抗体”也可使用例如克拉克森(Clackson)等人，自然(Nature)，352 =624-628(1991)和马克思(Marks)等人，分子生物学杂志(J.MoL Biol. ),222 :581-597(1991)中所述的技术从噬菌体抗体库分离。本文中的单克隆抗体具体来说包括(但不限于)“嵌合”或“人类化”形式。如本文中所使用，术语“脂肪族”或“脂肪族基”的意思是经取代或未经取代的直链、分支链或环状Ch2烃，其完全饱和或其含有一个或一个以上不饱和单元，但其不是芳香族。举例来说，合适的脂肪族基包括经取代或未经取代的直链、分支链或环状烷基、烯基、炔基和其混合基团，诸如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。术语“烷基”、“烯基”和“炔基”在单独使用或作为较大部分的一部分使用时是指具有1到12个碳原子的直链和分支链脂肪族基。出于本发明的目的，术语“烷基”将在使脂肪族基连接于分子其余部分的碳原子是饱和碳原子时使用。然而，烷基可包括其它碳原子处的不饱和。因此，烷基包括(但不限于)甲基、乙基、丙基、烯丙基、炔丙基、丁基、戊基和己基。出于本发明的目的，术语“烯基”将在使脂肪族基连接于分子其余部分的碳原子形成碳-碳双键的一部分时使用。烯基包括(但不限于)乙烯基、1-丙烯基、1-丁烯基、1-戊烯基和1-己烯基。出于本发明的目的，术语“炔基”将在使脂肪族基连接于分子其余部分的碳原子形成碳-碳三键的一部分时使用。炔基包括(但不限于)乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、1-戊炔基和1-己炔基。术语“环脂肪族”在单独使用或作为较大部分的一部分使用时是指具有3到约14 个成员的饱和或部分不饱和环状脂肪族环系统，其中所述脂肪族环系统任选经取代。在一些实施例中，环脂肪族为具有3-8或3-6个环碳原子的单环烃。非限制性实例包括环丙基、 环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、环辛基、环辛烯基和环辛二烯基。在一些实施例中，环脂肪族为具有6-12、6-10或6-8个环碳原子的桥联或稠合双环烃，其中双环系统中的任何个别环具有3-8个成员。在一些实施例中，环脂肪族环上的两个相邻取代基连同插入的环原子一起形成任选经取代的稠合5到6元芳香环或3到8元非芳香环，其具有0-3个选自由0、N和S组成的群组的环杂原子。因此，术语“环脂肪族”包括与一个或一个以上芳基、杂芳基或杂环基环稠合的脂肪族环。非限制性实例包括二氢茚基、5，6，7，8-四氢喹喔啉基、十氢萘基或四氢萘基，其中自由基或连接点位于脂肪族环上。术语“环脂肪族”可与术语“碳环(carbocycle/ carbocyclic)，，或“碳环基(carbocyclyl/carbocyclo)，，互换使用。术语“芳基”和“芳(ar_) ”在单独使用或作为较大部分的一部分(例如“芳烷基”、 “芳烷氧基”或“芳氧基烷基”)使用时是指包含一到三个环的C6到C14芳香族烃，其中每一环任选经取代。芳基优选为C6,芳基。芳基包括(但不限于)苯基、萘基和蒽基。在一些实施例中，芳基环上的两个相邻取代基连同插入的环原子一起形成任选经取代的稠合5到 6元芳香环或4到8元非芳香环，其具有0-3个选自由0、N和S组成的群组的环杂原子。 因此，如本文中所使用，术语“芳基”包括芳香环与一个或一个以上杂芳基、环脂肪族基或杂环基环稠合而成的基团，其中自由基或连接点位于芳香环上。所述稠合环系统的非限制性实例包括吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、 苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、芴基、二氢茚基、菲啶基、四氢萘基、吲哚啉基、吩噁嗪基、苯并二噁烷基和苯并间二氧杂环戊烯基。芳基可为单环、双环、三环或多环，优选为单环、双环或三环，更优选为单环或双环。术语“芳基(aryl)”可与术语“芳基 (aryl group) ”、“芳基部分”和“芳基环”互换使用。“芳烷基”或“芳基烷基”包含芳基共价连接于烷基，每一者独立地任选经取代。优选地，芳烷基为C6,芳基(CJ烷基、C6_1(1芳基(CV4)烷基或C6,芳基(C』烷基，包括(但不限于)苯甲基、苯乙基和萘基甲基。术语“杂芳基”和“杂芳(heteroar-)”在单独使用或作为较大部分的一部分(例如杂芳烷基或“杂芳烷氧基”)使用时是指如下基团具有5到14个环原子，优选5、6、9或 10个环原子；具有6、10或14个参与环状阵列的π电子；且除碳原子外还具有1到4个杂原子。术语“杂原子”是指氮、氧或硫，且包括氮或硫的任何氧化形式，和碱性氮的任何季铵化形式。杂芳基包括(但不限于)噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲嗪基、嘌呤基、萘啶基和蝶啶基。在一些实施例中，杂芳基上的两个相邻取代基连同插入的环原子一起形成任选经取代的稠合5到6元芳香环或4到8元非芳香环，其具有0-3 个选自由0、N和S组成的群组的环杂原子。因此，如本文中所使用，术语“杂芳基”和“杂芳”还包括杂芳香环与一个或一个以上芳基、环脂肪族基或杂环基环稠合而成的基团，其中自由基或连接点位于杂芳香环上。非限制性实例包括吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、喷唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4Η-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和吡啶并[2，3-b]-l，4-噁嗪-30Η)-酮。杂芳基可为单环、双环、三环或多环，优选为单环、双环或三环，更优选为单环或双环。术语“杂芳基”可与术语“杂芳基环”或“杂芳香族”互换使用，所述术语中的任一者均包括任选经取代的环。术语“杂芳烷基”是指经杂芳基取代的烷基，其中所述烷基和杂芳基部分独立地任选经取代。如本文中所使用，术语“杂环(heterocycle/heterocyclic ring)，，禾口“杂环基 (heterocyclyl/heterocyclic radical) ”可互换使用且是指饱和或部分不饱和且除碳原
7子外还具有一个或一个以上(优选1到4个)如上文所定义的杂原子的稳定的3到7元单环或稠合7到10元或桥联6到10元双环杂环部分。当用于提及杂环的环原子时，术语 “氮”包括经取代的氮。举例来说，在具有1-3个选自氧、硫或氮的杂原子的杂环基环中，所述氮可为N(如3,4- 二氢-2H-吡咯基中)、NH(如吡咯烷基中)或+NR(如N上经取代的吡咯烷基中)。杂环可在任何杂原子或碳原子处连接于其侧基，从而产生稳定结构，且任一环原子可任选经取代。所述饱和或部分不饱和杂环基的实例包括(但不限于)四氢呋喃基、 四氢噻吩基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、吡咯啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二噁烷基、二氧戊环基、二氮杂卓基、噁氮杂卓基、噻氮杂卓基、吗啉基和奎宁环基。在一些实施例中，杂环上的两个相邻取代基连同插入的环原子一起用于任选经取代的稠合5到6元芳香环或3到8元非芳香环，其具有0-3个选自由0、N和S组成的群组的环杂原子。因此，术语“杂环，，、“杂环基(heterocyclyl/heterocyclic group/heterocyclic radical)”、“杂环基环”和“杂环部分”在本文中可互换使用，且包括杂环基环与一个或一个以上芳基、杂芳基或环脂肪族环稠合而成的基团，诸如吲哚啉基、3H-吲哚基、色满基、菲啶基或四氢喹啉基，其中自由基或连接点位于杂环基环上。杂环基可为单环、双环、三环或多环，优选为单环、双环或三环，更优选为单环或双环。术语“杂环基烷基”是指经杂环基取代的烷基，其中所述烷基和杂环基部分独立地任选经取代。如本文中所使用，术语“部分不饱和”是指在环原子之间包括至少一个双键或三键的环部分。术语“部分不饱和”打算涵盖具有多个不饱和位点的环，但不打算包括如本文所定义的芳基或杂芳基部分。术语“卤脂肪族基”、“卤烷基”、“卤烯基”和“卤烷氧基”是指视情况而定经一个或一个以上卤素原子取代的脂肪族基、烷基、烯基或烷氧基。如本文中所使用，术语“卤素”或 “卤基”的意思是F、Cl、Br或I。术语“氟脂肪族”是指卤素为氟的卤脂肪族。术语“亚烷基”是指二价烷基。“亚烷基链”是聚亚甲基，即-(CH2) n_，其中η为正整数，优选为1到6、1到4、1到3、1到2或2到3。经取代的亚烷基链为一个或一个以上亚甲基氢原子经取代基置换的聚亚甲基。合适的取代基包括下文对于经取代的脂肪族基所述的取代基。亚烷基链也可在一个或一个以上位置处经脂肪族基或经取代的脂肪族基取代。如本文中所使用，术语“经取代”的意思是指定部分的氢基经指定取代基的自由基置换，条件是所述取代产生稳定或化学上可行的化合物。如本文中所使用，短语“一个或一个以上取代基”是指等于根据可用键结位点数目可能存在的一个到最大数目的取代基的许多取代基，条件是符合稳定性和化学可行性的上述条件。除非另有指示，否则任选经取代的基团可在所述基团的各可取代位置处具有取代基，且取代基可相同或不同。芳基(包括芳烷基、芳烷氧基、芳氧基烷基等中的芳基部分)或杂芳基(包括杂芳烷基和杂芳烷氧基等中的杂芳基部分)可含有一个或一个以上取代基。芳基或杂芳基的不饱和碳原子上的合适取代基的实例包括-卤基、-NO2, -CN、-R*, -COO = C(R*)2、-C 三 C-R*、-0R*、-SR°、-S(0)R° , -SO2R0 , -SO3R0、-SO2N(R+)2、-N(R+)2、-NR+C(0) R*、-NR+C (0) N (R+) 2、-NR+CO2R °、-O-CO2R*, -OC (0) N (R+) 2、-O-C (0) R*、-CO2R*, -C (0) -C (0) R*、-C (0)R*、-C (O)N (R+) 2、-C (O)N (R+) C ( = NR+) "N (R+) 2> -N (R+) C ( = NR+) -N (R+) -C (0) R*、-C ( = NR+) -N (R+) 2、-C ( = NR+) -OR*、-N (R+) -N (R+) 2、-N (R+) C ( = NR+) -N (R+) 2、-NR+SO2R0,-NR+SO2N(R+)2>-P(O) (R*)2、-P(0) (OR*)2、-0-P(0)-OR* 和-P(O) (NR+)"N(R+)2 ；或两个相邻取代基与其插入的原子一起形成具有0-3个选自由N、0和S组成的群组的环原子的5-6元不饱和或部分不饱和环。芳基(包括芳烷基、芳烷氧基、芳氧基烷基等中的芳基部分)或杂芳基(包括杂芳烷基和杂芳烷氧基等中的杂芳基部分)可含有一个或一个以上取代基。芳基或杂芳基的不饱和碳原子上的合适取代基的实例包括-卤基、-NO2, -CN、-R*, -COO = C(R*)2、-C 三 C-R*、-0R*、-SR°、-S(0)R° , -SO2R0 , -SO3R0、-SO2N(R+)2、-N(R+)2、-NR+C(0) R*、-NR+C (0) N (R+) 2、-NR+CO2R °、-O-CO2R*, -OC (0) N (R+) 2、-O-C (0) R*、-CO2R*, -C (0) -C (0) R*、-C (0)R*、-C (O)N (R+) 2、-C (O)N (R+) C ( = NR+) "N (R+) 2> -N (R+) C ( = NR+) -N (R+) -C (0) R*、-C ( = NR+) -N (R+) 2、-C ( = NR+) -OR*、-N (R+) -N (R+) 2、-N (R+) C ( = NR+) -N (R+) 2、-NR+SO2R0 ,-NR+SO2N(R+)2>-P(O) (R*)2、-P(0) (OR*)2、-0-P(0)-OR* 和-P(O) (NR+)"N(R+)2 ；或两个相邻取代基与其插入的原子一起形成具有0-3个选自由N、0和S组成的群组的环原子的5-6元不饱和或部分不饱和环。各R+独立地为氢或任选经取代的脂肪族基、芳基、杂芳基或杂环基，或同一氮原子上的两个R+与所述氮原子一起形成除氮原子外还具有0-2个选自N、0和S的环杂原子的 5-8元芳香环或非芳香环。各R*独立地为氢或任选经取代的脂肪族基、芳基、杂芳基或杂环基。各R°为任选经取代的脂肪族基或芳基。脂肪族基或非芳香族杂环可经一个或一个以上取代基取代。脂肪族基或非芳香族杂环的饱和碳上的合适取代基的实例包括(但不限于)上文对于芳基或杂芳基的不饱和碳所列的取代基和以下=0、= S、= C(R*)2, = N-N(R*)2, = N-0R*. = N-NHC(O)R*,= N-NHCO2R0、=N-NHSO2Rd或=N_R*，其中各R*和R°如上文所定义。非芳香族杂环的氮原子上的合适的取代基包括-R*、-MR、、-C(O) R*、-CO2R*、-C(O)-C(0)R*、-C0)) CH2C(0)R*、-SO2R*、-SO2N(R*)2、-C( = S)N(R*)2、-C(= NH)-NOO2和-NlfSAR* ；其中各R*如上文所定义。除非另有规定，否则本文所述的结构打算包括不同之处仅为存在一个或一个以上同位素富集原子的化合物。举例来说，具有本发明结构但氢原子由氘或氚置换或碳原子由工义或^富集碳置换的化合物在本发明的范围内。对于所属领域的技术人员将显而易见，本文所述的某些化合物可以互变异构形式存在，所述化合物的所有所述互变异构形式都在本发明的范围内。除非另有规定，否则本文所述的结构还打算包括所述结构的所有立体化学形式；即各不对称中心的R和S构型。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构和非对映异构混合物是在本发明的范围内。任何能够抑制极光激酶酶活性的化合物都可用于本发明的方法中。具体来说，极光激酶抑制剂包括本文所述的化合物，以及例如以下专利中所揭示的化合物 WO 05/111039、US2005/0256102、US2007/0185087、WO 08/021038、US2008/0045501、WO 08/063525、US2008/0167292、WO 07/113212、EP1644376、US2005/0032839、WO 05/005427、 WO 06/070192、WO 06/070198、WO 06/070202、WO 06/070195、WO 06/003440、WO 05/002576、WO 05/002552、WO 04/071507、WO 04/058781、WO 06/055528、WO 06/055561、 WO 05/118544、WO 05/013996、WO 06/036266、US2006/0160874、US2007/0142368、WO04/043953、WO 07/132220、WO 07/132221、WO 07/132228、WO 04/00833 和 WO 07/056164， 其中每一者以全文引用的方式并入本文中。任何这些化合物的溶剂化和水合形式也适用于本发明的方法中。任一化合物的医药学上可接受的盐和所述盐的溶剂化和水合形式也适用于本发明的方法中。这些极光激酶抑制剂可以有机合成领域的技术人员所熟知的多种方法制备，包括(但不限于)以上参考文献中详细描述的合成方法。在一些实施例中，极光激酶抑制剂为由式(I)表示的化合物
权利要求
1.一种治疗罹患恶性血液病的患者的方法，其包含向所述个体投与治疗有效量的极光激酶(Aurora kinase)抑制剂，其与抗⑶20抗体同时或连续投与。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述恶性血液病选自由淋巴瘤、白血病和多发性骨髓瘤组成的群组。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述淋巴瘤选自由B细胞淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(Non-Hodgkin' s lymphoma)和套细胞淋巴瘤组成的群组。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗CD20抗体为利妥昔单抗(rituximab)。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述患者先前用抗CD20抗体治疗。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述极光激酶抑制剂为极光A激酶特异性抑制剂。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述极光A激酶特异性抑制剂的特征为式(I)
8.根据权利要求6所述的方法，其中所述极光A激酶特异性抑制剂的特征为式(III)
9.根据权利要求6所述的方法，其中所述极光A激酶特异性抑制剂是 4-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5，4_d] [2]苯并氮杂卓_2_基]氨基}-2_甲氧基苯甲酸。
全文摘要
本发明涉及治疗恶性血液病的方法。具体来说，本发明提供通过投与极光激酶(Aurora kinase)抑制剂与抗CD20抗体的组合来治疗恶性血液病的方法。
文档编号A61K31/4745GK102264368SQ200980152195
公开日2011年11月30日 申请日期2009年12月15日 优先权日2008年12月22日
发明者马克·曼弗雷迪 申请人:米伦纽姆医药公司
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