新型双环型杂环化合物的制作方法
专利名称：新型双环型杂环化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于一般牵涉到SNS (感觉神经元特异性钠通道)的病状的治疗或预防的药物，该药物包括具有苯并咪唑或咪唑并吡啶骨架作为双环型杂环的新型化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。具体地说，本发明涉及用于疾病(如神经性疼痛，伤害性疼痛，排尿困难，多发性硬化症等)的治疗或预防的药物。
背景技术：
在1952年，Hodgkin和Huxley表明神经活性的主体是Na通道，在此之后已经开发Na通道阻断剂作为抗心律不齐药或局部麻醉剂。在1961年，发现利多卡因(其是Na通道阻断剂的一种)提供止痛效果，并且开始了其作为止痛药的临床应用。然而，因为Na通道也存在于非神经组织如肌肉、心脏等中，全身给药引起的副作用仍然成为问题。随着分子生物学的进步，已经接连地阐明了 Na通道亚型，并且目前已知形成孔隙的Na通道α亚单元包括10种。感觉神经元特异性钠通道(感觉神经-特异性Na通道)， 即，SNS，是此类Na通道α亚单元之一，是位于背根神经节(牵涉到神经感知)的小直径细胞(small diameter cell) (C纤维)的耐河豚毒素(TTX)的Na通道，也称作SCN10A，PN3 或NaVl. 8 (非专利文件1，幻。已经报道，SNS敲除小鼠对机械刺激不敏感，并且SNS的反义药物对于神经性疼痛或炎症性疼痛模型的给药会减弱超敏反应和知觉异常。因此，SNS抑制剂被认为提供治疗或预防药物，该药物对于疾病如神经性疼痛、伤害性疼痛等显示出止痛效果，这些疾病各自涉及C纤维，伴有疼痛、麻痹、烧灼感、钝痛等。 此夕卜，因为SNS在非神经组织和中枢神经系统中不表达，选择性抑制SNS的药物被认为是不具有由非神经组织或中枢神经系统产生的副作用的药物。此外，在排尿困难中，已经表明频繁的排尿(其是主症状)是由C纤维的过度活化所引起的；换句话说，来自下尿路的传入感觉神经通路的功能紊乱与过度活性膀胱和膀胱痛相关，并且抑制来自膀胱的C纤维感觉神经对于此症状是有效的(非专利文件幻。因此，期望抑制主要引起C纤维的神经活性的SNS的药物是排尿困难的治疗或预防药物，其具有新型的作用点。另一方面，新近的报道已经披露，仅仅在C纤维中发现的SNS是在多发性硬化症患者的小脑浦肯雅细胞中异位表达，并且涉及到在小脑中异常放电模式(firing pattern)的发生(非专利文件4)。这样，预计SNS抑制剂是针对由与在小脑神经原中的SNS表达相关的异常放电(abnormal firing)所引起的症状(如在多发性硬化症中的运动性共济失调等) 的诱发的首次治疗或预防药物。下面说明在临床实践中上述疾病的实际治疗状态。(1)神经性疼痛
神经性疼痛是指，甚至当创伤不存在或在完全恢复之后组织炎症不存在时，包括由神经损伤或神经刺激所产生的自发性疼痛以及慢性疼痛的疼痛。其例子包括在腰部手术后的神经痛，糖尿病性神经病变，在带状疱疹后神经痛，反射交感性营养不良，幻肢痛，脊髓损伤，晚期癌痛和延长的术后疼痛。NSAIDS (非留族抗炎症药物)如阿斯匹林等对于神经性疼痛完全无效，而类鸦片物质如吗啡等在耐药性和心理学症状的诱发上有问题。目前，认为对于神经性疼痛有效的在市场上的唯一药物是适用于糖尿病性神经病变的脉律定(mexiletine)。因为脉律定对于Na通道没有选择性，虽然其提供镇痛效果，但是担心副作用并且已经报道在高剂量下的给药是不可行的。一些其它药物在临床上作为助剂。其例子包括抗抑郁药(舒必利，氯哌三唑酮，fluvoxatine，米那普伦)，肾上腺素激动剂 (可乐宁，右旋美托咪啶)，NMDA受体拮抗剂(盐酸氯胺酮，右甲吗喃)，抗焦虑药(安定，氯羟去甲安定，依替唑仑，盐酸羟嗪)，抗惊厥药(酰胺咪嗪，二苯乙内酰脲，丙戊酸钠，唑尼沙胺)，钙拮抗剂(硝苯地平，维拉帕米盐酸盐，洛美利嗪盐酸盐)等，其全部用作助剂。从上可知，无来自非神经组织或中枢神经系统的副作用的并且对于疼痛特异性有效的治疗药物是所希望的。(2)伤害性疼痛
伤害性疼痛是指由于组织创伤等，由机械、高温或化学品有毒刺激导致的伤害感受器 (Αδ，C纤维)的活化所引起的疼痛。伤害感受器通过内源性化学刺激(疼痛物质)如5-羟色胺，P物质，血管舒缓激肽，前列腺素和组胺而敏感化。伤害性疼痛的例子包括腰痛，腹痛， 和由于类风湿性关节炎或骨关节炎引起的疼痛。在临床实践中，使用NSAIDS(乙酰水杨酸， 对乙酰氨基酚，双氯灭痛，消炎痛，莫苯唑酸，氟联苯丙酸，环氧洛芬钠，安吡昔康)，留类药物(强的松龙，甲基强的松龙，地塞米松，倍他米松)，PGE1(前列腺素El)(前列地尔，前列地尔脂肪乳剂，利马前列地尔)和PGI2(贝拉普罗钠)。(3)排尿困难(排尿紊乱)
排尿困难是主要表现为尿频，遗尿，余尿感和排尿痛作为主症状的疾病。目前，过度活性膀胱的主要药物治疗使用抑制膀胱副交感神经通道的毒蝇碱性受体抑制剂。然而，其限制也已经清楚。已经报道辣椒素和树脂胺(resinifera)毒素(其是辣椒素受体刺激药)特异性地作用于C纤维来抑制其功能。然而，还没有发现对位于C纤维的SNS起作用的药物。(4)多发性硬化症
多发性硬化症是一种脱髓鞘疾病，其表现出在中枢神经系统的白色物质中的脱髓鞘的分散焦点，具有各种老的和新的损伤。该损伤在侧边的脑室周边，视神经，脑干，脊髓等的白色物质中更常见。在组织学上，髓鞘被破坏但轴突和神经细胞没有损害。作为临床症状， 症状如视神经炎，复视觉，眼球运动损害如眼球震颤，痉挛性瘫痪，痛苦的强直性惊厥发作， Lhermitte综合症，运动性共济失调，语言障碍，膀胱直肠异常等以不同的组合而出现。其病因是未知的，虽然提出了自身免疫病理论，感染理论等。目前，用于多发性硬化症的有效预防或治疗药物是高度期望的。后面提到的专利文件1涉及CRFl受体的选择性调节剂并具体地描述了由下面通式(A)表示的化合物(实施例5，k)。包括在该专利文件中的化合物的特征在于，在咪唑环上的亚甲基中具有酰胺键，并且不同于在咪唑环上的亚甲基中具有氨基的本发明化合物。 另外，专利文件1根本不含有暗示本发明的叙述。[化1]
权利要求
1.由下列通式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐 [化1]
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其由下面通式( 表示 [化2]
3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其由下面通式C3)表示 [化3]
4.权利要求1-3中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是取代或未取代的苯基。
5.权利要求1-4中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是具有1-6个碳原子的取代或未取代的烷基，取代或未取代的3-8元环烷基，取代或未取代的4-8元饱和脂肪族杂环基团，或取代或未取代的5-10元不饱和脂肪族杂环基团。
6.权利要求1-5中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6和R7各自独立地是氢原子，具有1-6个碳原子的取代或未取代的烷基，具有1-6个碳原子的卤代烷基，取代或未取代的3-8元环烷基，取代或未取代的4-8元饱和脂肪族杂环基团，或取代或未取代的 5-10元不饱和脂肪族杂环基团，或R6和R7任选地相连，与它们所键接的氮原子一起形成取代或未取代的4-8元饱和的含氮的脂肪族杂环，或取代或未取代的5-10元不饱和的含氮的脂肪族杂环，该饱和或不饱和的含氮的脂肪族杂环含有0-2个氧原子，0-2个硫原子和1-3 个氮原子。
7.权利要求1-6中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是氢原子，或具有1-6个碳原子的取代或未取代的烷基。
8.权利要求1-7中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rta和R5b各自独立地是氢原子，或具有1-6个碳原子的取代或未取代的烷基。
9.权利要求1-8中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是碳原子。
10.权利要求1-9中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是氢原子或卤素原子。
11.权利要求1-10中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中L是单键。
12.权利要求1-10中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中L是-0-。
13.权利要求1-10中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中L是-CH20-。
14.N2-{[1-(2-乙氧基乙基)-6-(4-氟苯氧基)-IH-苯并咪唑-2-基]甲基}甘氨酰胺，N2- {[1- (2-乙氧基乙基)-6- (4-氟苯氧基)-IH-苯并咪唑-2-基]甲基} -2-甲基丙氨酰胺，N2- {[1-环丙基-6- (4-氟苯氧基)-IH-苯并咪唑-2-基]甲基} -L-丙氨酰胺， N2- {[1-环丁基-6- (4-氟苯氧基)-IH-苯并咪唑-2-基]甲基} -L-丙氨酰胺， N2- {[6- (4-氯苯氧基)-1- (2-乙氧基乙基)-IH-苯并咪唑-2-基]甲基} -L-丙氨酰胺，N2- {[6- (4-氟苯氧基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-IH-苯并咪唑-2-基]甲基} -L-丙氨酰胺，N2- {[1- (2-乙氧基乙基)-6- (4-氟苯氧基)-IH-苯并咪唑-2-基]甲基} -L-丙氨酰胺，N2- {[6- (4-氟苯氧基)-1- (3-甲氧基丙基)-IH-苯并咪唑-2-基]甲基} -L-丙氨酰胺，N2- {[6- (2-氯-4-氟苯氧基)-1-(2-乙氧基乙基)-IH-苯并咪唑_2_基]甲基} -L-丙氨酰胺，N2- {[1-乙基-6- (4-甲基苯氧基)-IH-苯并咪唑-2-基]甲基} -L-丙氨酰胺， N2-{[6-(2, 4- 二氟苯氧基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1Η-苯并咪唑_2_基]甲基}-L-丙氨酰胺，N2- {[1- (2-乙氧基乙基)-5-氟-6- (4-氟苯基)-IH-苯并咪唑_2_基]甲基} -L-丙氨酰胺，N2- {[1-乙基-5-氟-6- (4-氟苯基)-IH-苯并咪唑-2-基]甲基} -L-丙氨酰胺， N2-{[1-(3-甲氧基丙基)-6- -甲基苯氧基)-IH-苯并咪唑-2-基]甲基}-L-丙氨酰胺，N2-{[6-(4-甲基苯氧基)-1-(四氢-2H-批喃-4-基)-1Η-苯并咪唑-2-基]甲基}-L-丙氨酰胺，N2- {[5-氯-1- (2-乙氧基乙基)-6- (4-氟苯基)-IH-苯并咪唑_2_基]甲基} -L-丙氨酰胺，或N2- {[5-氯-6- (3，4- 二氟苯基)-1- 乙氧基乙基)-IH-苯并咪唑-2-基]甲基}-L-丙氨酰胺，或其药学上可接受的盐。
15.包括权利要求1-14中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物。
16.权利要求15的药物，其是用于神经性疼痛、伤害性疼痛、排尿困难或多发性硬化症的预防或治疗的药物。
17.包括权利要求1-14中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的 SNS抑制剂。
18.药物组合物，其包括权利要求1-14中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐， 和药学上可接受的载体。
全文摘要
本发明的目的是提供用于一种涉及到SNS的病状的预防或治疗的药物，具体地说，疾病如神经性疼痛，伤害性疼痛，排尿困难，多发性硬化症等。本发明提供由下列通式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是氢原子等，L是单键、-O-等，R2是苯基等，X是碳原子或氮原子，以及R3，R4，R5a，R5b，R6和R7各自独立地是取代或未取代的烷基等。
文档编号A61P19/02GK102264707SQ20098015253
公开日2011年11月30日 申请日期2009年12月25日 优先权日2008年12月26日
发明者坪井克宪, 山井悠介, 木下博纪, 渡边仁 申请人:大日本住友制药株式会社
技术领域：
本发明涉及用于一般牵涉到SNS (感觉神经元特异性钠通道)的病状的治疗或预防的药物，该药物包括具有苯并咪唑或咪唑并吡啶骨架作为双环型杂环的新型化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。具体地说，本发明涉及用于疾病(如神经性疼痛，伤害性疼痛，排尿困难，多发性硬化症等)的治疗或预防的药物。
背景技术：
在1952年，Hodgkin和Huxley表明神经活性的主体是Na通道，在此之后已经开发Na通道阻断剂作为抗心律不齐药或局部麻醉剂。在1961年，发现利多卡因(其是Na通道阻断剂的一种)提供止痛效果，并且开始了其作为止痛药的临床应用。然而，因为Na通道也存在于非神经组织如肌肉、心脏等中，全身给药引起的副作用仍然成为问题。随着分子生物学的进步，已经接连地阐明了 Na通道亚型，并且目前已知形成孔隙的Na通道α亚单元包括10种。感觉神经元特异性钠通道(感觉神经-特异性Na通道)， 即，SNS，是此类Na通道α亚单元之一，是位于背根神经节(牵涉到神经感知)的小直径细胞(small diameter cell) (C纤维)的耐河豚毒素(TTX)的Na通道，也称作SCN10A，PN3 或NaVl. 8 (非专利文件1，幻。已经报道，SNS敲除小鼠对机械刺激不敏感，并且SNS的反义药物对于神经性疼痛或炎症性疼痛模型的给药会减弱超敏反应和知觉异常。因此，SNS抑制剂被认为提供治疗或预防药物，该药物对于疾病如神经性疼痛、伤害性疼痛等显示出止痛效果，这些疾病各自涉及C纤维，伴有疼痛、麻痹、烧灼感、钝痛等。 此夕卜，因为SNS在非神经组织和中枢神经系统中不表达，选择性抑制SNS的药物被认为是不具有由非神经组织或中枢神经系统产生的副作用的药物。此外，在排尿困难中，已经表明频繁的排尿(其是主症状)是由C纤维的过度活化所引起的；换句话说，来自下尿路的传入感觉神经通路的功能紊乱与过度活性膀胱和膀胱痛相关，并且抑制来自膀胱的C纤维感觉神经对于此症状是有效的(非专利文件幻。因此，期望抑制主要引起C纤维的神经活性的SNS的药物是排尿困难的治疗或预防药物，其具有新型的作用点。另一方面，新近的报道已经披露，仅仅在C纤维中发现的SNS是在多发性硬化症患者的小脑浦肯雅细胞中异位表达，并且涉及到在小脑中异常放电模式(firing pattern)的发生(非专利文件4)。这样，预计SNS抑制剂是针对由与在小脑神经原中的SNS表达相关的异常放电(abnormal firing)所引起的症状(如在多发性硬化症中的运动性共济失调等) 的诱发的首次治疗或预防药物。下面说明在临床实践中上述疾病的实际治疗状态。(1)神经性疼痛
神经性疼痛是指，甚至当创伤不存在或在完全恢复之后组织炎症不存在时，包括由神经损伤或神经刺激所产生的自发性疼痛以及慢性疼痛的疼痛。其例子包括在腰部手术后的神经痛，糖尿病性神经病变，在带状疱疹后神经痛，反射交感性营养不良，幻肢痛，脊髓损伤，晚期癌痛和延长的术后疼痛。NSAIDS (非留族抗炎症药物)如阿斯匹林等对于神经性疼痛完全无效，而类鸦片物质如吗啡等在耐药性和心理学症状的诱发上有问题。目前，认为对于神经性疼痛有效的在市场上的唯一药物是适用于糖尿病性神经病变的脉律定(mexiletine)。因为脉律定对于Na通道没有选择性，虽然其提供镇痛效果，但是担心副作用并且已经报道在高剂量下的给药是不可行的。一些其它药物在临床上作为助剂。其例子包括抗抑郁药(舒必利，氯哌三唑酮，fluvoxatine，米那普伦)，肾上腺素激动剂 (可乐宁，右旋美托咪啶)，NMDA受体拮抗剂(盐酸氯胺酮，右甲吗喃)，抗焦虑药(安定，氯羟去甲安定，依替唑仑，盐酸羟嗪)，抗惊厥药(酰胺咪嗪，二苯乙内酰脲，丙戊酸钠，唑尼沙胺)，钙拮抗剂(硝苯地平，维拉帕米盐酸盐，洛美利嗪盐酸盐)等，其全部用作助剂。从上可知，无来自非神经组织或中枢神经系统的副作用的并且对于疼痛特异性有效的治疗药物是所希望的。(2)伤害性疼痛
伤害性疼痛是指由于组织创伤等，由机械、高温或化学品有毒刺激导致的伤害感受器 (Αδ，C纤维)的活化所引起的疼痛。伤害感受器通过内源性化学刺激(疼痛物质)如5-羟色胺，P物质，血管舒缓激肽，前列腺素和组胺而敏感化。伤害性疼痛的例子包括腰痛，腹痛， 和由于类风湿性关节炎或骨关节炎引起的疼痛。在临床实践中，使用NSAIDS(乙酰水杨酸， 对乙酰氨基酚，双氯灭痛，消炎痛，莫苯唑酸，氟联苯丙酸，环氧洛芬钠，安吡昔康)，留类药物(强的松龙，甲基强的松龙，地塞米松，倍他米松)，PGE1(前列腺素El)(前列地尔，前列地尔脂肪乳剂，利马前列地尔)和PGI2(贝拉普罗钠)。(3)排尿困难(排尿紊乱)
排尿困难是主要表现为尿频，遗尿，余尿感和排尿痛作为主症状的疾病。目前，过度活性膀胱的主要药物治疗使用抑制膀胱副交感神经通道的毒蝇碱性受体抑制剂。然而，其限制也已经清楚。已经报道辣椒素和树脂胺(resinifera)毒素(其是辣椒素受体刺激药)特异性地作用于C纤维来抑制其功能。然而，还没有发现对位于C纤维的SNS起作用的药物。(4)多发性硬化症
多发性硬化症是一种脱髓鞘疾病，其表现出在中枢神经系统的白色物质中的脱髓鞘的分散焦点，具有各种老的和新的损伤。该损伤在侧边的脑室周边，视神经，脑干，脊髓等的白色物质中更常见。在组织学上，髓鞘被破坏但轴突和神经细胞没有损害。作为临床症状， 症状如视神经炎，复视觉，眼球运动损害如眼球震颤，痉挛性瘫痪，痛苦的强直性惊厥发作， Lhermitte综合症，运动性共济失调，语言障碍，膀胱直肠异常等以不同的组合而出现。其病因是未知的，虽然提出了自身免疫病理论，感染理论等。目前，用于多发性硬化症的有效预防或治疗药物是高度期望的。后面提到的专利文件1涉及CRFl受体的选择性调节剂并具体地描述了由下面通式(A)表示的化合物(实施例5，k)。包括在该专利文件中的化合物的特征在于，在咪唑环上的亚甲基中具有酰胺键，并且不同于在咪唑环上的亚甲基中具有氨基的本发明化合物。 另外，专利文件1根本不含有暗示本发明的叙述。[化1]
权利要求
1.由下列通式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐 [化1]
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其由下面通式( 表示 [化2]
3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其由下面通式C3)表示 [化3]
4.权利要求1-3中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是取代或未取代的苯基。
5.权利要求1-4中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是具有1-6个碳原子的取代或未取代的烷基，取代或未取代的3-8元环烷基，取代或未取代的4-8元饱和脂肪族杂环基团，或取代或未取代的5-10元不饱和脂肪族杂环基团。
6.权利要求1-5中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6和R7各自独立地是氢原子，具有1-6个碳原子的取代或未取代的烷基，具有1-6个碳原子的卤代烷基，取代或未取代的3-8元环烷基，取代或未取代的4-8元饱和脂肪族杂环基团，或取代或未取代的 5-10元不饱和脂肪族杂环基团，或R6和R7任选地相连，与它们所键接的氮原子一起形成取代或未取代的4-8元饱和的含氮的脂肪族杂环，或取代或未取代的5-10元不饱和的含氮的脂肪族杂环，该饱和或不饱和的含氮的脂肪族杂环含有0-2个氧原子，0-2个硫原子和1-3 个氮原子。
7.权利要求1-6中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是氢原子，或具有1-6个碳原子的取代或未取代的烷基。
8.权利要求1-7中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rta和R5b各自独立地是氢原子，或具有1-6个碳原子的取代或未取代的烷基。
9.权利要求1-8中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是碳原子。
10.权利要求1-9中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是氢原子或卤素原子。
11.权利要求1-10中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中L是单键。
12.权利要求1-10中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中L是-0-。
13.权利要求1-10中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中L是-CH20-。
14.N2-{[1-(2-乙氧基乙基)-6-(4-氟苯氧基)-IH-苯并咪唑-2-基]甲基}甘氨酰胺，N2- {[1- (2-乙氧基乙基)-6- (4-氟苯氧基)-IH-苯并咪唑-2-基]甲基} -2-甲基丙氨酰胺，N2- {[1-环丙基-6- (4-氟苯氧基)-IH-苯并咪唑-2-基]甲基} -L-丙氨酰胺， N2- {[1-环丁基-6- (4-氟苯氧基)-IH-苯并咪唑-2-基]甲基} -L-丙氨酰胺， N2- {[6- (4-氯苯氧基)-1- (2-乙氧基乙基)-IH-苯并咪唑-2-基]甲基} -L-丙氨酰胺，N2- {[6- (4-氟苯氧基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-IH-苯并咪唑-2-基]甲基} -L-丙氨酰胺，N2- {[1- (2-乙氧基乙基)-6- (4-氟苯氧基)-IH-苯并咪唑-2-基]甲基} -L-丙氨酰胺，N2- {[6- (4-氟苯氧基)-1- (3-甲氧基丙基)-IH-苯并咪唑-2-基]甲基} -L-丙氨酰胺，N2- {[6- (2-氯-4-氟苯氧基)-1-(2-乙氧基乙基)-IH-苯并咪唑_2_基]甲基} -L-丙氨酰胺，N2- {[1-乙基-6- (4-甲基苯氧基)-IH-苯并咪唑-2-基]甲基} -L-丙氨酰胺， N2-{[6-(2, 4- 二氟苯氧基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1Η-苯并咪唑_2_基]甲基}-L-丙氨酰胺，N2- {[1- (2-乙氧基乙基)-5-氟-6- (4-氟苯基)-IH-苯并咪唑_2_基]甲基} -L-丙氨酰胺，N2- {[1-乙基-5-氟-6- (4-氟苯基)-IH-苯并咪唑-2-基]甲基} -L-丙氨酰胺， N2-{[1-(3-甲氧基丙基)-6- -甲基苯氧基)-IH-苯并咪唑-2-基]甲基}-L-丙氨酰胺，N2-{[6-(4-甲基苯氧基)-1-(四氢-2H-批喃-4-基)-1Η-苯并咪唑-2-基]甲基}-L-丙氨酰胺，N2- {[5-氯-1- (2-乙氧基乙基)-6- (4-氟苯基)-IH-苯并咪唑_2_基]甲基} -L-丙氨酰胺，或N2- {[5-氯-6- (3，4- 二氟苯基)-1- 乙氧基乙基)-IH-苯并咪唑-2-基]甲基}-L-丙氨酰胺，或其药学上可接受的盐。
15.包括权利要求1-14中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物。
16.权利要求15的药物，其是用于神经性疼痛、伤害性疼痛、排尿困难或多发性硬化症的预防或治疗的药物。
17.包括权利要求1-14中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的 SNS抑制剂。
18.药物组合物，其包括权利要求1-14中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐， 和药学上可接受的载体。
全文摘要
本发明的目的是提供用于一种涉及到SNS的病状的预防或治疗的药物，具体地说，疾病如神经性疼痛，伤害性疼痛，排尿困难，多发性硬化症等。本发明提供由下列通式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是氢原子等，L是单键、-O-等，R2是苯基等，X是碳原子或氮原子，以及R3，R4，R5a，R5b，R6和R7各自独立地是取代或未取代的烷基等。
文档编号A61P19/02GK102264707SQ20098015253
公开日2011年11月30日 申请日期2009年12月25日 优先权日2008年12月26日
发明者坪井克宪, 山井悠介, 木下博纪, 渡边仁 申请人:大日本住友制药株式会社
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