Mlk抑制剂及其使用方法
专利名称：Mlk抑制剂及其使用方法
MLK抑制剂及其使用方法本申请要求2008年11月25日提交的美国临时申请号61/117，950、2009年1 月30日提交的美国临时申请号61/148，755和2009年1月30日提交的美国临时申请号 61/148，778的权益，它们都通过引用并入，如同它们全部书写在本文中。本研究已经部分地得到NIH授权号NIH POl 3MH64570的资助。哺乳动物蛋白激酶参与重要的细胞功能的调节。由于蛋白激酶活性的功能障碍已经与几种疾病和障碍相关联的事实，蛋白激酶是药物开发的靶标。混合谱系激酶(MLK)是靶向JNK和p38MAPK以响应于对细胞施加压力的不同刺激而活化的MAPK激酶。结果，MLK调节广范围的细胞过程。MLK3是表达最广泛的MLK家族成员，且存在于神经元中。它被Ras超家族的GTP酶(诸如Cdc42和Rac，它们通过亮氨酸拉链接口触发蛋白二聚化)活化，导致在蛋白活化环内的Thr277和处的自磷酸化，随后活化酶。混合谱系激酶(MLK)抑制剂CEP1347的临床前研究已经证实，该试剂可以保护神经元免于大范围损伤，包括暴露于阿尔茨海默氏肽A β。使用1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶帕金森综合征模型的研究已经证实了 CEP1347在治疗运动缺陷和神经元变性中的效能，且使用甲基苯丙胺-暴露的人中脑-衍生的神经元，在帕金森病的体外模型中也已经观察到CEP1347-介导的神经保护。该发现提示，在诸如HIV-相关的痴呆(HAD)等神经系统并发症背景下，CEP1347也可能是保护性的。实际上，Bodner等人已经证实，CEP1347可以保护主要的大鼠海马神经元以及背根神经节神经元免于暴露于HIV-lgpl20的另外的致死效应。已经确定，CEP1347通过抑制混合谱系激酶(MLK)家族的活性来介导该效应。Maggirwar等人最近考察了 Tat和gpl20对MLK3的作用。经证实，Tat和gpl20 会诱导主要大鼠神经元中的MLK3的自磷酸化，这会被CEP1347的加入所消除。这些研究提示，MLK3的正常功能会被HIV-I神经毒素损害，导致下游的信号传递事件，所述事件导致神经元死亡和单核细胞活化(并释放出炎性细胞因子)。最近，Eggert等人已经证实，CEP1347 在HIV-I感染的体内模型中是神经保护性的，逆转小胶质细胞活化和恢复正常的突触结构，以及恢复巨噬细胞分泌特性至营养(相对于毒性)表型(响应于HIV-I感染)。Eggert，
D., Gorantla, S. , Poluekova, L. , Dou, H. , Schifitto, G. , Maggirwar, S. B. , Dewhurst, S., Gelbard, H. Α.禾口 H. Ε· Gendelman ,Neuroprotective Activities of CEP_1347in Models of HIV-I Encephalitis, ” J. Immunol.(印刷中)·]最近，已经证实，MLK3会驱动HIV病毒的生成。结果，许多证据现在支持，MLK3的抑制剂可以用于治疗众多神经学病症，包括neuroAIDS。CEP1347不具有理想的药代动力学性质，这潜在地影响它得以进入CNS的能力。需要具有提高的药物代谢动力学和脑渗透性质的其它小分子MLK3抑制剂。MLK3的抑制剂也可以用于治疗心理障碍。抑郁症是一种具有多因素病原学的复杂疾病。这可能包括遗传因素、正常的神经元信号传递的变化、和在特定脑区域内某些神经营养蛋白(诸如脑-衍生的神经营养因子，BDNF)水平的降低(Krishnan，V.，和
E.J. Nestler. 2008. Nature 455 :894-902)。抑郁症的治疗包括诸如SSRI等药物，以及认知和行为疗法(“谈心疗法”)和诸如锻炼等其它干预。令人感兴趣地，SSRI和锻炼具有共同的性质，即它们促进神经发生；因为对神经元可塑性和重塑的作用，认为这与它们的抗抑郁作用有关(Krishnan,同上)。已经证实，混合谱系激酶3 (MLK3)的药理学阻滞会导致神经营养蛋白-介导的信号传递途径的活化和神经营养蛋白受体的表达增加——导致对内源神经营养蛋白的应答性增强，该内源神经营养蛋白包括 BDNF (Wang，L. H.，A. J. Paden, ^P Ε. M. Johnson, Jr. 2005. J Pharmacol Exp Ther 312:1007-19)。还已经证实，MLK3抑制剂会增加BDNF自身的产生 (Conforti, P.等人 2008. Mol Cell Neurosci 39:1-7)。SSRI和MLK3抑制剂的联合治疗会导致神经发生的协同促进，这是由于MLK3抑制剂的神经营养蛋白敏化作用和它们的直接上调节BDNF的能力(Wang和Conforti，同上)。 如果共同施用所述化合物，还可以导致SSRI (和可能的谈心疗法和锻炼)的治疗有效性的增加。 暴露于MLK3抑制剂也可以补偿抑郁症患者的海马中降低的BDNF水平，从而减轻抑郁症(基于"BDNF假说” )(Krishnan,同上)。本文公开了对MLK1、MLK2和MLK3具有抑制作用的化合物。在一个有关的方面，本文还公开了下述的式I化合物。因而，本文提供了新的化合物，其可以用于包含MLK的调节的治疗方法中。还提供了药物组合物、制备所述化合物的方法、合成中间体、和单独地或与其它治疗剂组合地使用所述化合物治疗受到MLK抑制影响的疾病和病症的方法。
N(R12)C(0)、S(0)2N(R12)和 N(R12) S(O)2 ；&选自一个键、0和N;m、η、ρ、q、r和s各自独立地是0-6的整数；t是0-2的整数；R1, R2和民独立地选自氢、卤素、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、 低级环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、酰基、酰胺基、氨基、烷氧基、羟基、氰基和硝基，它们在一个方面，本发明提供了式I的化合物
其中
虚线表明，第二个键可能存在或不存在； &选自CH和N ； &选自C和N ；
Y1 是-(CR6aR6b)n^1-(CR7aR7b)n-; Y2 是 _ (CR8aR8b) P-Z2- (CR9aR9b) q-； Y3 是-(CR10aR10b) r~Z3- (CRllaRnb) s-； Y4^-(CH2)t-Z4-；
Z1、& 和 & 各自独立地选自一个键、0、S、S (0)、S (0) 2、N (R12)、C (0)、C (0) N (R12)、中的任一个可以任选地被取代；或R1和&可以各自另外是杂烷基，且可以连接到一起，使得 R1和& 一起形成包含3-5个原子的亚烷基、亚烯基(alkenylene)或杂烷基桥，它们可以任选地被取代；礼选自氢、(0)、(S)、卤素、羟基、氰基、硝基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级环烷基、低级环烷基氧、低级硫代烷氧基、低级杂环烷基、芳基、低级芳烷基、低级杂芳基、低级杂芳烷基、酰胺基、酰基、氨基和低级烷氧基，它们中的任一个可以任选地被取代；或&和 R4可以各自另外是杂烷基，且可以连接到一起，使得队和& 一起形成包含3-5个原子的亚烷基、亚烯基或杂烷基桥，它们可以任选地被取代；R5和R13各自独立地选自氧、卤素、羟基、氰基、硝基、低级烷基、低级烯烃、低级炔烃、低级芳基、低级芳基烷基、低级环烷基、低级环烷基烷基、低级杂芳基、低级杂芳基烷基、 低级杂环烷基、低级杂环烷基烷基和低级烷氧基，它们中的任一个可以任选地被取代；且额外地，R13和民可以连接到一起，以形成包含3-6个原子的低级螺环-环烷基或螺环-苯基， 它们可以任选地被取代；R6a, R6b, R7a, R7b, R8a, R8b, R9a, R9b, R10a, Rlob, Rlla> Rllb 和 R12 各自独立地选自一个键、 氢、卤素、羟基、C1-C3烷氧基和C1-C3烷基；和R14选自空、低级环烷基、低级杂环烷基、苯基和低级杂芳基，它们中的任一个可以任选地被取代。当例如Y1是-(CR6aR6b)m-Z「(CR7aR7b)n_、且m和η都是0、且Z1是一个键时，则Y1成为连接母体环系统和R1的直接键。这适用于本文使用的所有类似的结构，包括1和乙。另外，当例如Y1是-(CR6aR6b)m-Z1-(CR7aR7b)n-时，Y1的最右部分连接到母体分子上。在某些实施方案中，Yp Y2、YjPY4的长度都不超过6个原子。在某些实施方案中，R4选自氢、(0)和⑶。在某些实施方案中，R4是(0)，连接R4和稠合的双环核心的第二个键存在，且在稠合的双环核心的5-元部分中的第二个键不存在。在某些实施方案中，R4是氢，连接R4和稠合的双环核心的第二个键不存在，且在稠合的双环核心的5-元部分中的第二个键存在。在某些实施方案中，&是01;且)(2 是 C。在某些实施方案中，且& 是 N。在某些实施方案中，&是01;且& 是 N。在某些实施方案中，且& 是 C。在某些实施方案中，
m 禾口 η 者β是 0 ；&是一个键；且队和1 5都是氢。在某些实施方案中，ρ和r各自独立地是0-3的整数；q和s各自是0;且Z2和&各自独立地选自一个键和0。在某些实施方案中，R6a,R6b, R7a, R7b, R8a, R8b, R9a, R9b, R10a> R10b> Rlla> Rnb 和 R12 都是 Μ,ο在某些实施方案中，化合物具有结构式II
权利要求
1.结构式II的化合物
2.如权利要求1所述的化合物，其中&是(0)，连接R4和稠合的双环核心的第二个键存在，且在稠合的双环核心的5-元部分中的第二个键不存在。
3.如权利要求1所述的化合物，其中&是氢，连接R4和稠合的双环核心的第二个键不存在，且在稠合的双环核心的5-元部分中的第二个键存在。
4.如权利要求1所述的化合物，其中化合物具有结构式III其中虚线表明，第二个键可能存在或不存在； X1和\独立地选自CH和N ； Y3选自一个键、低级烷基、低级羧基和低级杂烷基； Y4 选自 C (0)、- (CH2) m-、- (CH2) m0-和-(CH2) mN-； m是0-1的整数；
5.如权利要求4所述的化合物，其具有选自式IV和式V的结构式
6.如权利要求5所述的化合物，其中Y3选自一个键、C(O)和低级烷基。
7.如权利要求6所述的化合物，其中R3选自低级环烷基、苯基和低级杂芳基，它们中的任一个可以任选地被取代。
8.如权利要求7所述的化合物，其中&选自苯基和低级杂芳基，它们中的任一个可以任选地被取代。
9.如权利要求7所述的化合物，其中&选自苯基、6-元单环杂芳基和5/6-稠合双环杂芳基，它们中的任一个可以任选地被取代。
10.如权利要求9所述的化合物，其中&选自苯基、吡啶基、嘧啶基和叼丨哚基，它们中的任一个可以任选地被取代。
11.如权利要求10所述的化合物，其中&被一个或多个选自下述的取代基取代卤素、 羟基、低级氨基、C1-C3烷氧基和C1-C3烷基。
12.如权利要求11所述的化合物，其中&被一个或多个选自下述的取代基取代氟、羟基、NH2、NH (CH3)、N (CH3) 2、甲氧基和甲基。
13.如权利要求9所述的化合物，其中化合物具有选自式VI、式VII、式VIII和式IX的
14.如权利要求13所述的化合物，其中&选自苯基、吡啶基、嘧啶基和叼丨哚基，它们中的任一个可以任选地被取代。
15.如权利要求14所述的化合物，其中丨选自C(0)、0、N*-CH2-。
16.如权利要求13所述的化合物，其中&选自
17.如权利要求16所述的化合物，其中Rw选自空、低级杂环烷基、苯基和单环低级杂芳基，它们中的任一个可以任选地被取代。
18.如权利要求17所述的化合物，其中 Y4 是-(CH2)m-;m是0 ；R14是空；u是1-3的整数；且每个R15独立地选自氟、羟基、NH2、NH (CH3)、N (CH3) 2、NS (0) 2CH3、甲氧基和甲基。
19.如权利要求17所述的化合物，其中 Y4 是-(CH2)m-;m是1 ；R14选自空、低级环烷基、低级杂环烷基、苯基和低级杂芳基，它们中的任一个可以任选地被取代；u是0-2的整数；且每个R15独立地选自氟、羟基、NH2、NH (CH3)、N (CH3) 2、NS (0) 2CH3、甲氧基和甲基。
20.如权利要求17所述的化合物，其中每个R15独立地选自卤素、羟基、低级氨基、 C1-C3烧氧基禾口 C1-C3烧基。
21.如权利要求20所述的化合物，其中Y4选自C(0)、0、N*-CH2-。
22.如权利要求21所述的化合物，其中Y3选自一个键和低级烷基。
23.如权利要求22所述的化合物，其中R14选自空和低级杂环烷基，它们中的任一个可以任选地被取代。
24.如权利要求23所述的化合物，其中Y3选自一个键和甲基。
25.如权利要求M所述的化合物，其中民被一个或多个选自下述的取代基取代卤素、 羟基、低级氨基、低级酰胺基、低级苯基酰胺基、低级苯基烷基酰胺基、低级杂环烷基、低级杂环烷基、低级烷基杂环烷基、C1-C3烷氧基和C1-C3烷基。
26.如权利要求25所述的化合物，其中Y4是-CH2-。
27.如权利要求沈所述的化合物，其中民选自苯并噻唑基、吡咯并吡啶基、茚满基、环丙基、环戊基、苯基、吡啶基、嘧啶基和吲哚基，它们中的任一个可以任选地被取代。
28.如权利要求27所述的化合物，其中Y3是一个键。
29.如权利要求观所述的化合物，每个Ii15独立地选自氟、羟基、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、甲氧基和甲基。
30.如权利要求四所述的化合物，其中民被一个或多个选自下述的取代基取代氟、 氯、羟基、NH2, NH(CH3)、N(CH3) 2、C(O)NH2, C (0) NHCH3、吗啉代、哌嗪基、甲基哌嗪基、乙酰胺基、甲基乙酰胺基、甲基丙酰胺基、苯基乙酰胺基甲烯、苯甲酰氨基甲烯、苯基丙酰胺基甲烯、甲氧基和甲基。
31.结构式III的化合物
32.如权利要求31所述的化合物，其中民是任选地取代的5/6-稠合双环杂芳基。
33.如权利要求32所述的化合物，其中Y4是012。
34.如权利要求33所述的化合物，其中R14是任选地取代的哌嗪基。
35.如权利要求所述的化合物，其选自实施例1-167。
36.如权利要求1所述的化合物，其用作药物。
37.如权利要求1所述的化合物，其用作治疗MLK-介导的疾病的药物。
38.如权利要求37所述的化合物，其用作治疗MLK3-介导的疾病的药物。
39.如权利要求38所述的化合物，其中所述疾病选自糖尿病、高血糖症、视网膜病变、 肾病、神经病、溃疡、微血管病和大血管病、痛风和糖尿病足疾病、胰岛素耐受性、代谢综合征、高胰岛素血症、高血压、高尿酸血症、肥胖症、水肿、血脂障碍、慢性心力衰竭、动脉粥样硬化、周边炎症、癌症和肝炎。
40.如权利要求1所述的化合物在制备用于治疗MLK-介导的疾病的药物中的应用。
41.如权利要求40所述的应用，其中所述MLK是MLK3。
42.如权利要求41所述的应用，其中所述疾病选自糖尿病、高血糖症、视网膜病变、肾病、神经病、溃疡、微血管病和大血管病、痛风和糖尿病足疾病、胰岛素耐受性、代谢综合征、 高胰岛素血症、高血压、高尿酸血症、肥胖症、水肿、血脂障碍、慢性心力衰竭、动脉粥样硬化、周边炎症、癌症和肝炎。
43.一种药物组合物，其包含如权利要求1所述的化合物以及药学上可接受的载体。
44.一种药物组合物，其包含如权利要求43所述的化合物以及药学上可接受的载体。
45.一种抑制MLK的方法，所述方法包括，使MLK接触如权利要求1所述的化合物。
46.如权利要求45所述的方法，其中所述MLK是MLK3。
47.如权利要求46所述的方法，其中所述抑制是超过其它激酶的选择性的。
48.一种治疗MLK-介导的疾病的方法，所述方法包括，给有此需要的患者施用治疗有效量的如权利要求1所述的化合物。
49.如权利要求48所述的方法，其中所述疾病是炎性疾病或代谢疾病。
50.如权利要求49所述的方法，其中所述疾病选自糖尿病、高血糖症、视网膜病变、肾病、神经病、溃疡、微血管病和大血管病、痛风和糖尿病足疾病、胰岛素耐受性、代谢综合征、 高胰岛素血症、高血压、高尿酸血症、肥胖症、水肿、血脂障碍、慢性心力衰竭、动脉粥样硬化和周边炎症。
51.如权利要求50所述的方法，其中所述疾病是自身免疫疾病。
52.如权利要求51所述的方法，其中所述疾病选自癌症和肝炎。
53.一种治疗MLK-介导的疾病的方法，所述方法包括，施用a.治疗有效量的如权利要求1所述的化合物；和b.另一种治疗剂。
54.一种在患者中实现效果的方法，所述方法包括，给患者施用治疗有效量的如权利要求1所述的化合物，其中所述效果选自心脏细胞的存活增加； 神经炎症或周边炎症的抑制； 免疫细胞活化的抑制； 损伤后肝细胞增殖的抑制；和癌细胞增殖的抑制。
55.如权利要求M所述的方法，其中所述免疫细胞选自单核细胞、巨噬细胞和小胶质细胞。
56.一种治疗患者的神经精神病学障碍的方法，所述方法包括给所述患者施用MLK抑制剂的步骤。
57.如权利要求56所述的方法，其中所述MLK是MLK3。
58.一种治疗患者的神经精神病学的方法，所述方法包括给所述患者施用如权利要求 1所述的化合物的步骤。
59.如权利要求58所述的方法，其中所述障碍是心理障碍。
60.如权利要求59所述的方法，其中所述疾病选自抑郁症、双相型障碍和创伤后应激障碍(PTSD)。
61.如权利要求58所述的方法，其中所述障碍是创伤性脑损伤。
62.如权利要求61所述的方法，其中所述创伤性脑损伤是中风。
63.如权利要求58所述的方法，其中所述障碍选自阿尔茨海默氏病(AD)、帕金森病和 HIV有关的神经认知障碍(HAND)。
64.如权利要求58所述的方法，其中所述障碍是听觉或视觉的神经学障碍。
65.如权利要求64所述的方法，其中所述障碍选自耳毒性、听力损失、对内耳的急性损伤、声创伤和由爆破噪音导致的损伤。
66.如权利要求2所述的方法，其另外包括施用第二种治疗剂。
67.如权利要求66所述的方法，其中所述第二种治疗剂是选择性5-羟色胺再吸收抑制剂(SSRI)。
68.如权利要求66所述的方法，其中所述第二种治疗剂是CEP1347。
69.一种在患者中实现效果的方法，所述方法包括，给患者施用治疗有效量的如权利要求1所述的化合物，其中所述效果选自神经系统细胞、耳蜗细胞、前庭细胞或视网膜细胞的存活增加； 神经发生的促进； 突触发生的促进； 神经元损伤的预防或减少；且神经元功能的恢复或改善。
70.一种在患者中实现效果的方法，所述方法包括，给患者施用治疗有效量的如权利要求1所述的化合物，其中所述效果选自神经系统细胞、耳蜗细胞、前庭细胞或视网膜细胞的存活增加；心脏细胞的存活增加； 神经发生的促进； 突触发生的促进； 神经元损伤的预防或减少； 神经元功能的恢复或改善； 神经炎症或周边炎症的抑制； 免疫细胞活化的抑制； 损伤后肝细胞增殖的抑制；和癌细胞增殖的抑制。
71.如权利要求70所述的方法，其中所述免疫细胞选自单核细胞、巨噬细胞和小胶质细胞。
全文摘要
提供了对混合谱系激酶具有抑制作用的化合物。还提供了药物组合物、制备所述化合物的方法、合成的中间体、和单独地或与其它治疗剂组合地使用所述化合物治疗受到混合谱系激酶抑制影响的疾病和病症的方法。还提供了治疗神经精神病学障碍的方法，其包括抑制混合谱系激酶。
文档编号A61K31/437GK102264743SQ200980152665
公开日2011年11月30日 申请日期2009年11月25日 优先权日2008年11月25日
发明者H·A·格尔巴德, S·杜赫斯特, T·维曼, V·S·古德费洛 申请人:罗彻斯特大学
MLK抑制剂及其使用方法本申请要求2008年11月25日提交的美国临时申请号61/117，950、2009年1 月30日提交的美国临时申请号61/148，755和2009年1月30日提交的美国临时申请号 61/148，778的权益，它们都通过引用并入，如同它们全部书写在本文中。本研究已经部分地得到NIH授权号NIH POl 3MH64570的资助。哺乳动物蛋白激酶参与重要的细胞功能的调节。由于蛋白激酶活性的功能障碍已经与几种疾病和障碍相关联的事实，蛋白激酶是药物开发的靶标。混合谱系激酶(MLK)是靶向JNK和p38MAPK以响应于对细胞施加压力的不同刺激而活化的MAPK激酶。结果，MLK调节广范围的细胞过程。MLK3是表达最广泛的MLK家族成员，且存在于神经元中。它被Ras超家族的GTP酶(诸如Cdc42和Rac，它们通过亮氨酸拉链接口触发蛋白二聚化)活化，导致在蛋白活化环内的Thr277和处的自磷酸化，随后活化酶。混合谱系激酶(MLK)抑制剂CEP1347的临床前研究已经证实，该试剂可以保护神经元免于大范围损伤，包括暴露于阿尔茨海默氏肽A β。使用1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶帕金森综合征模型的研究已经证实了 CEP1347在治疗运动缺陷和神经元变性中的效能，且使用甲基苯丙胺-暴露的人中脑-衍生的神经元，在帕金森病的体外模型中也已经观察到CEP1347-介导的神经保护。该发现提示，在诸如HIV-相关的痴呆(HAD)等神经系统并发症背景下，CEP1347也可能是保护性的。实际上，Bodner等人已经证实，CEP1347可以保护主要的大鼠海马神经元以及背根神经节神经元免于暴露于HIV-lgpl20的另外的致死效应。已经确定，CEP1347通过抑制混合谱系激酶(MLK)家族的活性来介导该效应。Maggirwar等人最近考察了 Tat和gpl20对MLK3的作用。经证实，Tat和gpl20 会诱导主要大鼠神经元中的MLK3的自磷酸化，这会被CEP1347的加入所消除。这些研究提示，MLK3的正常功能会被HIV-I神经毒素损害，导致下游的信号传递事件，所述事件导致神经元死亡和单核细胞活化(并释放出炎性细胞因子)。最近，Eggert等人已经证实，CEP1347 在HIV-I感染的体内模型中是神经保护性的，逆转小胶质细胞活化和恢复正常的突触结构，以及恢复巨噬细胞分泌特性至营养(相对于毒性)表型(响应于HIV-I感染)。Eggert，
D., Gorantla, S. , Poluekova, L. , Dou, H. , Schifitto, G. , Maggirwar, S. B. , Dewhurst, S., Gelbard, H. Α.禾口 H. Ε· Gendelman ,Neuroprotective Activities of CEP_1347in Models of HIV-I Encephalitis, ” J. Immunol.(印刷中)·]最近，已经证实，MLK3会驱动HIV病毒的生成。结果，许多证据现在支持，MLK3的抑制剂可以用于治疗众多神经学病症，包括neuroAIDS。CEP1347不具有理想的药代动力学性质，这潜在地影响它得以进入CNS的能力。需要具有提高的药物代谢动力学和脑渗透性质的其它小分子MLK3抑制剂。MLK3的抑制剂也可以用于治疗心理障碍。抑郁症是一种具有多因素病原学的复杂疾病。这可能包括遗传因素、正常的神经元信号传递的变化、和在特定脑区域内某些神经营养蛋白(诸如脑-衍生的神经营养因子，BDNF)水平的降低(Krishnan，V.，和
E.J. Nestler. 2008. Nature 455 :894-902)。抑郁症的治疗包括诸如SSRI等药物，以及认知和行为疗法(“谈心疗法”)和诸如锻炼等其它干预。令人感兴趣地，SSRI和锻炼具有共同的性质，即它们促进神经发生；因为对神经元可塑性和重塑的作用，认为这与它们的抗抑郁作用有关(Krishnan,同上)。已经证实，混合谱系激酶3 (MLK3)的药理学阻滞会导致神经营养蛋白-介导的信号传递途径的活化和神经营养蛋白受体的表达增加——导致对内源神经营养蛋白的应答性增强，该内源神经营养蛋白包括 BDNF (Wang，L. H.，A. J. Paden, ^P Ε. M. Johnson, Jr. 2005. J Pharmacol Exp Ther 312:1007-19)。还已经证实，MLK3抑制剂会增加BDNF自身的产生 (Conforti, P.等人 2008. Mol Cell Neurosci 39:1-7)。SSRI和MLK3抑制剂的联合治疗会导致神经发生的协同促进，这是由于MLK3抑制剂的神经营养蛋白敏化作用和它们的直接上调节BDNF的能力(Wang和Conforti，同上)。 如果共同施用所述化合物，还可以导致SSRI (和可能的谈心疗法和锻炼)的治疗有效性的增加。 暴露于MLK3抑制剂也可以补偿抑郁症患者的海马中降低的BDNF水平，从而减轻抑郁症(基于"BDNF假说” )(Krishnan,同上)。本文公开了对MLK1、MLK2和MLK3具有抑制作用的化合物。在一个有关的方面，本文还公开了下述的式I化合物。因而，本文提供了新的化合物，其可以用于包含MLK的调节的治疗方法中。还提供了药物组合物、制备所述化合物的方法、合成中间体、和单独地或与其它治疗剂组合地使用所述化合物治疗受到MLK抑制影响的疾病和病症的方法。
N(R12)C(0)、S(0)2N(R12)和 N(R12) S(O)2 ；&选自一个键、0和N;m、η、ρ、q、r和s各自独立地是0-6的整数；t是0-2的整数；R1, R2和民独立地选自氢、卤素、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、 低级环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、酰基、酰胺基、氨基、烷氧基、羟基、氰基和硝基，它们在一个方面，本发明提供了式I的化合物
其中
虚线表明，第二个键可能存在或不存在； &选自CH和N ； &选自C和N ；
Y1 是-(CR6aR6b)n^1-(CR7aR7b)n-; Y2 是 _ (CR8aR8b) P-Z2- (CR9aR9b) q-； Y3 是-(CR10aR10b) r~Z3- (CRllaRnb) s-； Y4^-(CH2)t-Z4-；
Z1、& 和 & 各自独立地选自一个键、0、S、S (0)、S (0) 2、N (R12)、C (0)、C (0) N (R12)、中的任一个可以任选地被取代；或R1和&可以各自另外是杂烷基，且可以连接到一起，使得 R1和& 一起形成包含3-5个原子的亚烷基、亚烯基(alkenylene)或杂烷基桥，它们可以任选地被取代；礼选自氢、(0)、(S)、卤素、羟基、氰基、硝基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级环烷基、低级环烷基氧、低级硫代烷氧基、低级杂环烷基、芳基、低级芳烷基、低级杂芳基、低级杂芳烷基、酰胺基、酰基、氨基和低级烷氧基，它们中的任一个可以任选地被取代；或&和 R4可以各自另外是杂烷基，且可以连接到一起，使得队和& 一起形成包含3-5个原子的亚烷基、亚烯基或杂烷基桥，它们可以任选地被取代；R5和R13各自独立地选自氧、卤素、羟基、氰基、硝基、低级烷基、低级烯烃、低级炔烃、低级芳基、低级芳基烷基、低级环烷基、低级环烷基烷基、低级杂芳基、低级杂芳基烷基、 低级杂环烷基、低级杂环烷基烷基和低级烷氧基，它们中的任一个可以任选地被取代；且额外地，R13和民可以连接到一起，以形成包含3-6个原子的低级螺环-环烷基或螺环-苯基， 它们可以任选地被取代；R6a, R6b, R7a, R7b, R8a, R8b, R9a, R9b, R10a, Rlob, Rlla> Rllb 和 R12 各自独立地选自一个键、 氢、卤素、羟基、C1-C3烷氧基和C1-C3烷基；和R14选自空、低级环烷基、低级杂环烷基、苯基和低级杂芳基，它们中的任一个可以任选地被取代。当例如Y1是-(CR6aR6b)m-Z「(CR7aR7b)n_、且m和η都是0、且Z1是一个键时，则Y1成为连接母体环系统和R1的直接键。这适用于本文使用的所有类似的结构，包括1和乙。另外，当例如Y1是-(CR6aR6b)m-Z1-(CR7aR7b)n-时，Y1的最右部分连接到母体分子上。在某些实施方案中，Yp Y2、YjPY4的长度都不超过6个原子。在某些实施方案中，R4选自氢、(0)和⑶。在某些实施方案中，R4是(0)，连接R4和稠合的双环核心的第二个键存在，且在稠合的双环核心的5-元部分中的第二个键不存在。在某些实施方案中，R4是氢，连接R4和稠合的双环核心的第二个键不存在，且在稠合的双环核心的5-元部分中的第二个键存在。在某些实施方案中，&是01;且)(2 是 C。在某些实施方案中，且& 是 N。在某些实施方案中，&是01;且& 是 N。在某些实施方案中，且& 是 C。在某些实施方案中，
m 禾口 η 者β是 0 ；&是一个键；且队和1 5都是氢。在某些实施方案中，ρ和r各自独立地是0-3的整数；q和s各自是0;且Z2和&各自独立地选自一个键和0。在某些实施方案中，R6a,R6b, R7a, R7b, R8a, R8b, R9a, R9b, R10a> R10b> Rlla> Rnb 和 R12 都是 Μ,ο在某些实施方案中，化合物具有结构式II
权利要求
1.结构式II的化合物
2.如权利要求1所述的化合物，其中&是(0)，连接R4和稠合的双环核心的第二个键存在，且在稠合的双环核心的5-元部分中的第二个键不存在。
3.如权利要求1所述的化合物，其中&是氢，连接R4和稠合的双环核心的第二个键不存在，且在稠合的双环核心的5-元部分中的第二个键存在。
4.如权利要求1所述的化合物，其中化合物具有结构式III其中虚线表明，第二个键可能存在或不存在； X1和\独立地选自CH和N ； Y3选自一个键、低级烷基、低级羧基和低级杂烷基； Y4 选自 C (0)、- (CH2) m-、- (CH2) m0-和-(CH2) mN-； m是0-1的整数；
5.如权利要求4所述的化合物，其具有选自式IV和式V的结构式
6.如权利要求5所述的化合物，其中Y3选自一个键、C(O)和低级烷基。
7.如权利要求6所述的化合物，其中R3选自低级环烷基、苯基和低级杂芳基，它们中的任一个可以任选地被取代。
8.如权利要求7所述的化合物，其中&选自苯基和低级杂芳基，它们中的任一个可以任选地被取代。
9.如权利要求7所述的化合物，其中&选自苯基、6-元单环杂芳基和5/6-稠合双环杂芳基，它们中的任一个可以任选地被取代。
10.如权利要求9所述的化合物，其中&选自苯基、吡啶基、嘧啶基和叼丨哚基，它们中的任一个可以任选地被取代。
11.如权利要求10所述的化合物，其中&被一个或多个选自下述的取代基取代卤素、 羟基、低级氨基、C1-C3烷氧基和C1-C3烷基。
12.如权利要求11所述的化合物，其中&被一个或多个选自下述的取代基取代氟、羟基、NH2、NH (CH3)、N (CH3) 2、甲氧基和甲基。
13.如权利要求9所述的化合物，其中化合物具有选自式VI、式VII、式VIII和式IX的
14.如权利要求13所述的化合物，其中&选自苯基、吡啶基、嘧啶基和叼丨哚基，它们中的任一个可以任选地被取代。
15.如权利要求14所述的化合物，其中丨选自C(0)、0、N*-CH2-。
16.如权利要求13所述的化合物，其中&选自
17.如权利要求16所述的化合物，其中Rw选自空、低级杂环烷基、苯基和单环低级杂芳基，它们中的任一个可以任选地被取代。
18.如权利要求17所述的化合物，其中 Y4 是-(CH2)m-;m是0 ；R14是空；u是1-3的整数；且每个R15独立地选自氟、羟基、NH2、NH (CH3)、N (CH3) 2、NS (0) 2CH3、甲氧基和甲基。
19.如权利要求17所述的化合物，其中 Y4 是-(CH2)m-;m是1 ；R14选自空、低级环烷基、低级杂环烷基、苯基和低级杂芳基，它们中的任一个可以任选地被取代；u是0-2的整数；且每个R15独立地选自氟、羟基、NH2、NH (CH3)、N (CH3) 2、NS (0) 2CH3、甲氧基和甲基。
20.如权利要求17所述的化合物，其中每个R15独立地选自卤素、羟基、低级氨基、 C1-C3烧氧基禾口 C1-C3烧基。
21.如权利要求20所述的化合物，其中Y4选自C(0)、0、N*-CH2-。
22.如权利要求21所述的化合物，其中Y3选自一个键和低级烷基。
23.如权利要求22所述的化合物，其中R14选自空和低级杂环烷基，它们中的任一个可以任选地被取代。
24.如权利要求23所述的化合物，其中Y3选自一个键和甲基。
25.如权利要求M所述的化合物，其中民被一个或多个选自下述的取代基取代卤素、 羟基、低级氨基、低级酰胺基、低级苯基酰胺基、低级苯基烷基酰胺基、低级杂环烷基、低级杂环烷基、低级烷基杂环烷基、C1-C3烷氧基和C1-C3烷基。
26.如权利要求25所述的化合物，其中Y4是-CH2-。
27.如权利要求沈所述的化合物，其中民选自苯并噻唑基、吡咯并吡啶基、茚满基、环丙基、环戊基、苯基、吡啶基、嘧啶基和吲哚基，它们中的任一个可以任选地被取代。
28.如权利要求27所述的化合物，其中Y3是一个键。
29.如权利要求观所述的化合物，每个Ii15独立地选自氟、羟基、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、甲氧基和甲基。
30.如权利要求四所述的化合物，其中民被一个或多个选自下述的取代基取代氟、 氯、羟基、NH2, NH(CH3)、N(CH3) 2、C(O)NH2, C (0) NHCH3、吗啉代、哌嗪基、甲基哌嗪基、乙酰胺基、甲基乙酰胺基、甲基丙酰胺基、苯基乙酰胺基甲烯、苯甲酰氨基甲烯、苯基丙酰胺基甲烯、甲氧基和甲基。
31.结构式III的化合物
32.如权利要求31所述的化合物，其中民是任选地取代的5/6-稠合双环杂芳基。
33.如权利要求32所述的化合物，其中Y4是012。
34.如权利要求33所述的化合物，其中R14是任选地取代的哌嗪基。
35.如权利要求所述的化合物，其选自实施例1-167。
36.如权利要求1所述的化合物，其用作药物。
37.如权利要求1所述的化合物，其用作治疗MLK-介导的疾病的药物。
38.如权利要求37所述的化合物，其用作治疗MLK3-介导的疾病的药物。
39.如权利要求38所述的化合物，其中所述疾病选自糖尿病、高血糖症、视网膜病变、 肾病、神经病、溃疡、微血管病和大血管病、痛风和糖尿病足疾病、胰岛素耐受性、代谢综合征、高胰岛素血症、高血压、高尿酸血症、肥胖症、水肿、血脂障碍、慢性心力衰竭、动脉粥样硬化、周边炎症、癌症和肝炎。
40.如权利要求1所述的化合物在制备用于治疗MLK-介导的疾病的药物中的应用。
41.如权利要求40所述的应用，其中所述MLK是MLK3。
42.如权利要求41所述的应用，其中所述疾病选自糖尿病、高血糖症、视网膜病变、肾病、神经病、溃疡、微血管病和大血管病、痛风和糖尿病足疾病、胰岛素耐受性、代谢综合征、 高胰岛素血症、高血压、高尿酸血症、肥胖症、水肿、血脂障碍、慢性心力衰竭、动脉粥样硬化、周边炎症、癌症和肝炎。
43.一种药物组合物，其包含如权利要求1所述的化合物以及药学上可接受的载体。
44.一种药物组合物，其包含如权利要求43所述的化合物以及药学上可接受的载体。
45.一种抑制MLK的方法，所述方法包括，使MLK接触如权利要求1所述的化合物。
46.如权利要求45所述的方法，其中所述MLK是MLK3。
47.如权利要求46所述的方法，其中所述抑制是超过其它激酶的选择性的。
48.一种治疗MLK-介导的疾病的方法，所述方法包括，给有此需要的患者施用治疗有效量的如权利要求1所述的化合物。
49.如权利要求48所述的方法，其中所述疾病是炎性疾病或代谢疾病。
50.如权利要求49所述的方法，其中所述疾病选自糖尿病、高血糖症、视网膜病变、肾病、神经病、溃疡、微血管病和大血管病、痛风和糖尿病足疾病、胰岛素耐受性、代谢综合征、 高胰岛素血症、高血压、高尿酸血症、肥胖症、水肿、血脂障碍、慢性心力衰竭、动脉粥样硬化和周边炎症。
51.如权利要求50所述的方法，其中所述疾病是自身免疫疾病。
52.如权利要求51所述的方法，其中所述疾病选自癌症和肝炎。
53.一种治疗MLK-介导的疾病的方法，所述方法包括，施用a.治疗有效量的如权利要求1所述的化合物；和b.另一种治疗剂。
54.一种在患者中实现效果的方法，所述方法包括，给患者施用治疗有效量的如权利要求1所述的化合物，其中所述效果选自心脏细胞的存活增加； 神经炎症或周边炎症的抑制； 免疫细胞活化的抑制； 损伤后肝细胞增殖的抑制；和癌细胞增殖的抑制。
55.如权利要求M所述的方法，其中所述免疫细胞选自单核细胞、巨噬细胞和小胶质细胞。
56.一种治疗患者的神经精神病学障碍的方法，所述方法包括给所述患者施用MLK抑制剂的步骤。
57.如权利要求56所述的方法，其中所述MLK是MLK3。
58.一种治疗患者的神经精神病学的方法，所述方法包括给所述患者施用如权利要求 1所述的化合物的步骤。
59.如权利要求58所述的方法，其中所述障碍是心理障碍。
60.如权利要求59所述的方法，其中所述疾病选自抑郁症、双相型障碍和创伤后应激障碍(PTSD)。
61.如权利要求58所述的方法，其中所述障碍是创伤性脑损伤。
62.如权利要求61所述的方法，其中所述创伤性脑损伤是中风。
63.如权利要求58所述的方法，其中所述障碍选自阿尔茨海默氏病(AD)、帕金森病和 HIV有关的神经认知障碍(HAND)。
64.如权利要求58所述的方法，其中所述障碍是听觉或视觉的神经学障碍。
65.如权利要求64所述的方法，其中所述障碍选自耳毒性、听力损失、对内耳的急性损伤、声创伤和由爆破噪音导致的损伤。
66.如权利要求2所述的方法，其另外包括施用第二种治疗剂。
67.如权利要求66所述的方法，其中所述第二种治疗剂是选择性5-羟色胺再吸收抑制剂(SSRI)。
68.如权利要求66所述的方法，其中所述第二种治疗剂是CEP1347。
69.一种在患者中实现效果的方法，所述方法包括，给患者施用治疗有效量的如权利要求1所述的化合物，其中所述效果选自神经系统细胞、耳蜗细胞、前庭细胞或视网膜细胞的存活增加； 神经发生的促进； 突触发生的促进； 神经元损伤的预防或减少；且神经元功能的恢复或改善。
70.一种在患者中实现效果的方法，所述方法包括，给患者施用治疗有效量的如权利要求1所述的化合物，其中所述效果选自神经系统细胞、耳蜗细胞、前庭细胞或视网膜细胞的存活增加；心脏细胞的存活增加； 神经发生的促进； 突触发生的促进； 神经元损伤的预防或减少； 神经元功能的恢复或改善； 神经炎症或周边炎症的抑制； 免疫细胞活化的抑制； 损伤后肝细胞增殖的抑制；和癌细胞增殖的抑制。
71.如权利要求70所述的方法，其中所述免疫细胞选自单核细胞、巨噬细胞和小胶质细胞。
全文摘要
提供了对混合谱系激酶具有抑制作用的化合物。还提供了药物组合物、制备所述化合物的方法、合成的中间体、和单独地或与其它治疗剂组合地使用所述化合物治疗受到混合谱系激酶抑制影响的疾病和病症的方法。还提供了治疗神经精神病学障碍的方法，其包括抑制混合谱系激酶。
文档编号A61K31/437GK102264743SQ200980152665
公开日2011年11月30日 申请日期2009年11月25日 优先权日2008年11月25日
发明者H·A·格尔巴德, S·杜赫斯特, T·维曼, V·S·古德费洛 申请人:罗彻斯特大学
最新回复(0)