置入口腔的剂型的制作方法
专利名称：置入口腔的剂型的制作方法
技术领域：
本发明涉及置入口腔中以供粘膜组织选择性吸收的口服剂型，尤其是用于给药需要快速开始作用的药剂的口服剂型，所述药剂例如但不限于抗偏头痛药。具体而言，本发明涉及曲坦(triptan)类抗偏头痛药物的药物制剂。
背景技术：
偏头痛为最常见的神经病状之一。偏头痛影响很大部份的美国人口，而且比糖尿病、癫痫症与哮喘的全部合计还要普遍。偏头痛不单单只是头痛。其可能为对患者及其家庭的生活品质具有显著影响的虚弱病状。其发作可能完全致残，从而迫使患者放弃日常活动。即使在无症状时期，患者也可能生活在对下一次发作的恐惧之下。偏头痛发作通常持续4至72小时，而患者在每次发作之间通常无症状。人们认为偏头痛是由一种称为5-羟色胺或5HT的化学物质释放至血流中引起。此导致血管壁中的疼痛神经元受刺激。5-羟色胺释放的准确起因仍为有待研究及讨论的课题。但是，已鉴别出可能在易感人群中引起发作的某些因素。这些因素中的一些为压力或有时为压力解除，缺乏食物或用餐次数稀少(infrequent meal)，含有例如谷氨酸单钠、咖啡因及巧克力的成分的食物，或酒精(尤其是红葡萄酒)，过度疲劳(身体或精神)，睡眠模式改变(例如熬夜或周末睡懒觉)，或激素因素(例如月经期、避孕药或男性及女性随着年龄增长的激素变化)。偏头痛比丛集性头痛更为普遍，且已经更广泛研究。此外，已开发出一组药物来治疗偏头痛，其与治疗丛集性头痛相比，更优选且更有效。出于这些原因，以下论述主要集中于偏头痛，而非丛集性头痛。“丛集性头痛”具有该名称是因为其倾向于以间歇性丛集形式发生，具有通常持续 4至8周的丛集周期。在一些患者中，一生中仅发生一次丛集性头痛；而在其他患者中可能约每年发生一次，在发作之间为完全缓解的休止期(pith period)；而在大约10%的慢性患者中，没有显著的缓解期。与偏头痛(其在女性中的发生率大约为在男性中的3倍)相反，丛集性头痛在男性中比在女性中更普遍，比例为约5 1或更高。偏头痛与丛集性头痛均归类为“复发性原发性头痛”。其为复发性的原因是因为其复发频率足以严重干扰患者的健康及生活品质，其程度达到要求及需要医学照料的程度， 而非仅服用阿司匹林或类似非处方镇痛药及卧床休息直至其结束。其也被视为“原发性”头痛，这是因为其通常由原发性不良生物学病状引起，而与其它引起疾病的医学病状(例如肿瘤、窦或其它感染，出血问题等)无关。用于给药抗偏头痛药物的现行方法具有较大局限性。举例而言，因为会在胃肠道降解且药物的吸收低，抗偏头痛药物的可口服摄取剂型必须以约20-100毫克的大剂量给药。这种高剂量可能会引起恶心、呕吐及其他不希望的不良副作用。很多抗偏头痛药物经历系统前代谢及首过代谢。因此，据估计实际上仅2-10%的活性未改变的药物到达血流。 实际上，此导致药物作为对于患者中的病症的治疗或预防的效用延迟。同样，鼻内给药抗偏头痛药受限于因低吸收及低生物利用度所致的显著局限性。也可获得用于治疗偏头痛的抗偏头痛药的可注射形式及鼻喷雾剂形式。虽然与其他非注射给药方法相比，将抗偏头痛药非胃肠道给药至血流中可允许较低的剂量，但为了注射而就医的不便或自行给药注射剂的问题是不言而喻的。以往偏头痛已通过使用利扎曲普坦(rizaptriptan)、舒马普坦(sumatriptan)、 佐米曲坦(zolmitriptan)或其他曲坦药物治疗。这些药物基本上已使用常规的剂型(例如丸剂或胶囊剂)给药或经由注射剂及鼻喷雾剂(对于舒马普坦)给药。经胃肠道(GI) 给药的曲坦抗偏头痛药物成分的问题在于其具有约15%至40%的低GI生物利用度并引起GI刺激。此外，重要之处在于将这些药物迅速递送至患者以预防或治疗偏头痛发作并获得即时缓解。药物自剂型释放及给药后药物的生物利用度的延迟导致患者承受过多痛苦， 此痛苦对于罹患偏头痛的患者尤其剧烈。因此，需要可有效治疗偏头痛的制剂，该制剂允许药物迅速释放并具有生物利用度，同时避免已知伴随给药抗偏头痛药物出现的GI刺激。 已开发用于偏头痛的急性治疗的曲坦。这些药物可以依来曲普坦(eletriptan)、夫罗曲坦 (frovatriptan)、舒马普坦、佐米曲坦、那拉曲坦(naratriptan)、利扎曲普坦及阿莫曲坦 (almotriptan)的片剂形式获得。这些产品意图以可高至每天5毫克至200毫克的最大量来服用。表1概述了曲坦产品的给药方案。表1.曲坦给药方案
权利要求
1.药物组合物，其包含水溶性基质，其包含有效量的药物活性成分及具有约8至约16的HLB的吸收促进剂。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述吸收促进剂为组合HLB为约8至约16的一种或多种蔗糖脂肪酸酯。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其进一步包含非离子表面活性剂，其中组合的非离子表面活性剂与蔗糖脂肪酸酯的组合HLB为约8至约17。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其中所述非离子表面活性剂为聚山梨醇酯及脱水山梨糖醇脂肪酸酯中的至少一种或多种。
5.如权利要求3所述的药物组合物，其进一步包含选自由甘油、姜油、桉油素及萜类组成的组中的第二吸收促进剂。
6.如权利要求4所述的药物组合物，其中所述聚山梨醇酯选自由聚氧乙烯00)脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚氧乙烯OO)脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、聚氧乙烯OO)脱水山梨糖醇及聚氧乙烯OO)脱水山梨糖醇单油酸酯组成的组中。
7.如权利要求4所述的药物组合物，其中所述脱水山梨糖醇脂肪酸酯选自由脱水山梨糖醇单月桂酸酯、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇三硬脂酸酯及脱水山梨糖醇单油酸酯组成的组中。
8.如权利要求1所述的药物组合物，其进一步包含成膜剂，所述成膜剂选自支链淀粉、 或聚乙烯吡咯烷酮与聚合海藻酸盐的聚合混合物。
9.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物活性成分为抗偏头痛药。
10.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物活性成分为曲坦及其药学上可接受的盐。
11.如权利要求10所述的药物组合物，其中所述曲坦选自由依来曲普坦、夫罗曲坦、舒马普坦、佐米曲坦、那拉曲坦、利扎曲普坦、阿莫曲坦及其药学上可接受的盐组成的组中。
12.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述活性成分选自以下组中戒烟药；麻醉性镇痛药；麻醉剂；止咳药；非麻醉性镇痛药例如非留体抗炎药(NSAIDS)；勃起功能障碍； 女性性功能障碍；抗组胺药；感冒及过敏；咳嗽；呼吸道病症；喉咙痛；呼吸道病症；胃灼热及消化不良；止吐药；睡眠辅助剂；腹泻；口腔卫生；CGRP受体拮抗剂；偏头痛治疗药；激素替代药物；阿尔茨海默氏病；咖啡因及咖啡因盐化合物。
13.如权利要求11所述的药物组合物，其中所述曲坦为利扎曲普坦及其药学上可接受的盐。
14.如权利要求9所述的药物组合物，其中所述药物组合物进一步包含非留体抗炎药。
15.如权利要求11所述的药物组合物，其中所述曲坦为佐米曲坦及其药学上可接受的Τττ . ο
16.如权利要求11所述的药物组合物，其中所述曲坦为舒马普坦及其药学上可接受的Τττ . ο
17.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物在约0.25分钟至约15分钟内溶解于口腔中。
18.如权利要求8所述的药物组合物，其中所述成膜剂为支链淀粉。
19.如权利要求10所述的药物组合物，其中所述曲坦的含量以碱形式计为约1毫克至约50毫克。
20.如权利要求8所述的药物组合物，其中所述聚合混合物中聚乙烯吡咯烷酮与聚合海藻酸盐的比例为约5 1至约1 3。
21.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述蔗糖脂肪酸酯为具有约20%至约80% 单体含量的蔗糖脂肪酸酯。
22.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述蔗糖脂肪酸酯选自由蔗糖硬脂酸酯、蔗糖棕榈酸酯、蔗糖月桂酸酯、蔗糖山嵛酸酯、蔗糖油酸酯及蔗糖芥酸酯组成的组中。
23.如权利要求8所述的药物组合物，其中所述聚合混合物含有约5重量％至约95重量％的聚乙烯吡咯烷酮及约5重量％至约95重量％的聚合海藻酸盐，所述两个重量均基于所述聚合混合物的重量。
24.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述基质为薄膜。
25.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述基质为片剂。
26.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述基质为液体。
27.如权利要求M所述的药物组合物，其进一步包含聚乙烯吡咯烷酮与聚合海藻酸盐的聚合混合物。
28.如权利要求M所述的药物组合物，其中当将所述薄膜置于口腔中时，其将在约 0. 25分钟至约15分钟内溶解。
29.如权利要求25所述的药物组合物，其中当将所述片剂置于口腔中时，其将在约 0. 25分钟至约15分钟内溶解。如权利要求四所述的药物组合物，其中所述非离子表面活性剂为聚山梨醇酯及脱水山梨糖醇脂肪酸酯中的至少一种或多种。
30.如权利要求M所述的药物组合物，其中所述薄膜具有约0.01毫米至约5毫米的厚度。
31.如权利要求M所述的药物组合物，其中所述薄膜具有0.25平方厘米至20平方厘米的表面积及约1毫克至约200毫克的重量。
32.如权利要求M所述的药物组合物，其中所述薄膜具有1平方厘米至10平方厘米的表面积及约10毫克至约200毫克的重量。
33.如权利要求M所述的药物组合物，其中所述薄膜含有占所述薄膜的约0.1重量％ 至约20重量％的量的一种或多种吸收促进剂。
34.如权利要求M所述的药物组合物，其中所述薄膜含有占所述薄膜的约0.1重量％ 至约15重量％的量的一种或多种吸收促进剂。
35.如权利要求M所述的药物组合物，其中所述薄膜含有占所述薄膜的约1重量％至约10重量％的量的吸收促进剂。
36.如权利要求25所述的药物组合物，其中所述片剂含有占所述片剂的约0.1重量％ 至约20重量％的量的吸收促进剂。
37.如权利要求25所述的药物组合物，其中所述片剂含有占所述片剂的约1重量％至约15重量％的量的吸收促进剂。
38.如权利要求沈所述的药物组合物，其中所述液体含有占所述液体的约0.1重量％ 至约10重量％的量的吸收促进剂。
39.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物活性成分为用于治疗或预防患者中的偏头痛的药剂，且其含量可有效治疗或预防所述偏头痛。
40.如权利要求4所述的药物组合物，其中所述聚合混合物含有约5重量％至约95重量％的聚乙烯吡咯烷酮及约5重量％至约95重量％的聚合海藻酸盐，所述两个重量均基于所述聚合混合物的重量。
41.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述基质含有总计占所述基质的约0.1重量％至约20重量％的吸收促进剂或吸收促进剂的组合。
42.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述蔗糖脂肪酸酯为蔗糖的C12至C2tl饱和脂肪酸酯。
43.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述蔗糖脂肪酸酯为蔗糖硬脂酸酯。
44.如权利要求13所述的药物组合物，其中所述利扎曲普坦的含量以碱形式计为约 2. 5毫克至约15毫克。
45.如权利要求15所述的药物组合物，其中所述佐米曲坦的含量以碱形式计为约1毫克至约7. 5毫克。
46.如权利要求16所述的药物组合物，其中所述舒马普坦的含量以碱形式计为约3毫克至约100毫克。
47.控制释放基质，其包含由聚合混合物形成的水溶性薄膜，所述聚合混合物含有约5 重量％至约95重量％的聚乙烯吡咯烷酮及约5重量％至约95重量％的聚合海藻酸盐，所述两个重量均基于所述聚合混合物的重量，且所述载体装置具有供置入口腔中的尺寸。
48.如权利要求47所述的控制释放基质，其中所述聚合混合物中聚乙烯吡咯烷酮与聚合海藻酸盐的比例为约5 1至约1 3。
49.如权利要求47所述的控制释放基质，其中所述薄膜具有约1平方厘米至约10平方厘米的表面积及约10毫克至约200毫克的重量。
50.如权利要求47所述的控制释放基质，其中所述薄膜含有一种或多种吸收促进剂。
51.如权利要求50所述的控制释放基质，其中所述促进剂为组合HLB为约8至约16的一种或多种蔗糖脂肪酸酯。
52.如权利要求51所述的控制释放基质，其中所述蔗糖脂肪酸酯具有约20%至约80% 的单体含量。
53.如权利要求52所述的控制释放基质，其中所述蔗糖脂肪酸酯选自由蔗糖硬脂酸酯、蔗糖棕榈酸酯、蔗糖月桂酸酯、蔗糖山嵛酸酯、蔗糖油酸酯及蔗糖芥酸酯组成的组中。
54.如权利要求50所述的控制释放基质，其中所述吸收促进剂的含量为所述薄膜的约 1重量％至约20重量％。
55.如权利要求50所述的控制释放基质，其进一步包含选自由甘油、吐温、司盘、姜油、 桉油素及萜类组成的组中的第二吸收促进剂。
56.如权利要求50所述的控制释放基质，其进一步包含水溶性治疗剂。
57.减轻患者中的偏头痛的方法，所述方法包括向患者的口腔的口腔粘膜给药水溶性基质形式的口服单位剂型，所述基质含有分散于其中的药物成分，所述药物成分选自由依来曲普坦、夫罗曲坦、舒马普坦、佐米曲坦、那拉曲坦、利扎曲普坦及阿莫曲坦或其药学上可接受的盐组成的组中，所述药物成分以有效对抗所述偏头痛的量存在于所述基质中，所述基质包含HLB为约8至16的一种或多种蔗糖脂肪酸酯。
58.如权利要求57所述的方法，其进一步包含聚乙烯吡咯烷酮与聚合海藻酸盐的聚合混合物。
59.如权利要求58所述的方法，其中所述聚合混合物中聚乙烯吡咯烷酮与聚合海藻酸盐的比例为约5 1至约1 3。
60.如权利要求58所述的方法，其中所述聚合混合物含有约5重量％至约95重量％的聚乙烯吡咯烷酮及约5重量％至约95重量％的聚合海藻酸盐，所述两个重量均基于所述聚合混合物的重量。
61.如权利要求58所述的方法，其中所述药物成分为利扎曲普坦及其药学上可接受的盐。
62.如权利要求62所述的方法，其中所述利扎曲普坦的含量以碱形式计为约2.5毫克至约15毫克。
63.如权利要求58所述的方法，其中所述药物成分存在于所述基质中，其含量以碱形式计为约1毫克至约50毫克。
64.如权利要求57所述的方法，其中将所述基质置于所述患者的舌下。
65.如权利要求58所述的方法，其中将所述基质置入所述患者口腔中的颊组织上。
66.如权利要求58所述的方法，其中所述蔗糖脂肪酸酯具有约20%至约80%的单体含量。
67.如权利要求58所述的方法，其中所述蔗糖脂肪酸酯选自由蔗糖硬脂酸酯、蔗糖棕榈酸酯、蔗糖月桂酸酯、蔗糖山嵛酸酯、蔗糖油酸酯及蔗糖芥酸酯组成的组中。
68.如权利要求58所述的方法，其中所述吸收促进剂的含量为所述薄膜的约1重量％ 至约20重量％。
69.如权利要求58所述的方法，其进一步包含非离子表面活性剂，其中所述组合的非离子表面活性剂与蔗糖脂肪酸酯的组合HLB为约8至约17。
70.如权利要求58所述的方法，其进一步包含选自由甘油、吐温、司盘、姜油、桉油素及萜类组成的组中的第二吸收促进剂。
71.如权利要求58所述的方法，其中所述基质为薄膜。
72.如权利要求58所述的方法，其中所述基质为片剂。
73.如权利要求58所述的方法，其中所述基质为液体。
74.如权利要求58所述的方法，其进一步包含支链淀粉作为成膜剂。
75.如权利要求58所述的方法，其中所述活性成分在约0.25分钟至约15分钟的时间段内释放。
76.如权利要求58所述的方法，其中所述活性成分在约0.5分钟至约10分钟的时间段内释放。
77.递送药物的方法，其中至80%或以上的至少一部分药物(Fl)被递送至口腔粘膜，且被口腔粘膜吸收，并被系统地吸收，大于至80%的第二部分(F2)被递送至食道及胃肠道，且沿着食道及胃肠道的连续长度被吸收，其中所述第一部分(Fl)迅速开始作用并产生改善的生物利用度，且其中所述第二部分(^)产生较长的作用持续时间及改善的生物利用度，使得组合的Fl与F2产生改善的生物利用度。
全文摘要
本发明涉及通过置入患者口腔中而向患者递送药物活性成分，特别是抗偏头痛药的生物可降解的水溶性薄膜形式的口服剂型，以及通过置入口腔中向患者给药药物活性成分，从而提供所述药剂的经由粘膜的选择性吸收并由此避免经由胃肠道摄取的方法。
文档编号A61K31/403GK102438596SQ200980152710
公开日2012年5月2日 申请日期2009年10月30日 优先权日2008年11月3日
发明者C·K·朱, J·P·柳, Z·王 申请人:尼克美制药有限公司
技术领域：
本发明涉及置入口腔中以供粘膜组织选择性吸收的口服剂型，尤其是用于给药需要快速开始作用的药剂的口服剂型，所述药剂例如但不限于抗偏头痛药。具体而言，本发明涉及曲坦(triptan)类抗偏头痛药物的药物制剂。
背景技术：
偏头痛为最常见的神经病状之一。偏头痛影响很大部份的美国人口，而且比糖尿病、癫痫症与哮喘的全部合计还要普遍。偏头痛不单单只是头痛。其可能为对患者及其家庭的生活品质具有显著影响的虚弱病状。其发作可能完全致残，从而迫使患者放弃日常活动。即使在无症状时期，患者也可能生活在对下一次发作的恐惧之下。偏头痛发作通常持续4至72小时，而患者在每次发作之间通常无症状。人们认为偏头痛是由一种称为5-羟色胺或5HT的化学物质释放至血流中引起。此导致血管壁中的疼痛神经元受刺激。5-羟色胺释放的准确起因仍为有待研究及讨论的课题。但是，已鉴别出可能在易感人群中引起发作的某些因素。这些因素中的一些为压力或有时为压力解除，缺乏食物或用餐次数稀少(infrequent meal)，含有例如谷氨酸单钠、咖啡因及巧克力的成分的食物，或酒精(尤其是红葡萄酒)，过度疲劳(身体或精神)，睡眠模式改变(例如熬夜或周末睡懒觉)，或激素因素(例如月经期、避孕药或男性及女性随着年龄增长的激素变化)。偏头痛比丛集性头痛更为普遍，且已经更广泛研究。此外，已开发出一组药物来治疗偏头痛，其与治疗丛集性头痛相比，更优选且更有效。出于这些原因，以下论述主要集中于偏头痛，而非丛集性头痛。“丛集性头痛”具有该名称是因为其倾向于以间歇性丛集形式发生，具有通常持续 4至8周的丛集周期。在一些患者中，一生中仅发生一次丛集性头痛；而在其他患者中可能约每年发生一次，在发作之间为完全缓解的休止期(pith period)；而在大约10%的慢性患者中，没有显著的缓解期。与偏头痛(其在女性中的发生率大约为在男性中的3倍)相反，丛集性头痛在男性中比在女性中更普遍，比例为约5 1或更高。偏头痛与丛集性头痛均归类为“复发性原发性头痛”。其为复发性的原因是因为其复发频率足以严重干扰患者的健康及生活品质，其程度达到要求及需要医学照料的程度， 而非仅服用阿司匹林或类似非处方镇痛药及卧床休息直至其结束。其也被视为“原发性”头痛，这是因为其通常由原发性不良生物学病状引起，而与其它引起疾病的医学病状(例如肿瘤、窦或其它感染，出血问题等)无关。用于给药抗偏头痛药物的现行方法具有较大局限性。举例而言，因为会在胃肠道降解且药物的吸收低，抗偏头痛药物的可口服摄取剂型必须以约20-100毫克的大剂量给药。这种高剂量可能会引起恶心、呕吐及其他不希望的不良副作用。很多抗偏头痛药物经历系统前代谢及首过代谢。因此，据估计实际上仅2-10%的活性未改变的药物到达血流。 实际上，此导致药物作为对于患者中的病症的治疗或预防的效用延迟。同样，鼻内给药抗偏头痛药受限于因低吸收及低生物利用度所致的显著局限性。也可获得用于治疗偏头痛的抗偏头痛药的可注射形式及鼻喷雾剂形式。虽然与其他非注射给药方法相比，将抗偏头痛药非胃肠道给药至血流中可允许较低的剂量，但为了注射而就医的不便或自行给药注射剂的问题是不言而喻的。以往偏头痛已通过使用利扎曲普坦(rizaptriptan)、舒马普坦(sumatriptan)、 佐米曲坦(zolmitriptan)或其他曲坦药物治疗。这些药物基本上已使用常规的剂型(例如丸剂或胶囊剂)给药或经由注射剂及鼻喷雾剂(对于舒马普坦)给药。经胃肠道(GI) 给药的曲坦抗偏头痛药物成分的问题在于其具有约15%至40%的低GI生物利用度并引起GI刺激。此外，重要之处在于将这些药物迅速递送至患者以预防或治疗偏头痛发作并获得即时缓解。药物自剂型释放及给药后药物的生物利用度的延迟导致患者承受过多痛苦， 此痛苦对于罹患偏头痛的患者尤其剧烈。因此，需要可有效治疗偏头痛的制剂，该制剂允许药物迅速释放并具有生物利用度，同时避免已知伴随给药抗偏头痛药物出现的GI刺激。 已开发用于偏头痛的急性治疗的曲坦。这些药物可以依来曲普坦(eletriptan)、夫罗曲坦 (frovatriptan)、舒马普坦、佐米曲坦、那拉曲坦(naratriptan)、利扎曲普坦及阿莫曲坦 (almotriptan)的片剂形式获得。这些产品意图以可高至每天5毫克至200毫克的最大量来服用。表1概述了曲坦产品的给药方案。表1.曲坦给药方案
权利要求
1.药物组合物，其包含水溶性基质，其包含有效量的药物活性成分及具有约8至约16的HLB的吸收促进剂。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述吸收促进剂为组合HLB为约8至约16的一种或多种蔗糖脂肪酸酯。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其进一步包含非离子表面活性剂，其中组合的非离子表面活性剂与蔗糖脂肪酸酯的组合HLB为约8至约17。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其中所述非离子表面活性剂为聚山梨醇酯及脱水山梨糖醇脂肪酸酯中的至少一种或多种。
5.如权利要求3所述的药物组合物，其进一步包含选自由甘油、姜油、桉油素及萜类组成的组中的第二吸收促进剂。
6.如权利要求4所述的药物组合物，其中所述聚山梨醇酯选自由聚氧乙烯00)脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚氧乙烯OO)脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、聚氧乙烯OO)脱水山梨糖醇及聚氧乙烯OO)脱水山梨糖醇单油酸酯组成的组中。
7.如权利要求4所述的药物组合物，其中所述脱水山梨糖醇脂肪酸酯选自由脱水山梨糖醇单月桂酸酯、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇三硬脂酸酯及脱水山梨糖醇单油酸酯组成的组中。
8.如权利要求1所述的药物组合物，其进一步包含成膜剂，所述成膜剂选自支链淀粉、 或聚乙烯吡咯烷酮与聚合海藻酸盐的聚合混合物。
9.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物活性成分为抗偏头痛药。
10.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物活性成分为曲坦及其药学上可接受的盐。
11.如权利要求10所述的药物组合物，其中所述曲坦选自由依来曲普坦、夫罗曲坦、舒马普坦、佐米曲坦、那拉曲坦、利扎曲普坦、阿莫曲坦及其药学上可接受的盐组成的组中。
12.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述活性成分选自以下组中戒烟药；麻醉性镇痛药；麻醉剂；止咳药；非麻醉性镇痛药例如非留体抗炎药(NSAIDS)；勃起功能障碍； 女性性功能障碍；抗组胺药；感冒及过敏；咳嗽；呼吸道病症；喉咙痛；呼吸道病症；胃灼热及消化不良；止吐药；睡眠辅助剂；腹泻；口腔卫生；CGRP受体拮抗剂；偏头痛治疗药；激素替代药物；阿尔茨海默氏病；咖啡因及咖啡因盐化合物。
13.如权利要求11所述的药物组合物，其中所述曲坦为利扎曲普坦及其药学上可接受的盐。
14.如权利要求9所述的药物组合物，其中所述药物组合物进一步包含非留体抗炎药。
15.如权利要求11所述的药物组合物，其中所述曲坦为佐米曲坦及其药学上可接受的Τττ . ο
16.如权利要求11所述的药物组合物，其中所述曲坦为舒马普坦及其药学上可接受的Τττ . ο
17.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物在约0.25分钟至约15分钟内溶解于口腔中。
18.如权利要求8所述的药物组合物，其中所述成膜剂为支链淀粉。
19.如权利要求10所述的药物组合物，其中所述曲坦的含量以碱形式计为约1毫克至约50毫克。
20.如权利要求8所述的药物组合物，其中所述聚合混合物中聚乙烯吡咯烷酮与聚合海藻酸盐的比例为约5 1至约1 3。
21.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述蔗糖脂肪酸酯为具有约20%至约80% 单体含量的蔗糖脂肪酸酯。
22.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述蔗糖脂肪酸酯选自由蔗糖硬脂酸酯、蔗糖棕榈酸酯、蔗糖月桂酸酯、蔗糖山嵛酸酯、蔗糖油酸酯及蔗糖芥酸酯组成的组中。
23.如权利要求8所述的药物组合物，其中所述聚合混合物含有约5重量％至约95重量％的聚乙烯吡咯烷酮及约5重量％至约95重量％的聚合海藻酸盐，所述两个重量均基于所述聚合混合物的重量。
24.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述基质为薄膜。
25.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述基质为片剂。
26.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述基质为液体。
27.如权利要求M所述的药物组合物，其进一步包含聚乙烯吡咯烷酮与聚合海藻酸盐的聚合混合物。
28.如权利要求M所述的药物组合物，其中当将所述薄膜置于口腔中时，其将在约 0. 25分钟至约15分钟内溶解。
29.如权利要求25所述的药物组合物，其中当将所述片剂置于口腔中时，其将在约 0. 25分钟至约15分钟内溶解。如权利要求四所述的药物组合物，其中所述非离子表面活性剂为聚山梨醇酯及脱水山梨糖醇脂肪酸酯中的至少一种或多种。
30.如权利要求M所述的药物组合物，其中所述薄膜具有约0.01毫米至约5毫米的厚度。
31.如权利要求M所述的药物组合物，其中所述薄膜具有0.25平方厘米至20平方厘米的表面积及约1毫克至约200毫克的重量。
32.如权利要求M所述的药物组合物，其中所述薄膜具有1平方厘米至10平方厘米的表面积及约10毫克至约200毫克的重量。
33.如权利要求M所述的药物组合物，其中所述薄膜含有占所述薄膜的约0.1重量％ 至约20重量％的量的一种或多种吸收促进剂。
34.如权利要求M所述的药物组合物，其中所述薄膜含有占所述薄膜的约0.1重量％ 至约15重量％的量的一种或多种吸收促进剂。
35.如权利要求M所述的药物组合物，其中所述薄膜含有占所述薄膜的约1重量％至约10重量％的量的吸收促进剂。
36.如权利要求25所述的药物组合物，其中所述片剂含有占所述片剂的约0.1重量％ 至约20重量％的量的吸收促进剂。
37.如权利要求25所述的药物组合物，其中所述片剂含有占所述片剂的约1重量％至约15重量％的量的吸收促进剂。
38.如权利要求沈所述的药物组合物，其中所述液体含有占所述液体的约0.1重量％ 至约10重量％的量的吸收促进剂。
39.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物活性成分为用于治疗或预防患者中的偏头痛的药剂，且其含量可有效治疗或预防所述偏头痛。
40.如权利要求4所述的药物组合物，其中所述聚合混合物含有约5重量％至约95重量％的聚乙烯吡咯烷酮及约5重量％至约95重量％的聚合海藻酸盐，所述两个重量均基于所述聚合混合物的重量。
41.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述基质含有总计占所述基质的约0.1重量％至约20重量％的吸收促进剂或吸收促进剂的组合。
42.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述蔗糖脂肪酸酯为蔗糖的C12至C2tl饱和脂肪酸酯。
43.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述蔗糖脂肪酸酯为蔗糖硬脂酸酯。
44.如权利要求13所述的药物组合物，其中所述利扎曲普坦的含量以碱形式计为约 2. 5毫克至约15毫克。
45.如权利要求15所述的药物组合物，其中所述佐米曲坦的含量以碱形式计为约1毫克至约7. 5毫克。
46.如权利要求16所述的药物组合物，其中所述舒马普坦的含量以碱形式计为约3毫克至约100毫克。
47.控制释放基质，其包含由聚合混合物形成的水溶性薄膜，所述聚合混合物含有约5 重量％至约95重量％的聚乙烯吡咯烷酮及约5重量％至约95重量％的聚合海藻酸盐，所述两个重量均基于所述聚合混合物的重量，且所述载体装置具有供置入口腔中的尺寸。
48.如权利要求47所述的控制释放基质，其中所述聚合混合物中聚乙烯吡咯烷酮与聚合海藻酸盐的比例为约5 1至约1 3。
49.如权利要求47所述的控制释放基质，其中所述薄膜具有约1平方厘米至约10平方厘米的表面积及约10毫克至约200毫克的重量。
50.如权利要求47所述的控制释放基质，其中所述薄膜含有一种或多种吸收促进剂。
51.如权利要求50所述的控制释放基质，其中所述促进剂为组合HLB为约8至约16的一种或多种蔗糖脂肪酸酯。
52.如权利要求51所述的控制释放基质，其中所述蔗糖脂肪酸酯具有约20%至约80% 的单体含量。
53.如权利要求52所述的控制释放基质，其中所述蔗糖脂肪酸酯选自由蔗糖硬脂酸酯、蔗糖棕榈酸酯、蔗糖月桂酸酯、蔗糖山嵛酸酯、蔗糖油酸酯及蔗糖芥酸酯组成的组中。
54.如权利要求50所述的控制释放基质，其中所述吸收促进剂的含量为所述薄膜的约 1重量％至约20重量％。
55.如权利要求50所述的控制释放基质，其进一步包含选自由甘油、吐温、司盘、姜油、 桉油素及萜类组成的组中的第二吸收促进剂。
56.如权利要求50所述的控制释放基质，其进一步包含水溶性治疗剂。
57.减轻患者中的偏头痛的方法，所述方法包括向患者的口腔的口腔粘膜给药水溶性基质形式的口服单位剂型，所述基质含有分散于其中的药物成分，所述药物成分选自由依来曲普坦、夫罗曲坦、舒马普坦、佐米曲坦、那拉曲坦、利扎曲普坦及阿莫曲坦或其药学上可接受的盐组成的组中，所述药物成分以有效对抗所述偏头痛的量存在于所述基质中，所述基质包含HLB为约8至16的一种或多种蔗糖脂肪酸酯。
58.如权利要求57所述的方法，其进一步包含聚乙烯吡咯烷酮与聚合海藻酸盐的聚合混合物。
59.如权利要求58所述的方法，其中所述聚合混合物中聚乙烯吡咯烷酮与聚合海藻酸盐的比例为约5 1至约1 3。
60.如权利要求58所述的方法，其中所述聚合混合物含有约5重量％至约95重量％的聚乙烯吡咯烷酮及约5重量％至约95重量％的聚合海藻酸盐，所述两个重量均基于所述聚合混合物的重量。
61.如权利要求58所述的方法，其中所述药物成分为利扎曲普坦及其药学上可接受的盐。
62.如权利要求62所述的方法，其中所述利扎曲普坦的含量以碱形式计为约2.5毫克至约15毫克。
63.如权利要求58所述的方法，其中所述药物成分存在于所述基质中，其含量以碱形式计为约1毫克至约50毫克。
64.如权利要求57所述的方法，其中将所述基质置于所述患者的舌下。
65.如权利要求58所述的方法，其中将所述基质置入所述患者口腔中的颊组织上。
66.如权利要求58所述的方法，其中所述蔗糖脂肪酸酯具有约20%至约80%的单体含量。
67.如权利要求58所述的方法，其中所述蔗糖脂肪酸酯选自由蔗糖硬脂酸酯、蔗糖棕榈酸酯、蔗糖月桂酸酯、蔗糖山嵛酸酯、蔗糖油酸酯及蔗糖芥酸酯组成的组中。
68.如权利要求58所述的方法，其中所述吸收促进剂的含量为所述薄膜的约1重量％ 至约20重量％。
69.如权利要求58所述的方法，其进一步包含非离子表面活性剂，其中所述组合的非离子表面活性剂与蔗糖脂肪酸酯的组合HLB为约8至约17。
70.如权利要求58所述的方法，其进一步包含选自由甘油、吐温、司盘、姜油、桉油素及萜类组成的组中的第二吸收促进剂。
71.如权利要求58所述的方法，其中所述基质为薄膜。
72.如权利要求58所述的方法，其中所述基质为片剂。
73.如权利要求58所述的方法，其中所述基质为液体。
74.如权利要求58所述的方法，其进一步包含支链淀粉作为成膜剂。
75.如权利要求58所述的方法，其中所述活性成分在约0.25分钟至约15分钟的时间段内释放。
76.如权利要求58所述的方法，其中所述活性成分在约0.5分钟至约10分钟的时间段内释放。
77.递送药物的方法，其中至80%或以上的至少一部分药物(Fl)被递送至口腔粘膜，且被口腔粘膜吸收，并被系统地吸收，大于至80%的第二部分(F2)被递送至食道及胃肠道，且沿着食道及胃肠道的连续长度被吸收，其中所述第一部分(Fl)迅速开始作用并产生改善的生物利用度，且其中所述第二部分(^)产生较长的作用持续时间及改善的生物利用度，使得组合的Fl与F2产生改善的生物利用度。
全文摘要
本发明涉及通过置入患者口腔中而向患者递送药物活性成分，特别是抗偏头痛药的生物可降解的水溶性薄膜形式的口服剂型，以及通过置入口腔中向患者给药药物活性成分，从而提供所述药剂的经由粘膜的选择性吸收并由此避免经由胃肠道摄取的方法。
文档编号A61K31/403GK102438596SQ200980152710
公开日2012年5月2日 申请日期2009年10月30日 优先权日2008年11月3日
发明者C·K·朱, J·P·柳, Z·王 申请人:尼克美制药有限公司
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