新的舒尼替尼盐的制作方法
专利名称：新的舒尼替尼盐的制作方法
技术领域：
本发明涉及舒尼替尼的新的可药用盐、其制备方法以及包含它们的药物组合物。
背景技术：
已证实化合物N- [2- (二乙基氨基)乙基]-5- [_ (5-氟-1，2_ 二氢_2_氧代_3H_ 口引哚-3-亚基)甲基]-2，4-二甲基-IH-吡咯-3-甲酰胺、也称为舒尼替尼(式I)可作为蛋白激酶的抑制剂。
权利要求
1.舒尼替尼与可药用酸的盐，可药用的酸选自D-酒石酸、L-酒石酸和柠檬酸，以及所述盐的水合物和溶剂化物。
2.权利要求1所述的舒尼替尼盐，其是舒尼替尼D-酒石酸盐或其水合物或溶剂化物， 任选地为结晶形式或无定形的形式。
3.权利要求2所述的舒尼替尼D-酒石酸盐，其中所述的结晶形式选自a)晶形I，其特征在于XRD图案具有任意6个位于选自下列2θ值的峰8. 2,10. 5、 11.0、13.0、15.9、16.5、20.6和25.6，分别为精确值或所示2 9 值士0. 2° 2 θ和/或熔点在202-207°C的范围内b)晶形II，其特征在于XRD图案具有任意6个位于选自下列2θ值的峰3.0、3.3、6.6、 8.2、11.9、14.2、26.8、27.9，分别为精确值或所示2 9 值士0. 2° 2 θ和/或熔点在183至193°C的范围内c)晶形III，其特征在于XRD图案具有任意6个位于选自下列2θ值的峰5.7、9.8、 13. 4、15. 3、16. 5、18. 4,22. 2,22. 8,26. 5 和 28. 4，分别为精确值或所示 2 θ 值士0. 2° 2 θ和/或熔点在219-2^°C的范围内d)晶形IV，其特征在于XRD图案具有任意6个位于选自下列2θ值的峰4. 8、12. 2、 13. 8,19. 3,20. 7,22. 7,23. 9,25. 6,31. 7 和 33. 1，分别为精确值或所示 2 θ 值士0. 2° 2 θ和/或熔点在233-235°C的范围内，及其组合。
4.权利要求1所述的舒尼替尼盐，其是舒尼替尼L-酒石酸盐或其水合物或溶剂化物， 任选地为结晶形式或无定形的形式。
5.权利要求4所述的舒尼替尼L-酒石酸盐，其中所述的结晶形式选自a)晶形I，其特征在于XRD图案具有任意6个位于选自下列2θ值的峰8. 2,10. 5、 11. 0、13. 0、15. 9、16. 5、20. 6 和 25. 6，分别为精确值或所示 2 θ 值士0. 2° 2 θ和/或熔点在202-207°C的范围内b)晶形II，其特征在于XRD图案具有任意6个位于选自下列2θ值的峰3.0、3.3、6.6、 8.2、11.9、14.2、26.8、27.9，分别为精确值或所示2 9 值士0. 2° 2 θ和/或熔点在183至193°C的范围内c)晶形III，其特征在于XRD图案具有任意6个位于选自下列2θ值的峰5.7、9.8、 13. 4、15. 3、16. 5、18. 4,22. 2,22. 8,26. 5 和 28. 4，分别为精确值或所示 2 θ 值士0. 2° 2 θ和/或熔点在219-2^°C的范围内d)晶形IV，其特征在于XRD图案具有任意6个位于选自下列2θ值的峰4. 8、12. 2、 13. 8,19. 3,20. 7,22. 7,23. 9,25. 6,31. 7 和 33. 1，分别为精确值或所示 2 θ 值士0. 2° 2 θ和/或熔点在233-235°C的范围内，及其组合。
6.权利要求1所述的舒尼替尼盐，其是舒尼替尼柠檬酸盐或其水合物或溶剂化物，任选地为结晶形式或无定形的形式。
7.权利要求6所述的舒尼替尼柠檬酸盐，其中所述的结晶形式选自a)晶形I，其特征在于熔点在166-174°C的范围内b)晶形II，其特征在于熔点在185-198°C的范围内c)晶形III，其特征在于熔点在215-2M°C的范围内及其组合。
8.制备权利要求1-7任意一项所述的舒尼替尼盐的方法，包括如下步骤a)提供一种包含舒尼替尼(碱)和选自D-酒石酸、L-酒石酸和柠檬酸的有机酸的混合物；b)分离得到的舒尼替尼盐。
9.权利要求8所述的方法，其中以这样的方式提供所述混合物将舒尼替尼碱和所选的有机酸溶解于液体介质中后，将溶液在任选搅拌的条件下保持在低于40°C、优选低于 30°C的温度下直至形成所述的舒尼替尼盐；然后在不使温度上升至40°C或更高温度的条件下从液体介质中分离所得到的舒尼替尼盐。
10.权利要求8或9所述的方法，其中在甲醇溶剂中提供所述混合物，并且在溶解后将所述混合物保持在约20至25°C的温度下直至形成盐。
11.制备选自舒尼替尼L-酒石酸盐、舒尼替尼D-酒石酸盐和舒尼替尼柠檬酸盐的舒尼替尼盐的方法，该方法包括如下步骤a)将式I的化合物
12.权利要求11所述的方法，其中步骤a)至d)在一个反应罐中进行，中间不分离由步骤a)和b)形成的舒尼替尼碱。
13.权利要求11至12任意一项所述的方法，其中步骤a)在有机溶剂中在有机碱的存在下进行。
14.权利要求13所述的方法，其中所述的有机溶剂是低级醇，优选乙醇。
15.包含权利要求1至7任意一项所述的舒尼替尼盐的药物组合物。
16.权利要求15所述的药物组合物，其中所述的舒尼替尼盐选自舒尼替尼D-酒石酸盐、舒尼替尼L-酒石酸盐和舒尼替尼柠檬酸盐。
17.制备包含权利要求1至7任意一项所述的舒尼替尼盐的药物组合物的方法，其中涉及处理舒尼替尼盐以获得所需的最终药物组合物的所有步骤均在低于40°C、优选低于 30°C的温度下进行。
18.用于在生物体中预防或治疗与蛋白激酶有关的病症的权利要求15至16任意一项所述的药物组合物或按照权利要求17所述制备的药物组合物，优选其中所述的与蛋白激酶有关的病症是选自下列的癌症鳞状细胞癌、星形细胞瘤、卡波济肉瘤、成胶质细胞瘤、肺癌、膀胱癌、头颈癌、黑素瘤、卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌、小细胞肺癌、神经胶质瘤、结肠直肠癌、泌尿生殖器癌症和胃肠癌。
全文摘要
本发明涉及舒尼替尼的新的可药用盐、其制备方法以及包含它们的药物组合物。
文档编号A61P35/00GK102264726SQ200980152736
公开日2011年11月30日 申请日期2009年10月28日 优先权日2008年10月28日
发明者L·塞利奇 申请人:力奇制药公司
技术领域：
本发明涉及舒尼替尼的新的可药用盐、其制备方法以及包含它们的药物组合物。
背景技术：
已证实化合物N- [2- (二乙基氨基)乙基]-5- [_ (5-氟-1，2_ 二氢_2_氧代_3H_ 口引哚-3-亚基)甲基]-2，4-二甲基-IH-吡咯-3-甲酰胺、也称为舒尼替尼(式I)可作为蛋白激酶的抑制剂。
权利要求
1.舒尼替尼与可药用酸的盐，可药用的酸选自D-酒石酸、L-酒石酸和柠檬酸，以及所述盐的水合物和溶剂化物。
2.权利要求1所述的舒尼替尼盐，其是舒尼替尼D-酒石酸盐或其水合物或溶剂化物， 任选地为结晶形式或无定形的形式。
3.权利要求2所述的舒尼替尼D-酒石酸盐，其中所述的结晶形式选自a)晶形I，其特征在于XRD图案具有任意6个位于选自下列2θ值的峰8. 2,10. 5、 11.0、13.0、15.9、16.5、20.6和25.6，分别为精确值或所示2 9 值士0. 2° 2 θ和/或熔点在202-207°C的范围内b)晶形II，其特征在于XRD图案具有任意6个位于选自下列2θ值的峰3.0、3.3、6.6、 8.2、11.9、14.2、26.8、27.9，分别为精确值或所示2 9 值士0. 2° 2 θ和/或熔点在183至193°C的范围内c)晶形III，其特征在于XRD图案具有任意6个位于选自下列2θ值的峰5.7、9.8、 13. 4、15. 3、16. 5、18. 4,22. 2,22. 8,26. 5 和 28. 4，分别为精确值或所示 2 θ 值士0. 2° 2 θ和/或熔点在219-2^°C的范围内d)晶形IV，其特征在于XRD图案具有任意6个位于选自下列2θ值的峰4. 8、12. 2、 13. 8,19. 3,20. 7,22. 7,23. 9,25. 6,31. 7 和 33. 1，分别为精确值或所示 2 θ 值士0. 2° 2 θ和/或熔点在233-235°C的范围内，及其组合。
4.权利要求1所述的舒尼替尼盐，其是舒尼替尼L-酒石酸盐或其水合物或溶剂化物， 任选地为结晶形式或无定形的形式。
5.权利要求4所述的舒尼替尼L-酒石酸盐，其中所述的结晶形式选自a)晶形I，其特征在于XRD图案具有任意6个位于选自下列2θ值的峰8. 2,10. 5、 11. 0、13. 0、15. 9、16. 5、20. 6 和 25. 6，分别为精确值或所示 2 θ 值士0. 2° 2 θ和/或熔点在202-207°C的范围内b)晶形II，其特征在于XRD图案具有任意6个位于选自下列2θ值的峰3.0、3.3、6.6、 8.2、11.9、14.2、26.8、27.9，分别为精确值或所示2 9 值士0. 2° 2 θ和/或熔点在183至193°C的范围内c)晶形III，其特征在于XRD图案具有任意6个位于选自下列2θ值的峰5.7、9.8、 13. 4、15. 3、16. 5、18. 4,22. 2,22. 8,26. 5 和 28. 4，分别为精确值或所示 2 θ 值士0. 2° 2 θ和/或熔点在219-2^°C的范围内d)晶形IV，其特征在于XRD图案具有任意6个位于选自下列2θ值的峰4. 8、12. 2、 13. 8,19. 3,20. 7,22. 7,23. 9,25. 6,31. 7 和 33. 1，分别为精确值或所示 2 θ 值士0. 2° 2 θ和/或熔点在233-235°C的范围内，及其组合。
6.权利要求1所述的舒尼替尼盐，其是舒尼替尼柠檬酸盐或其水合物或溶剂化物，任选地为结晶形式或无定形的形式。
7.权利要求6所述的舒尼替尼柠檬酸盐，其中所述的结晶形式选自a)晶形I，其特征在于熔点在166-174°C的范围内b)晶形II，其特征在于熔点在185-198°C的范围内c)晶形III，其特征在于熔点在215-2M°C的范围内及其组合。
8.制备权利要求1-7任意一项所述的舒尼替尼盐的方法，包括如下步骤a)提供一种包含舒尼替尼(碱)和选自D-酒石酸、L-酒石酸和柠檬酸的有机酸的混合物；b)分离得到的舒尼替尼盐。
9.权利要求8所述的方法，其中以这样的方式提供所述混合物将舒尼替尼碱和所选的有机酸溶解于液体介质中后，将溶液在任选搅拌的条件下保持在低于40°C、优选低于 30°C的温度下直至形成所述的舒尼替尼盐；然后在不使温度上升至40°C或更高温度的条件下从液体介质中分离所得到的舒尼替尼盐。
10.权利要求8或9所述的方法，其中在甲醇溶剂中提供所述混合物，并且在溶解后将所述混合物保持在约20至25°C的温度下直至形成盐。
11.制备选自舒尼替尼L-酒石酸盐、舒尼替尼D-酒石酸盐和舒尼替尼柠檬酸盐的舒尼替尼盐的方法，该方法包括如下步骤a)将式I的化合物
12.权利要求11所述的方法，其中步骤a)至d)在一个反应罐中进行，中间不分离由步骤a)和b)形成的舒尼替尼碱。
13.权利要求11至12任意一项所述的方法，其中步骤a)在有机溶剂中在有机碱的存在下进行。
14.权利要求13所述的方法，其中所述的有机溶剂是低级醇，优选乙醇。
15.包含权利要求1至7任意一项所述的舒尼替尼盐的药物组合物。
16.权利要求15所述的药物组合物，其中所述的舒尼替尼盐选自舒尼替尼D-酒石酸盐、舒尼替尼L-酒石酸盐和舒尼替尼柠檬酸盐。
17.制备包含权利要求1至7任意一项所述的舒尼替尼盐的药物组合物的方法，其中涉及处理舒尼替尼盐以获得所需的最终药物组合物的所有步骤均在低于40°C、优选低于 30°C的温度下进行。
18.用于在生物体中预防或治疗与蛋白激酶有关的病症的权利要求15至16任意一项所述的药物组合物或按照权利要求17所述制备的药物组合物，优选其中所述的与蛋白激酶有关的病症是选自下列的癌症鳞状细胞癌、星形细胞瘤、卡波济肉瘤、成胶质细胞瘤、肺癌、膀胱癌、头颈癌、黑素瘤、卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌、小细胞肺癌、神经胶质瘤、结肠直肠癌、泌尿生殖器癌症和胃肠癌。
全文摘要
本发明涉及舒尼替尼的新的可药用盐、其制备方法以及包含它们的药物组合物。
文档编号A61P35/00GK102264726SQ200980152736
公开日2011年11月30日 申请日期2009年10月28日 优先权日2008年10月28日
发明者L·塞利奇 申请人:力奇制药公司
最新回复(0)