用于治疗5-HT<sub>2A</sub>5-羟色胺受体相关障碍的5-HT<sub>2A</sub>5-羟色胺受体调节剂组合物的制作方法
专利名称：用于治疗5-HT<sub>2A</sub>5-羟色胺受体相关障碍的5-HT<sub>2A</sub>5-羟色胺受体调节剂组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及5-HT2A5-羟色胺受体调节剂的某些组合物及其制备方法。本申请所披露的组合物可用于增加慢波睡眠(slow wave sle印)、改善睡眠巩固(sle印 consolidation)、改善睡目民维持(sleep maintenance)禾口改善睡目民质量(sleep quality), 并且可用于治疗失眠症(insomnia)及相关睡眠障碍(sle印disorders)、睡眠失调 (dyssomnias)、异态睡目民(parasomnias)禾口非复苏睡目民(nonrestorative sleep)等。 本申请披露的组合物还可用于治疗血小板凝集(platelet aggregation)、冠状动脉疾病(coronary artery disease)、心肌梗塞(myocardial infarction)、短暂性缺血发 # (transient ischemic attack) >(angina) > φ M (stroke) >(atrial fibrillation)、血栓形成(thrombosis)、哮喘或其症状(asthma or symptoms thereof) > ^iSsK^S^ (agitation or symptoms thereof)、tf 为障碍(behavioral disorders) > 药物诱发的精神病(drug induced psychosis)、兴奋型精神病(excitative psychosis)、 杜雷特氏综合征(Gilles de la Tourette' s syndrome)、躁狂症(manic disorder)、器质性或 NOS 型精神病(organic or NOS psychosis)、精神障碍(psychotic disorders) > 精神病(psychosis)、急性精神分裂症(acute schizophrenia)、慢性精神分裂症(chronic schizophrenia)、NOS 型精神分裂症和相关障碍(N0S schizophrenia and related disorders)、糖尿病相关病症(diabetic-related disorders)，及进行性多病灶性白质脑病(progressive multifocal leukoencephalopathy)等。
背景技术：
近来已发现，某些1，3_双取代的脲化合物为5-HT2A5-羟色胺受体的调节剂，因此可用于治疗患有与其相关的病症的患者。与5-HT2A5-羟色胺受体相关的病症包括例如，失眠症和相关睡眠障碍、睡眠失调、异态睡眠、非复苏睡眠、血小板凝集、冠状动脉疾病、心肌梗塞、短暂性缺血发作、心绞痛、中风、心房纤颤、血栓形成、哮喘或其症状、焦虑或其症状、 行为障碍、药物诱发的精神病、兴奋型精神病、杜雷特氏综合征、躁狂症、器质性或NOS型精神病、精神障碍、精神病、急性精神分裂症、慢性精神分裂症、NOS型精神分裂症和相关障碍、 糖尿病相关病症和进行性多病灶性白质脑病等。在以全文引用的方式并入本文中的国际申请PCT/US2004/023488(国际公开文本 WO 2005/012254)中揭示和主张所述1，3-双取代的脲化合物，并且可根据其中所述的操作进行制备。具体而言，已发现式I化合物(在本文中称为1-[3-(4_溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲)(APD125)为特别有效的 5-HT2A5-羟色胺受体调节剂。
权利要求
1.一种药物组合物，其包含a.l-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)_4_甲氧基-苯基]-3-O，4-二氟-苯基)_脲；及b.选自PVP和coPVP的赋形剂。
2.权利要求1的药物组合物，其中所述1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-O，4-二氟-苯基)-脲是1-[3-(4_溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3- (2，4- 二氟-苯基)-脲I型。
3.权利要求1或2的药物组合物，其包含重量比为约1 8的所述1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3- (2，4- 二氟-苯基)-脲和所述赋形剂。
4.权利要求1 3中任一项的药物组合物，其还包含甲基纤维素。
5.权利要求1 4中任一项的药物组合物，其中所述赋形剂为PVP。
6.权利要求1 4中任一项的药物组合物，其中所述赋形剂为coPVP。
7.权利要求1 6中任一项的药物组合物，其中所述药物组合物还包含至少一种选自下面的成分乳糖一水合物、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯酮、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁和二氧化硅。
8.权利要求1 7中任一项的药物组合物，其包含按组合物的总重量计含量为约5% 的所述1-[3-(4_溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)_脲。
9.权利要求1 8中任一项的药物组合物，其包含按组合物的总重量计含量为约40% 的所述赋形剂。
10.权利要求1的药物组合物，其包含a.按组合物的总重量计含量为约5%的1-[3-(4_溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3- ，4- 二氟-苯基)_脲I型；b.按组合物的总重量计含量为约40%的所述赋形剂；及c.按组合物的总重量计含量为约2%的甲基纤维素。
11.权利要求1的药物组合物，其包含a.按组合物的总重量计含量为约5%的1-[3-(4_溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3- ，4- 二氟-苯基)_脲I型；b.按组合物的总重量计含量为约40%的Plasdone K49/32PVP或者Kollidon 30PVP ；c.按组合物的总重量计含量为约2%的4000cps甲基纤维素；d.按组合物的总重量计含量为约21.25%的i^st-FloTM316乳糖一水合物；e.按组合物的总重量计含量为约25%的Avicel PH102微晶纤维素；f.按组合物的总重量计含量为约4%的Kollidon CL交联聚乙烯吡咯酮；g.按组合物的总重量计含量为约2%的十二烷基硫酸钠；h.按组合物的总重量计含量为约0.5%的HyQual 5712硬脂酸镁；及i.按组合物的总重量计含量为约0.25%的Cab-o-sil 胶体二氧化硅。
12.权利要求1的药物组合物，其包含a.按组合物的总重量计含量为约5%的1-[3-(4_溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3- ，4- 二氟-苯基)_脲I型；b.按组合物的总重量计含量为约40%的Kollidon VA 64coPVP ；c.按组合物的总重量计含量为约2%的4000cps甲基纤维素；d.按组合物的总重量计含量为约21.25%的i^st-FloTM316乳糖一水合物；e.按组合物的总重量计含量为约25%的Avicel PH102微晶纤维素；f.按组合物的总重量计含量为约4%的Kollidon CL交联聚乙烯吡咯酮；g.按组合物的总重量计含量为约2%的十二烷基硫酸钠；h.按组合物的总重量计含量为约0.5%的HyQual 5712硬脂酸镁；及i.按组合物的总重量计含量为约0.25%的Cab-o-sil 胶体二氧化硅。
13.权利要求1 12中任一项的药物组合物，其中所述药物组合物呈片剂形式。
14.一种包含1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)_4_甲氧基-苯基]-3- ， 4- 二氟-苯基)-脲I型的组合物，其中所述组合物包含低于0. 9mol %的1- (2,4- 二氟苯基)-3-甲氧基-3-(1-甲基-IH-吡唑-5-基)苯基)脲。
15.权利要求14的组合物，其中所述1-[3_(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3- O，4- 二氟-苯基)-脲I型占所述组合物的至少约0. Iwt %。
16.权利要求14的组合物，其中所述1-[3-(4_溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)_4_甲氧基-苯基]-3- O，4- 二氟-苯基)-脲I型占所述组合物的至少约Iwt %。
17.权利要求14的组合物，其中所述1-[3_(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3- O，4- 二氟-苯基)-脲I型占所述组合物的至少约IOwt %。
18.权利要求14的组合物，其中所述1-[3_(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3- (2，4- 二氟-苯基)-脲I型占所述组合物的至少约30wt %。
19.权利要求14的组合物，其中所述1-[3_(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3- (2，4- 二氟-苯基)-脲I型占所述组合物的至少约50wt %。
20.权利要求14的组合物，其中所述1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3- (2，4- 二氟-苯基)-脲I型占所述组合物的至少约70wt %。
21.权利要求14的组合物，其中所述1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3- O，4- 二氟-苯基)-脲I型占所述组合物的至少约90wt %。
22.权利要求14 21中任一项的组合物，其还包含可药用载体。
23.权利要求14 22中任一项的组合物，其中所述组合物呈丸剂、胶囊剂或者片剂的形式。
24.一种治疗个体的5-HT2A5-羟色胺受体相关障碍的试剂盒，其包括容器及权利要求 1 13中任一项的药物组合物或者权利要求14 23中任一项的组合物。
25.一种治疗个体的5-HT2A5-羟色胺受体相关障碍的方法，其包括向有此需要的所述个体给药治疗有效量的权利要求1 13中任一项的药物组合物或者权利要求14 23中任一项的组合物。
26.权利要求25的方法，其中所述5-HT2A5-羟色胺受体相关障碍是睡眠障碍。
27.权利要求25的方法，其中所述睡眠障碍选自睡眠失调、失眠症和异态睡眠。
28.一种用于在个体中增加慢波睡眠、改善睡眠巩固、改善睡眠维持、改善睡眠质量，或者治疗非复苏睡眠的方法，其包括向有此需要的所述个体给药治疗有效量的权利要求1 13中任一项的药物组合物或者权利要求14 23中任一项的组合物。
29.一种治疗个体的5-HT2A5-羟色胺受体相关障碍的方法，所述5-HT2A5-羟色胺受体相关障碍选自冠状动脉疾病、心肌梗塞、短暂性缺血发作、心绞痛、中风、心房纤颤、与血小板凝集相关的病症、血块形成、糖尿病相关病症、进行性多病灶性白质脑病、高血压及疼痛， 该方法包括向有此需要的所述个体给药治疗有效量的权利要求1 13中任一项的药物组合物或者权利要求14 23中任一项的组合物。
30.权利要求1 13中任一项的药物组合物或者权利要求14 23中任一项的组合物在制备用于治疗5-HT2A5-羟色胺受体相关障碍的药物中的用途。
31.权利要求1 13中任一项的药物组合物或者权利要求14 23中任一项的组合物在制备用于治疗睡眠障碍的药物中的用途。
32.权利要求1 13中任一项的药物组合物或者权利要求14 23中任一项的组合物在制备用于治疗睡眠障碍的药物中的用途，所述睡眠障碍选自睡眠失调、失眠症和异态睡眠。
33.权利要求1 13中任一项的药物组合物或者权利要求14 23中任一项的组合物在制备用于增加慢波睡眠、改善睡眠巩固、改善睡眠维持、改善睡眠质量，或者治疗非复苏睡眠的药物中的用途。
34.权利要求1 13中任一项的药物组合物或者权利要求14 23中任一项的组合物在制备用于治疗5-HT2A5-羟色胺受体相关障碍的药物中的用途，所述5-HT2A5-羟色胺受体相关障碍选自冠状动脉疾病、心肌梗塞、短暂性缺血发作、心绞痛、中风、心房纤颤、与血小板凝集相关的病症、血块形成、糖尿病相关病症、进行性多病灶性白质脑病、高血压及疼痛。
35.权利要求1 13中任一项的药物组合物或者权利要求14 23中任一项的组合物，其用于通过疗法来治疗人体或动物体的方法中。
36.权利要求1 13中任一项的药物组合物或者权利要求14 23中任一项的组合物，其用于治疗5-HT2A5-羟色胺受体相关障碍的方法中。
37.权利要求1 13中任一项的药物组合物或者权利要求14 23中任一项的组合物，其用于治疗睡眠障碍的方法中。
38.权利要求1 13中任一项的药物组合物或者权利要求14 23中任一项的组合物，其用于治疗选自以下的睡眠障碍的方法中睡眠失调、失眠症和异态睡眠。
39.权利要求1 13中任一项的药物组合物或者权利要求14 23中任一项的组合物，其用于增加慢波睡眠、改善睡眠巩固、改善睡眠维持、改善睡眠质量，或者治疗非复苏睡眠的方法中。
40.权利要求1 13中任一项的药物组合物或者权利要求14 23中任一项的组合物，其用于治疗选自以下的5-HT2A介导的病症的方法中冠状动脉疾病、心肌梗塞、短暂性缺血发作、心绞痛、中风、心房纤颤、与血小板凝集相关的病症、血块形成、心房纤颤、糖尿病相关病症、进行性多病灶性白质脑病、高血压及疼痛。
41.一种制备药物组合物的方法，所述药物组合物包含a.l-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)_4_甲氧基-苯基]-3-O，4-二氟-苯基)_脲；及b.选自PVP和coPVP的赋形剂；该方法包括在混料器中共混所述1-[3-(4_溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3- O，4- 二氟-苯基)-脲和所述赋形剂。
42.权利要求41的制备药物组合物的方法，其中所述方法包括a.共混1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)_脲I型、PVP、甲基纤维素、乳糖一水合物、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯酮、十二烷基硫酸钠和二氧化硅，形成第一共混物；b.将所述第一共混物在锥形磨中去结块；及c.将所述第一共混物与硬脂酸镁共混。
43.权利要求41的制备药物组合物的方法，其中所述药物组合物包含a.按组合物的总重量计含量为约0.01衬％至约5衬(％的1-[3-(4_溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲I型；b.按组合物的总重量计含量为约40wt%的Plasdone Kj9/32PVP或者Kollidon 30PVP ；c.按组合物的总重量计含量为约2wt%的甲基纤维素；d.按组合物的总重量计含量为约21.25wt%的乳糖一水合物316 ；e.按组合物的总重量计含量为约25wt%的微晶纤维素PH-102；f.按组合物的总重量计含量为约#〖％的Kollidon CL；g.按组合物的总重量计含量为约的十二烷基硫酸钠；h.按组合物的总重量计含量为约0.5wt%的硬脂酸镁；及i.按组合物的总重量计含量为约0.25wt%的二氧化硅。
44.权利要求41的制备药物组合物的方法，其中所述方法包括a.共混1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)_脲I型、coPVP、甲基纤维素、乳糖一水合物、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯酮、十二烷基硫酸钠和二氧化硅，形成第一共混物；b.将所述第一共混物在锥形磨中去结块；及c.将所述第一共混物与硬脂酸镁共混。
45.权利要求41的制备药物组合物的方法，其中所述药物组合物包含a.按组合物的总重量计含量为约0.01衬％至约5衬(％的1-[3-(4_溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲I型；b.按组合物的总重量计含量为约40衬％的Kollidon VA 64co PVP ；c.按组合物的总重量计含量为约2wt%的甲基纤维素；d.按组合物的总重量计含量为约21.25wt%的乳糖一水合物316 ；e.按组合物的总重量计含量为约25wt%的微晶纤维素PH-102；f.按组合物的总重量计含量为约#〖％的Kollidon CL；g.按组合物的总重量计含量为约的十二烷基硫酸钠；h.按组合物的总重量计含量为约0.5wt%的硬脂酸镁；及i.按组合物的总重量计含量为约0.25wt%的二氧化硅。
46.权利要求41 45中任一项的制备药物组合物的方法，其还包括将所述药物组合物压制成片剂的步骤。
47.一种剂型，其包含a.约0.Img至约500mg的1-[3- (4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲；及b.选自PVP或者coPVP的赋形剂。
48.权利要求47的剂型，其包含a.比例为约1 8的1-[3-(4_溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)_4_甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲I型和Plasdone K49/32PVP，或者比例为约1 8的 1-[3-(4_溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-O，4-二氟-苯基)-脲I 型和 Kollidon 30PVP ；及b.约2%的4000cps甲基纤维素。
49.权利要求47的剂型，其包含a.比例为约1 8的1-[3-(4_溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3- ， 4- 二氟-苯基)-脲 I 型和 Kollidon VA 64coPVP ；及b.约2%的4000cps甲基纤维素。
50.权利要求47 49中任一项的剂型，其适于口服给药。
全文摘要
本发明涉及5-HT2A5-羟色胺受体调节剂的某些组合物及其制备方法。本申请披露的组合物可用于增加慢波睡眠、改善睡眠巩固、改善睡眠维持和改善睡眠质量，及用于治疗失眠症和相关睡眠障碍、睡眠失调、异态睡眠和非复苏睡眠等。本申请披露的组合物还可用于治疗血小板凝集、冠状动脉疾病、心肌梗塞、短暂性缺血发作、心绞痛、中风、心房纤颤、血栓形成、哮喘或其症状、焦虑或其症状、行为障碍、药物诱发的精神病、兴奋型精神病、杜雷特氏综合征、躁狂症、器质性或NOS型精神病、精神障碍、精神病、急性精神分裂症、慢性精神分裂症、NOS型精神分裂症和相关障碍、糖尿病相关病症和进行性多病灶性白质脑病等。
文档编号A61K31/415GK102264354SQ200980152821
公开日2011年11月30日 申请日期2009年10月27日 优先权日2008年10月28日
发明者Z.J.邵, 保罗.马福伊德, 单芸, 威廉.L.贝茨三世, 李.A.西尔维, 瑞安.M.哈特, 迪姆.W.吉文三世, 马龙.V.卡洛斯 申请人:艾尼纳制药公司
技术领域：
本发明涉及5-HT2A5-羟色胺受体调节剂的某些组合物及其制备方法。本申请所披露的组合物可用于增加慢波睡眠(slow wave sle印)、改善睡眠巩固(sle印 consolidation)、改善睡目民维持(sleep maintenance)禾口改善睡目民质量(sleep quality), 并且可用于治疗失眠症(insomnia)及相关睡眠障碍(sle印disorders)、睡眠失调 (dyssomnias)、异态睡目民(parasomnias)禾口非复苏睡目民(nonrestorative sleep)等。 本申请披露的组合物还可用于治疗血小板凝集(platelet aggregation)、冠状动脉疾病(coronary artery disease)、心肌梗塞(myocardial infarction)、短暂性缺血发 # (transient ischemic attack) >(angina) > φ M (stroke) >(atrial fibrillation)、血栓形成(thrombosis)、哮喘或其症状(asthma or symptoms thereof) > ^iSsK^S^ (agitation or symptoms thereof)、tf 为障碍(behavioral disorders) > 药物诱发的精神病(drug induced psychosis)、兴奋型精神病(excitative psychosis)、 杜雷特氏综合征(Gilles de la Tourette' s syndrome)、躁狂症(manic disorder)、器质性或 NOS 型精神病(organic or NOS psychosis)、精神障碍(psychotic disorders) > 精神病(psychosis)、急性精神分裂症(acute schizophrenia)、慢性精神分裂症(chronic schizophrenia)、NOS 型精神分裂症和相关障碍(N0S schizophrenia and related disorders)、糖尿病相关病症(diabetic-related disorders)，及进行性多病灶性白质脑病(progressive multifocal leukoencephalopathy)等。
背景技术：
近来已发现，某些1，3_双取代的脲化合物为5-HT2A5-羟色胺受体的调节剂，因此可用于治疗患有与其相关的病症的患者。与5-HT2A5-羟色胺受体相关的病症包括例如，失眠症和相关睡眠障碍、睡眠失调、异态睡眠、非复苏睡眠、血小板凝集、冠状动脉疾病、心肌梗塞、短暂性缺血发作、心绞痛、中风、心房纤颤、血栓形成、哮喘或其症状、焦虑或其症状、 行为障碍、药物诱发的精神病、兴奋型精神病、杜雷特氏综合征、躁狂症、器质性或NOS型精神病、精神障碍、精神病、急性精神分裂症、慢性精神分裂症、NOS型精神分裂症和相关障碍、 糖尿病相关病症和进行性多病灶性白质脑病等。在以全文引用的方式并入本文中的国际申请PCT/US2004/023488(国际公开文本 WO 2005/012254)中揭示和主张所述1，3-双取代的脲化合物，并且可根据其中所述的操作进行制备。具体而言，已发现式I化合物(在本文中称为1-[3-(4_溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲)(APD125)为特别有效的 5-HT2A5-羟色胺受体调节剂。
权利要求
1.一种药物组合物，其包含a.l-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)_4_甲氧基-苯基]-3-O，4-二氟-苯基)_脲；及b.选自PVP和coPVP的赋形剂。
2.权利要求1的药物组合物，其中所述1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-O，4-二氟-苯基)-脲是1-[3-(4_溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3- (2，4- 二氟-苯基)-脲I型。
3.权利要求1或2的药物组合物，其包含重量比为约1 8的所述1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3- (2，4- 二氟-苯基)-脲和所述赋形剂。
4.权利要求1 3中任一项的药物组合物，其还包含甲基纤维素。
5.权利要求1 4中任一项的药物组合物，其中所述赋形剂为PVP。
6.权利要求1 4中任一项的药物组合物，其中所述赋形剂为coPVP。
7.权利要求1 6中任一项的药物组合物，其中所述药物组合物还包含至少一种选自下面的成分乳糖一水合物、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯酮、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁和二氧化硅。
8.权利要求1 7中任一项的药物组合物，其包含按组合物的总重量计含量为约5% 的所述1-[3-(4_溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)_脲。
9.权利要求1 8中任一项的药物组合物，其包含按组合物的总重量计含量为约40% 的所述赋形剂。
10.权利要求1的药物组合物，其包含a.按组合物的总重量计含量为约5%的1-[3-(4_溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3- ，4- 二氟-苯基)_脲I型；b.按组合物的总重量计含量为约40%的所述赋形剂；及c.按组合物的总重量计含量为约2%的甲基纤维素。
11.权利要求1的药物组合物，其包含a.按组合物的总重量计含量为约5%的1-[3-(4_溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3- ，4- 二氟-苯基)_脲I型；b.按组合物的总重量计含量为约40%的Plasdone K49/32PVP或者Kollidon 30PVP ；c.按组合物的总重量计含量为约2%的4000cps甲基纤维素；d.按组合物的总重量计含量为约21.25%的i^st-FloTM316乳糖一水合物；e.按组合物的总重量计含量为约25%的Avicel PH102微晶纤维素；f.按组合物的总重量计含量为约4%的Kollidon CL交联聚乙烯吡咯酮；g.按组合物的总重量计含量为约2%的十二烷基硫酸钠；h.按组合物的总重量计含量为约0.5%的HyQual 5712硬脂酸镁；及i.按组合物的总重量计含量为约0.25%的Cab-o-sil 胶体二氧化硅。
12.权利要求1的药物组合物，其包含a.按组合物的总重量计含量为约5%的1-[3-(4_溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3- ，4- 二氟-苯基)_脲I型；b.按组合物的总重量计含量为约40%的Kollidon VA 64coPVP ；c.按组合物的总重量计含量为约2%的4000cps甲基纤维素；d.按组合物的总重量计含量为约21.25%的i^st-FloTM316乳糖一水合物；e.按组合物的总重量计含量为约25%的Avicel PH102微晶纤维素；f.按组合物的总重量计含量为约4%的Kollidon CL交联聚乙烯吡咯酮；g.按组合物的总重量计含量为约2%的十二烷基硫酸钠；h.按组合物的总重量计含量为约0.5%的HyQual 5712硬脂酸镁；及i.按组合物的总重量计含量为约0.25%的Cab-o-sil 胶体二氧化硅。
13.权利要求1 12中任一项的药物组合物，其中所述药物组合物呈片剂形式。
14.一种包含1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)_4_甲氧基-苯基]-3- ， 4- 二氟-苯基)-脲I型的组合物，其中所述组合物包含低于0. 9mol %的1- (2,4- 二氟苯基)-3-甲氧基-3-(1-甲基-IH-吡唑-5-基)苯基)脲。
15.权利要求14的组合物，其中所述1-[3_(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3- O，4- 二氟-苯基)-脲I型占所述组合物的至少约0. Iwt %。
16.权利要求14的组合物，其中所述1-[3-(4_溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)_4_甲氧基-苯基]-3- O，4- 二氟-苯基)-脲I型占所述组合物的至少约Iwt %。
17.权利要求14的组合物，其中所述1-[3_(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3- O，4- 二氟-苯基)-脲I型占所述组合物的至少约IOwt %。
18.权利要求14的组合物，其中所述1-[3_(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3- (2，4- 二氟-苯基)-脲I型占所述组合物的至少约30wt %。
19.权利要求14的组合物，其中所述1-[3_(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3- (2，4- 二氟-苯基)-脲I型占所述组合物的至少约50wt %。
20.权利要求14的组合物，其中所述1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3- (2，4- 二氟-苯基)-脲I型占所述组合物的至少约70wt %。
21.权利要求14的组合物，其中所述1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3- O，4- 二氟-苯基)-脲I型占所述组合物的至少约90wt %。
22.权利要求14 21中任一项的组合物，其还包含可药用载体。
23.权利要求14 22中任一项的组合物，其中所述组合物呈丸剂、胶囊剂或者片剂的形式。
24.一种治疗个体的5-HT2A5-羟色胺受体相关障碍的试剂盒，其包括容器及权利要求 1 13中任一项的药物组合物或者权利要求14 23中任一项的组合物。
25.一种治疗个体的5-HT2A5-羟色胺受体相关障碍的方法，其包括向有此需要的所述个体给药治疗有效量的权利要求1 13中任一项的药物组合物或者权利要求14 23中任一项的组合物。
26.权利要求25的方法，其中所述5-HT2A5-羟色胺受体相关障碍是睡眠障碍。
27.权利要求25的方法，其中所述睡眠障碍选自睡眠失调、失眠症和异态睡眠。
28.一种用于在个体中增加慢波睡眠、改善睡眠巩固、改善睡眠维持、改善睡眠质量，或者治疗非复苏睡眠的方法，其包括向有此需要的所述个体给药治疗有效量的权利要求1 13中任一项的药物组合物或者权利要求14 23中任一项的组合物。
29.一种治疗个体的5-HT2A5-羟色胺受体相关障碍的方法，所述5-HT2A5-羟色胺受体相关障碍选自冠状动脉疾病、心肌梗塞、短暂性缺血发作、心绞痛、中风、心房纤颤、与血小板凝集相关的病症、血块形成、糖尿病相关病症、进行性多病灶性白质脑病、高血压及疼痛， 该方法包括向有此需要的所述个体给药治疗有效量的权利要求1 13中任一项的药物组合物或者权利要求14 23中任一项的组合物。
30.权利要求1 13中任一项的药物组合物或者权利要求14 23中任一项的组合物在制备用于治疗5-HT2A5-羟色胺受体相关障碍的药物中的用途。
31.权利要求1 13中任一项的药物组合物或者权利要求14 23中任一项的组合物在制备用于治疗睡眠障碍的药物中的用途。
32.权利要求1 13中任一项的药物组合物或者权利要求14 23中任一项的组合物在制备用于治疗睡眠障碍的药物中的用途，所述睡眠障碍选自睡眠失调、失眠症和异态睡眠。
33.权利要求1 13中任一项的药物组合物或者权利要求14 23中任一项的组合物在制备用于增加慢波睡眠、改善睡眠巩固、改善睡眠维持、改善睡眠质量，或者治疗非复苏睡眠的药物中的用途。
34.权利要求1 13中任一项的药物组合物或者权利要求14 23中任一项的组合物在制备用于治疗5-HT2A5-羟色胺受体相关障碍的药物中的用途，所述5-HT2A5-羟色胺受体相关障碍选自冠状动脉疾病、心肌梗塞、短暂性缺血发作、心绞痛、中风、心房纤颤、与血小板凝集相关的病症、血块形成、糖尿病相关病症、进行性多病灶性白质脑病、高血压及疼痛。
35.权利要求1 13中任一项的药物组合物或者权利要求14 23中任一项的组合物，其用于通过疗法来治疗人体或动物体的方法中。
36.权利要求1 13中任一项的药物组合物或者权利要求14 23中任一项的组合物，其用于治疗5-HT2A5-羟色胺受体相关障碍的方法中。
37.权利要求1 13中任一项的药物组合物或者权利要求14 23中任一项的组合物，其用于治疗睡眠障碍的方法中。
38.权利要求1 13中任一项的药物组合物或者权利要求14 23中任一项的组合物，其用于治疗选自以下的睡眠障碍的方法中睡眠失调、失眠症和异态睡眠。
39.权利要求1 13中任一项的药物组合物或者权利要求14 23中任一项的组合物，其用于增加慢波睡眠、改善睡眠巩固、改善睡眠维持、改善睡眠质量，或者治疗非复苏睡眠的方法中。
40.权利要求1 13中任一项的药物组合物或者权利要求14 23中任一项的组合物，其用于治疗选自以下的5-HT2A介导的病症的方法中冠状动脉疾病、心肌梗塞、短暂性缺血发作、心绞痛、中风、心房纤颤、与血小板凝集相关的病症、血块形成、心房纤颤、糖尿病相关病症、进行性多病灶性白质脑病、高血压及疼痛。
41.一种制备药物组合物的方法，所述药物组合物包含a.l-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)_4_甲氧基-苯基]-3-O，4-二氟-苯基)_脲；及b.选自PVP和coPVP的赋形剂；该方法包括在混料器中共混所述1-[3-(4_溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3- O，4- 二氟-苯基)-脲和所述赋形剂。
42.权利要求41的制备药物组合物的方法，其中所述方法包括a.共混1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)_脲I型、PVP、甲基纤维素、乳糖一水合物、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯酮、十二烷基硫酸钠和二氧化硅，形成第一共混物；b.将所述第一共混物在锥形磨中去结块；及c.将所述第一共混物与硬脂酸镁共混。
43.权利要求41的制备药物组合物的方法，其中所述药物组合物包含a.按组合物的总重量计含量为约0.01衬％至约5衬(％的1-[3-(4_溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲I型；b.按组合物的总重量计含量为约40wt%的Plasdone Kj9/32PVP或者Kollidon 30PVP ；c.按组合物的总重量计含量为约2wt%的甲基纤维素；d.按组合物的总重量计含量为约21.25wt%的乳糖一水合物316 ；e.按组合物的总重量计含量为约25wt%的微晶纤维素PH-102；f.按组合物的总重量计含量为约#〖％的Kollidon CL；g.按组合物的总重量计含量为约的十二烷基硫酸钠；h.按组合物的总重量计含量为约0.5wt%的硬脂酸镁；及i.按组合物的总重量计含量为约0.25wt%的二氧化硅。
44.权利要求41的制备药物组合物的方法，其中所述方法包括a.共混1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)_脲I型、coPVP、甲基纤维素、乳糖一水合物、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯酮、十二烷基硫酸钠和二氧化硅，形成第一共混物；b.将所述第一共混物在锥形磨中去结块；及c.将所述第一共混物与硬脂酸镁共混。
45.权利要求41的制备药物组合物的方法，其中所述药物组合物包含a.按组合物的总重量计含量为约0.01衬％至约5衬(％的1-[3-(4_溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲I型；b.按组合物的总重量计含量为约40衬％的Kollidon VA 64co PVP ；c.按组合物的总重量计含量为约2wt%的甲基纤维素；d.按组合物的总重量计含量为约21.25wt%的乳糖一水合物316 ；e.按组合物的总重量计含量为约25wt%的微晶纤维素PH-102；f.按组合物的总重量计含量为约#〖％的Kollidon CL；g.按组合物的总重量计含量为约的十二烷基硫酸钠；h.按组合物的总重量计含量为约0.5wt%的硬脂酸镁；及i.按组合物的总重量计含量为约0.25wt%的二氧化硅。
46.权利要求41 45中任一项的制备药物组合物的方法，其还包括将所述药物组合物压制成片剂的步骤。
47.一种剂型，其包含a.约0.Img至约500mg的1-[3- (4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲；及b.选自PVP或者coPVP的赋形剂。
48.权利要求47的剂型，其包含a.比例为约1 8的1-[3-(4_溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)_4_甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲I型和Plasdone K49/32PVP，或者比例为约1 8的 1-[3-(4_溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-O，4-二氟-苯基)-脲I 型和 Kollidon 30PVP ；及b.约2%的4000cps甲基纤维素。
49.权利要求47的剂型，其包含a.比例为约1 8的1-[3-(4_溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3- ， 4- 二氟-苯基)-脲 I 型和 Kollidon VA 64coPVP ；及b.约2%的4000cps甲基纤维素。
50.权利要求47 49中任一项的剂型，其适于口服给药。
全文摘要
本发明涉及5-HT2A5-羟色胺受体调节剂的某些组合物及其制备方法。本申请披露的组合物可用于增加慢波睡眠、改善睡眠巩固、改善睡眠维持和改善睡眠质量，及用于治疗失眠症和相关睡眠障碍、睡眠失调、异态睡眠和非复苏睡眠等。本申请披露的组合物还可用于治疗血小板凝集、冠状动脉疾病、心肌梗塞、短暂性缺血发作、心绞痛、中风、心房纤颤、血栓形成、哮喘或其症状、焦虑或其症状、行为障碍、药物诱发的精神病、兴奋型精神病、杜雷特氏综合征、躁狂症、器质性或NOS型精神病、精神障碍、精神病、急性精神分裂症、慢性精神分裂症、NOS型精神分裂症和相关障碍、糖尿病相关病症和进行性多病灶性白质脑病等。
文档编号A61K31/415GK102264354SQ200980152821
公开日2011年11月30日 申请日期2009年10月27日 优先权日2008年10月28日
发明者Z.J.邵, 保罗.马福伊德, 单芸, 威廉.L.贝茨三世, 李.A.西尔维, 瑞安.M.哈特, 迪姆.W.吉文三世, 马龙.V.卡洛斯 申请人:艾尼纳制药公司
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