1,2,4-*二唑衍生物及其治疗用途的制作方法

专利名称：：1,2,4-*二唑衍生物及其治疗用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及新颖化合物(特别涉及5-吲唑衍生物)，其制备方法以及含有其的医药组合物。这些化合物是SlPl受体的有效促效剂，因此其适用于治疗、预防或抑制已知易由神经鞘胺醇-1-磷酸酯受体促效剂(sphingosine-l-phosphatereceptorsagonist；S1P1)改善的疾病以及病症，诸如自体免疫疾病、慢性免疫以及发炎性疾病、移植排斥反应、恶性赘生性疾病(malignantneoplasticdisease)、血管生成相关病症(angiogenic-relateddisorder)、疼痛、神经疾病、病毒性疾病以及传染性疾病。
背景技术：
：鞘胺醇-1磷酸酯(sphingosine-lphosphate；SIP)是表现出广泛范围的生物活性的多效性脂质介体，所述生物活性包括细胞增殖、存活、淋巴球迁移(trafficking)、细胞骨架形成(cytoskeletalorganization)以及形态发生。SlP通过被称为鞘胺醇激酶1以及2的特定激酶对内源性鞘胺醇进行磷酸化而产生。生物流体以及组织中的SlP含量受鞘胺醇激酶对其的合成与SlP解离酶对其的降解之间的平衡而紧密调节。由于SlP的过量产生与多种病理学病状(诸如癌症、炎症、心肌梗塞或移植排斥反应中的血管生成以及血管渗透性变化)相关，所以该紧密控制很重要。基因缺失研究以及逆向药理学已提供证据证明，SlP的大部分作用是经由称为SlPl至S1P5的5种G蛋白偶合受体亚型来介导的(Brinkmann，Pharmacology&therapeutics115=84-105,2007)在发现该受体家族是FTY720的药理学标靶后，对其的关注增加。该化合物(一种来源于真菌辛克莱棒束孢(Isariasinclairii)的天然产物的合成类似物)在活体内表现出特殊的免疫调节潜在性。当将其施用至活体内时，其引起淋巴球减少症，这归因于淋巴球由血液渗入至淋巴结以及派亚氏淋巴丛(Peyer'spatch)中。FTY720与鞘胺醇的紧密结构相似性以及发现活体内形成磷酸化FTY720(FTY720P)促使推测FTY720-P可充当SlP的模拟物。这证明是事实且后来证明FTY-P结合5种已知SlP受体中的4种，即S1P1、S1P3、S1P4以及S1P5。表达分析鉴别出SlPl为在淋巴球上表达的主要SlP受体。此外，SlPl缺陷型T细胞转移至正常小鼠中导致细胞隔离于淋巴结中，正如用芬戈莫德(fingolimod)处理的动物所发生的那样。这两个事实有力地指出，SlPl为活体内FTY-P的淋巴球减少作用所涉及的主要受体(Baumruker等人，Exp.Opin.Invest.Drugs2007；16(3):283-289)。FTY720目前处于用于治疗复发缓解型多发性硬化症(relapsing-remittingmultiplesclerosis)的III期试验中。预计药物通过使病原性淋巴球滞留于淋巴结中，由此防止其侵入中枢神经系统(centralnervoussystem；CNS)而起作用。鉴于其生理作用，近年来已揭露若干种用于治疗或预防以下疾病的SlPl促效剂自体免疫疾病，诸如多发性硬化症(multiplesclerosis)(W02008000419.W02008021532),类风湿性关节炎(rheumatoidarthritis)或克罗恩氏病(Crohn‘sdisease)(W02007091501)；慢性免疫以及发炎性疾病，诸如哮喘、移植排斥反应(W0199400943)、癌症(W02003097028)、淋巴恶性疾病(lymphoidmalignancy)(W02007143081)、血管生成相关病症、疼痛(W02004110421、W02007089715)；神经疾病，诸如神经退化(W0200502555;3)或痴呆(W02005058295)；心血管疾病(W02004010987)。自体免疫疾病包括(但不限于)类风湿性关节炎、多发性硬化症、发炎性肠病(inflammatoryboweldisease)(诸如克罗恩氏病以及溃疡性结肠炎(ulcerativecolitis))、牛皮癣性关节炎(psoriaticarthritis)、甲状腺炎(诸如桥本氏甲状腺炎(Hashimoto'sthyroiditis))、I型糖尿病(typeIdiabete)、全身性红斑狼疫(systemiclupuserythematosis)以及休格连氏症候群(SjOgrn'Ssyndrome)。移植排斥反应包括(但不限于)器官排斥反应，诸如肾、肝、心脏、肺、胰腺、角膜以及皮肤移植物的排斥反应，以及由干细胞移植产生的移植物抗宿主疾病(graft-versus-hostdisease)0可预防或治疗的免疫以及发炎性疾病包括(但不限于)哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、呼吸窘迫症候群(respiratorydistresssyndrome)、急性或慢性胰腺炎以及肝炎；慢性肉状瘤病(chronicsarcoidosis)、接触性皮肤炎(contactdermatitis)、异位性皮肤炎(atopicdermatitis)、过敏性鼻炎(allergicrhinitis)、过敏性结膜炎(allergicconjunctivitis)、贝切特氏症候群(Behcetsyndrome)、发炎性目艮病(inflammatoryeyecondition)(诸如结膜炎以及葡萄膜炎)。可预防或治疗的恶性赘生性疾病包括(但不限于)实体癌症、肿瘤转移以及淋巴恶性疾病。可预防或治疗的血管生成相关病症包括(但不限于)血管瘤、眼部新血管生成(ocularneovascularization)、黄斑变性(maculardegeneration)或糖尿病性视网膜病(diabeticretinopathy)。可预防或治疗的疼痛(包括神经痛)包括(但不限于)预防或治疗慢性疼痛，其中慢性疼痛选自慢性肌肉疾病，诸如背痛、月经期间疼痛、骨关节炎期间疼痛、类风湿性关节炎期间疼痛、肠胃发炎期间疼痛、心肌发炎期间疼痛、多发性硬化症期间疼痛、神经炎期间疼痛、后天免疫缺乏症候群(AIDQ期间疼痛、化学治疗期间疼痛、肿瘤疼痛、神经痛(例如截肢术后)、三叉神经痛(trigeminalneuralgia)、偏头痛或疱疹后神经痛(postherpeticneuralgia)。可预防或治疗的心血管疾病包括(但不限于)慢性心脏衰竭(chronicheartfailure)、充血性心脏衰竭(congestiveheartfailure)、心律不整或快速型心律失常、不稳定心绞痛(unstableangina)、急性心肌梗塞(acutemyocardialinfarction)以及心脏手术的并发症。心血管疾病还可指改善心脏能量效率或心输出量。可预防或治疗的神经疾病(包括神经退化、痴呆或脑退化)包括(但不限于)神经病症，包括帕金森氏病(Parkinson‘sdesease)、似帕金森氏病(Parkinsoniandisorder)、亨廷顿氏症(Huntington‘sdisease)、阿兹海默氏病(Alzheimer‘sdisease)、肌肉萎缩性侧索硬化(amyotrophiclateralsclerosis)、脊椎缺血、缺血性中风、脊髓损伤、癌症相关脑损伤以及癌症相关脊髓损伤、香-德症候群(Shy-Dragersyndrome)、进行性核上目艮神经麻搏症(progressivesupranuclearpalsy)、路易体疾病(Lewybodydisease)、中风、脑梗塞、多发性梗塞性痴呆(multi-infarctdementia)以及老年痴呆。可预防或治疗的病毒性疾病包括(但不限于)人类免疫缺陷病毒(HIV)感染、C型肝炎以及细胞巨大病毒感染(cytomegalovirusinfection)。可预防或治疗的传染性疾病包括(但不限于)病原性真菌疾病。现已发现某些5-吲唑衍生物是SlPl的新颖以及有效的促效剂，因此可用于治疗或预防这些疾病。
发明内容因此，本发明涉及新颖的式(I)表示的5-吲唑衍生物或其医药学上可接受的盐或N氧化物。权利要求1.一种通式(I)的化合物或其医药学上可接受的盐或N氧化物，其中(i)A由-N-、-0-以及-S-所构成的组中选出；B以及C独立地由-N-以及-0-所构成的组中选出，其限制条件为A、B以及C中的两者为氮原子，或(ii)A、B以及C中的两者为-N-且A、B以及C中的一者为-NH-；G1由-CH2-、-NH-以及-0-所构成的组中选出；G2由-NR4-以及-0-所构成的组中选出；R1表示可任选地被CV4羧烷基或CV4胺基烷基取代的8至10元双环含N杂芳基，可任选地被一个或多个选自羟基、Cy烷基、Cy羧烷基、CV4商烷基、Cy烷氧基、胺基、CV4胺基烷基以及CV4胺基烷氧基的取代基取代的吡啶基，被一个或多个CV4烷基、C1^4卤烷基或Cy胺基烷基取代的吡啶酮基，或下式表示的基团其中Ra表示氢原子、卤素原子、CV4烷基、C3_4环烷基或-CF3基团；Rb表示氢原子、卤素原子、CV4烷基、-CF3基团或CV4烷氧基；Rd表示氢原子、CV4烷基或Cy烷氧基；Rc表不氢原子、C1^4羟烷基、C1^4胺基烷基，其可任选地被一个或多个选自卤素原子、羟基以及-CF3基团的取代基取代；可任选地被CV2羧烷基取代的4至6元饱和含N杂环；-(CH2)(。_4)-C(O)OR‘、-(CH2)(。_4)-C(O)NR‘R〃、-(CH2)(。_4)-NHC(0)R“、-S(O)2NR‘R“、-O-(CH2)(2_4)NR‘R“、-O-(CH2)(1_4)C(0)0R“、-O-(CH2)(1_4)-C(O)NR'R〃、-(CH2)(0_4)-NR‘R〃、-(CH2)(0_4)-CONHS(O)2R'、-(CH2)(0_4)-NHS(0)2R'或-(CH2)(0-3)-NH-(CH2)(O^1)S(O)2R'，其中R'表示氢原子或CV4烷基，R"表示氢原子、C1^4烷基、C3_4环烷基、Ci_4羧烷基、CV4卤烷基、CV4羟烷基或6元饱和含N杂环，或R'以及R"连同其所连接的氮原子一起形成4至6元杂环基，该杂环基含有一个N原子以及可任选的另一个选自N以及0的原子作为杂原子，且可任选地被羧基或CV4羧烷基取代，或R。连同&一起形成可任选地被-NHRf基团取代的C5_6环烷基，其中Rf由氢原子以及羧甲基所构成的组中选出；R2以及R3独立地由氢原子、卤素原子以及CV4烷基所构成的组中选出；且R4由氢原子、苯基、C3_4环烷基-CV4烷基、C1^4胺基烷基、CV4卤烷基以及可任选地被苯基或吡啶基取代的直链或支链Cy烷基所构成的组中选出。2.如权利要求1所述的化合物，其中A由-N-以及-0-所构成的组中选出。3.如权利要求2所述的化合物，其中A表示-N-。4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中A与B皆表示-N-且C表示-0-。5.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中G1表示-CH2-或-0-基团。6.如权利要求5所述的化合物，其中G1表示-CH2-基团。7.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中&以及R3独立地由氢原子、氟原子以及甲基所构成的组中选出。8.如权利要求7所述的化合物，其中&与R3皆为甲基。9.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中R4由C3_4环烷基-Cy烷基、Cy卤烷基以及直链或支链未经取代的Cy烷基所构成的组中选出。10.如权利要求9所述的化合物，其中G2表示-NR4-，且其中R4由甲基、乙基、叔丁基、环丙基甲基以及2，2，2-三氟乙基所构成的组中选出。11.如权利要求10所述的化合物，其中R4表示甲基或乙基。12.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1表示被一个、两个或三个选自羟基以及CV4烷基的取代基取代的吡啶基；经一个或两个CV2烷基取代的吡啶酮基；或下式表示的基团其中Ra表示氢原子或CV4烷基；Rb表示氢原子或Ci-4焼基；Rd表示氢原子或Ci-4焼基；Rc表不被一个或多个卤素原子取代的(V4羟烷基或(V4胺基烷基；-(CH2)(2_3)"C(0)OR‘、-(CH2)(。_a-C(O)NR‘R“、-0-(CH2)(2_3)NR‘R“、-(CH2)(2_3)-NHC(0)R〃、-S(0)2NR‘R〃、-(CH2)(0_3)-NR‘R〃或-(CH2)(1_2)-CONHS(O)2R'，其中R'表示氢原子或甲基，R"表示氢原子、C1^4烷基、Cy羧烷基、CV4卤烷基或Cy羟烷基，或R'以及R"连同其所连接的氮原子一起形成4至6元杂环基，该杂环基含有一个N原子以及可任选的另一个N原子作为杂原子，且可任选地被羧基或C"羧烷基取代，或R。连同&一起形成被羧甲基胺基取代的环己基。13.如权利要求12所述的化合物，其中R1表示被两个或三个选自羟基、甲基或乙基的取代基取代的吡啶基，或下式表示的基团其中Ra表示氢原子或甲基；Rb表示氢原子、甲基；Rd表示氢原子或甲基；Rc表示-(CH2)(2_3)-C(O)OR'、-(CH2)2-C(O)NR'R〃或-(CH2)NR‘R"，其中R'表示氢原子；R"表示氢原子、C1^2羧烷基、Cy卤烷基或CV2羟烷基；或R'以及R"连同其所连接的氮原子一起形成4元饱和杂环基，该杂环基含有一个氮原子作为杂原子且被羧基取代。14.如权利要求13所述的化合物，其中R1表示下式的基团其中Ra表示氢原子；Rb与&皆表示甲基；且R。表示-(CH2)(2_3)-C(O)OH或-(CH2)(2_3)-NHR〃，其中R"选自氢原子、C^2羧烷基以及C1-2轻焼基。15.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中G1表示-CH2-基团，G2表示-NR4-基团，其中R4表示甲基或乙基，&与民皆表示甲基，且R1表示被两个或三个选自羟基、甲基或乙基的取代基取代的吡啶基，或下式表示的基团其中Ra表示氢原子或甲基；Rb表示氢原子、甲基，Rd表示氢原子或甲基，Rc表示-(CH2)(2_3)-C(0)OR'、-(CH2)2-C(0)NR'R〃或-(CH2)(2_3)-NR'R〃，其中R'表示氢原子；R"表示氢原子、C1^2羧烷基、Cy卤烷基或CV2羟烷基，或R'以及R"连同其所连接的氮原子一起形成4元饱和杂环基，该杂环基含有一个氮原子作为杂原子且被羧基取代。16.如权利要求15所述的化合物，其中R1表示下式的基团其中Ra表示氢原子；Rb与&皆表示甲基且R。表示-(CH2)(2_3)-C(O)OH或-(CH2)(2_3)-NHR〃，其中R"选自氢原子、C^2羧烷基以及C1-2轻焼基。17.如权利要求1所述的化合物，其中R1表示可任选地被羧乙基取代的咪唑并[l，2-a]吡啶基或3H-吡咯并[2，3-b]吡啶基；可任选地被一个或多个选自羟基、甲基、乙基、羧乙基、-CF3基团、甲氧基以及胺基的取代基取代的吡啶基；被一个或多个选自甲基以及乙基的取代基取代的吡啶酮基；或下式表示的基团其中Ra表示氢原子、甲基、环丙基或CF3基团；Rb表示氢原子、氯原子或甲基；Rd表示氢原子或甲基；Rc表不被一个或多个选自氟原子以及羟基的取代基取代的Ci_4羟烷基或CV4胺基烷基；可任选地被CV2羧烷基取代的4至6元饱和含N杂环；-(CH2)(。_4)-C(O)OR‘、-(CH2)(。_4)-C(O)NR‘R〃、-(CH2)(。_4)-NHC(0)R“、-S(O)2NR‘R“、-O-(CH2)(2_4)NR‘R“、-O-(CH2)(1_4)C(0)0R“、-O-(CH2)(1_4)-C(O)NR'R〃-(CH2)(0_4)-NR‘R〃、-(CH2)(0_4)-CONHS(O)2R'-(CH2)(0_4)-NHS(O)2R'或-(CH2)(0-3)-NH-(CH2)(1_3)-(NH)(H)S(0)2R'，其中R'表示氢原子或甲基，R"表示氢原子、甲基、环丙基、哌啶基、CV2羧烷基、CF3基团、CV4羟烷基，或R'以及R"连同其所连接的氮原子一起形成4至6元杂环基，该杂环基含有一个N原子以及可任选的另一个选自N以及0的原子作为杂原子，且可任选地被羧基或CV4羧烷基取代，或R。连同&一起形成可任选地被-NHRf基团取代的环己基，其中Rf由氢原子以及羧甲基所构成的组中选出；R2以及R3独立地由氢原子、氟原子以及甲基所构成的组中选出；且R4由氢原子、苯基、C3_4环烷基-C"烷基、C"胺基烷基、CV2卤烷基所构成的组中选出或R4表示可任选地被苯基或吡啶基取代的直链或支链Cy烷基。18.如权利要求1至第11中任一项所述的化合物，其中R1表示下式的基团其中Ra表示氢原子，Rb表示甲基或CF3基团，Rd表示氢原子或甲基；Rc表示-(CH2)(0_4)-C(0)NR'R〃、-(CH2)(0_4)-NHC(0)R〃或-(CH2)(0_4)-NR‘R〃，其中R'表示氢原子或甲基，R"表示氢原子、甲基、CV2羧烷基或Cy羟烷基，或R'以及R"连同其所连接的氮原子一起形成4至6元杂环基，该杂环基含有一个N原子以及可任选的另一个选自N以及0的原子作为杂原子，且可任选地被羧基或CV4羧烷基取代。19.如权利要求18所述的化合物，其中I。表示-(CH2)(2_3)-NR'R"，其中R'以及R"连同其所连接的氮原子一起形成4至6元杂环基，该杂环基含有一个N原子作为杂原子，且被羧基或C"羧烷基取代。20.如权利要求1所述的化合物，其为通式(Γ)的化合物或其医药学上可接受的盐或N氧化物式(Γ)其中，G1由-CH2-以及-0-所构成的组中选出；G2由-NR4-以及-0-所构成的组中选出；R1表示吡咯并吡啶基，其未被取代或被(V2羧烷基取代；可任选地被1、2或3个选自羟基、C"烷基、C"羧烷基、CV2商烷基、C"烷氧基以及胺基的取代基取代的吡啶基；被1、2或3个CV2烷基取代的吡啶酮基；或下式表示的基团Rd其中Ra表示氢原子、CV2烷基、环丙基或-CF3基团；Rb表示氢原子、氯原子或CV2烷基；Rd表示氢原子或CV2烷基；Rc表不Ch羟烷基；羧乙基哌嗪基；-(CH2)(0-2)-C(O)OR'、-(CH2)(0_2)-C(0)NR'R〃、-S(O)2NR'R〃或-(CH2)(0_4)-NR'R〃，其中R'表示氢原子，R"表示氢原子、C1^2烷基、环丙基、C1^2羧烷基、CV2卤烷基、C"羟烷基或哌啶基，或R'以及R"连同其所连接的氮原子一起形成4至6元杂环基，该杂环基含有一个N原子以及可任选的另一个选自N以及0的原子作为杂原子，且可任选地被羧基或CV2羧烷基取代，或R。连同&一起形成被-NHRf基团取代的环己基，其中Rf为羧甲基；R2以及R3独立地由氢原子、氟原子以及CV2烷基所构成的组中选出；且R4由氢原子、苯基、环丙基-CV2烷基、CV2胺基烷基、CV2卤烷基以及可任选地被苯基或吡啶基取代的直链或支链Cy烷基所构成的组中选出。21.如权利要求1所述的化合物，其为以下化合物中的一种4-(5-(6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基)-1，2，4-嗯二唑_3_基)苯磺酰胺、(4-(5-(6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)甲醇、(4-(5-(1，6，6-三甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-嗯二唑-3-基)苯基)甲醇、4-(5-(1，6，6-三甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺、4-(5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1，2，二唑-3-基)苯磺酰胺、5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)_3_(吡啶-4-基)-1，2，4-P恶二唑、3-(4-(5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-P恶二唑-3-基)-2，6-二甲基苯基)丙酸、3-(4-(4-(5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-P恶二唑-3-基)苯基)哌嗪-1-基)丙酸、4-(5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-P恶二唑-3-基)苯甲酸、4-(5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-P恶二唑-3-基)苯甲酰胺、5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-3-(哌嗪-1-基)苯基)-1，2，4_嗯二唑、2-(4-(5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-嗯二唑-3-基)苯基)乙酸、1-(4-(5-(1-乙基-6，6-二甲基-4,5,6,7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-U恶二唑-3-基)苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸、2-(4-(5-(1-乙基-6，6-二甲基-4,5,6,7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-U恶二唑-3-基)苯基)乙酰胺、4-(5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)吡啶ι-氧化物、N-(4-(5-(1-乙基-6，6-二甲基-4,5,6,7-四氢-IH-吲唑-3-基)_1，2，4_嗯二唑-3-基)苯基)哌啶-4-胺、5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1，2，4__二唑、5-(5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)吡啶-2-醇、4-(5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-P恶二唑-3-基)吡啶-2-醇、3-(4-(5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-P恶二唑-3-基)-2，6-二甲基苯基)丙酰胺、4-(5-(1-苯甲基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-噁.二唑-3-基)苯甲酰胺、4-(5-(1-叔丁基-6，6-二甲基-4,5,6,7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺、5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-3--甲氧基吡啶-4-基)-1，2，4_嗯二唑、4-(5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)_1，2，4_P恶二唑-3-基)-1-甲基吡啶-2(IH)-酮、1-(4-(5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)哌啶-4-甲酸、(4-(5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)_1，2，4_離二唑-3-基)苯基)甲醇、4-(5-(6，6-二甲基-1-苯基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺、3-乙基-5-(5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-f二唑-3-基)-6-甲基吡啶-2-醇、5-(5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1,2,4-P恶二唑-3-基)-3-甲基吡啶-2-醇、4-(5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)_1，2，4_聴二唑-3-基)-3-甲基苯甲酰胺、4-(4-(5-(1-乙基-6，6-二甲基-4,5,6,7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-P恶二唑-3-基)苯甲基)吗啉、3-乙基-5-(5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-曙二唑-3-基)-1，6-二甲基吡啶-2(IH)-酮、5-(5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-恶二唑-3-基)-1，3-二甲基吡啶-2(IH)-酮、N-环丙基-4-(5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-二唑-3-基)苯甲酰胺、1-(4-(5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-P恶二唑-3-基)苯基)-N-甲基甲胺、5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-3-(3-甲基吡啶-4-基)-1，2，4_噁二唑、4-(5-(6，6-二甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-_二唑-3-基)苯甲酰胺、(4-(5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-P恶二唑-3-基)苯基)甲胺、5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-3-(3-甲基吡啶-2-基)_1，2，4-嗯二唑、2-(4-(5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-P恶二唑-3-基)-2，6-二甲基苯基)乙胺、5-(5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-4-甲基吡啶-2-醇、3-(4-(5-(1-乙基-6，6-二甲基-4,5,6,7-四氢-IH-吲唑-3-基)_1，2，4_P恶二唑-3-基)-3-甲基苯基)丙酸、5-(5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)_1，2，4_嘿二唑-3-基)-6-甲基吡啶-2-醇、5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-3--甲基吡啶-3-基)-1，2，4-β§..丨咔、5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-3-基)_1，2，4-聴二唑、5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-3-(咪唑并[l，2_a]吡啶-6-基)-1，2，4_噁二唑、3-(4-(5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-P恶二唑-3-基)-3-甲基苯基)丙酰胺、2-(4-(5-(1-乙基-6，6-二甲基-4,5,6,7-四氢-IH-吲唑-3-基)_1，2，4_曙二唑-3-基)-3-甲基苯基)乙胺、3-(4-(5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢_1Η_吲唑-3-基)-1，2，4-嗯二唑-3-基)-2，6-二甲基苯基)丙-1-胺、4-(5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)_1，2，4_噁二唑-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酸、4-(5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1,2,4-嗯二唑-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-3-(2-甲基吡啶-3-基)-1，2，4_噁二唑、5-(5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1,2,4-嗯二唑-3-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺、3-环丙基-4-[5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-1二唑-3-基]苯甲酰胺、5-[5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-嗯二唑-3-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-醇、5-(5-(6，6-二甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-隨..吨-3-基)-3-乙基-6-甲基吡啶-2-醇、3-(4-(5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-P恶二唑-3-基)-3-(三氟甲基)苯基)丙酸、3-(4-(5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-嗯二唑-3-基)-3-(三氟甲基)苯基)丙酰胺、3-乙基-5-[5-(1-乙基-6，6-二甲基-1，4，6，7-四氢哌喃并[4，3-c]吡唑-3-基)-1，2，4-_二唑-3-基]-6-甲基吡啶-2-醇、3-(4-(5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-P恶二唑-3-基)-3-甲基苯基)丙-1-胺、3-(4-(5-(1-乙基-6，6-二甲基-4,5,6,7-四氢-IH-吲唑-3-基)_1，2，4_螺二唑-3-基)-3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺、6-(5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1,2,4-聰二唑-3-基)-1，2，3，4_四氢萘-2-胺、2-(4-(5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-嗯二唑-3-基)-3-(三氟甲基)苯基)乙胺、3-(2，6-二甲基-4-(5-(1,6，6-三甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)丙酸、3-(2，6-二甲基-4-(5-(1,6，6-三甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-曙二唑-3-基)苯基)丙酰胺、3-(4-(5-(6,6-二甲基-4，5，6，7-四氢苯并[d]异嗯唑_3_基)-1，2，4-嗯二唑-3-基)-2，6-二甲基苯基)丙酸、3-(4-(5-(6,6-二甲基-4，5，6，7-四氢苯并M异嚅唑_3_基)_1，2，4-噁二唑-3-基)-2，6-二甲基苯基)丙酰胺、2-(6-(5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-恶二唑-3-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基胺基)乙酸、3-(2，6-二甲基-4-(5-(1,6，6-三甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑_3_基)-1，2，4-I二唑-3-基)苯基)丙-1-胺、3-(4-(5-(6,6-二甲基-4，5，6，7-四氢苯并[d]异嗯唑-3-基)_1，2，4_噁二唑-3-基)-2，6-二甲基苯基)丙-1-胺、2-(2，6-二甲基-4-(5-(1,6，6-三甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-螺二唑-3-基)苯基)乙胺、2-(4-(5-(6,6-二甲基-4，5，6，7-四氢苯并[d]异螺唑-3-基)-1，2，4-嗯二唑-3-基)-2，6-二甲基苯基)乙胺、5-(5-(6，6-二甲基-1-(吡啶-3-基甲基)-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-嗯二唑-3-基)-3-乙基-6-甲基吡啶-2(IH)-酮、2-(二甲基-4，5，6，7-四氢苯并[d]异嗯唑-3-基)-1，2，4-嗯二唑-3-基)-2，6-二甲基苯乙胺基)乙酸、2-(3-(4-(5-(6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢苯并[d]异噁唑_3_基)-1，2，4-嗯二唑-3-基)-2，6-二甲基苯基)丙基胺基)乙酸、3-(二甲基_4，5，6，7-四氢苯并[d]异_唑-3-基)-1，2，4-H恶二唑-3-基)-2，6-二甲基苯乙胺基)丙酸、3-乙基-5-(5-(1-乙基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)_1，2，4_嚼二唑-3-基)-6-甲基吡啶-2(IH)-酮、3-乙基-6-甲基-5-(5-(1,6，6_三甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-P恶二唑-3-基)吡啶-2-醇、5-(5-(6,6-二甲基-4，5，6，7-四氢苯并[d]异Ug唑-3-基)_1，2，4_恶二唑-3-基)-3-乙基-6-甲基吡啶-2(IH)-酮、5-(5-(1-(2-胺基乙基)-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-曙二唑-3-基)-3-乙基-6-甲基吡啶-2-醇、3-乙基-5-(5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-二唑-3-基)-6-甲基吡啶-2-胺、2-(4-(5-(6,6-二甲基-4，5，6，7-四氢苯并[d]异嗯唑_3_基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，6-二甲基苯基)-N，N-二甲基乙胺、3-(444-(5-(6,6-二甲基-4，5，6，7-四氢苯并[d]异嗯唑_3_基)-1，2，4-嗯二唑-3-基)苯基)哌嗪-1-基)丙酸、3-乙基-5-(5-(1-乙基-6，6-二氟-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-嗯二唑-3-基)-6-甲基吡啶-2(IH)-酮、3-(3-乙基-5-(5-(1-乙基-6,6-二甲基-4，5,6,7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-嗯.二唑-3-基)-6-甲基吡啶-2-基)丙酸、5-(5-(1-(环丙基甲基)-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-3-乙基-6-甲基吡啶-2(IH)-酮、3-(2，6-二甲基-4-(5-(1,6，6-三甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-噁.二唑-3-基)苯基)丙-1，2-二醇、N-(2，6-二甲基-4-(5-(1,6，6-三甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-聴二唑-3-基)苯乙基)-2，2，2-三氟乙胺、2-(2，6-二甲基-4-(5-(1,6，6-三甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯乙胺基)乙醇、2-(2，6-二甲基-4-(5-(1,6，6-三甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-P恶二唑-3-基)苯乙胺基)乙酸、1-(2，6-二甲基-4-(5-(1,6，6-三甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-fg二唑-3-基)苯乙基)氮杂环丁烷-3-甲酸、3-(2-甲基-4-(5-(1，6，6-三甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-P恶二唑-3-基)苯基)丙酸、4-(2，6-二甲基-4-(5-(1,6，6-三甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-二唑-3-基)苯乙基)吗啉、3-(4-(5-(6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-嗯二唑_3_基)-2，6-二甲基苯基)丙-1，2-二醇、3-(4-(5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基酰胺基)丙酸、3-(4-(5-(6,6-二甲基-1-(吡啶-3-基甲基)-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1，2,4-嗯二唑-3-基)-2，6-二甲基苯基)丙-1，2-二醇、3-(2-氯-4-(5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-1二唑-3-基)苯磺酰胺基)丙酸、3-(4-(5-(6,6-二甲基-4，5，6，7-四氢苯并[d]异噁唑-3-基)_1，2，4_嗯二唑-3-基)-2，6-二甲基苯基)丙-1，2-二醇、3-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)_5_(吡啶-4-基)-1，2，4-嗯二唑、5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-3-邻甲苯基_1，2，4_噁二唑、3-(5-(5-(1-乙基-6，6-二甲基-4,5,6,7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)丙酸、3-(5-(5-(6,6-二甲基-4，5，6，7-四氢苯并[d]异噁唑_3_基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)丙酸、1-胺基-3-{2，6-二甲基-4-[5-(1，6，6-三甲基-4，5，6，7-四氢-1!1-吲唑-3-基)-1，2,4-P恶二唑-3-基]苯基}丙-2-醇、N-(2-{2，6-二甲基-4-[5-(1，6，6-三甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-P恶二唑-3-基]苯基}乙基)-2-甲基丙-2-胺、3-{4-[3-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-P恶二唑-5-基]-3-甲基苯基}丙酸、[2-(4-{5-[6，6-二甲基-1-(吡啶-3-基甲基)-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基]_1，2，4-嗯二唑-3-基}-2，6-二甲基苯基)乙基]胺、344-{5-[1-(环丙基甲基)-6，6_二甲基-4，5，6，7-四氢-1!1-吲唑-3-基]-1，2，4-嗯二唑-3-基}-2，6-二甲基苯基)丙酸、(2-{4-[3-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-嗯二唑-5-基]-3-甲基苯基}乙基)胺、N-[2-(4-{5-[6，6-二甲基-1-(吡啶-3-基甲基)-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-2，6-二甲基苯基)乙基]甘胺酸、3-{4-[5-(1-乙基-6,6-二氟-4,5,6,7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2，6-二甲基苯基}丙酸、3-(4-{5-[6，6_二甲基-1-(吡啶-3-基甲基)-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基]-1，2，4-嗯二唑-3-基}-2，6-二甲基苯基)丙酸、N-(2-{2，6-二甲基-4-[5-(1，6，6-三甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-嗯二唑-3-基]苯基}乙基)-2-羟基乙酰胺、3-{4-[5-(1-乙基-6，6-二甲基-4,5,6,7-四氢-IH-吲唑-3-基)_1，2，4_噁二唑-3-基]-2，6-二甲基苯基}-N-(甲磺酰基)丙酰胺、(3-{4-[5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}丙酸、(3-{4-[5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-P恶二唑-3-基]-2，6-二甲基苯基}丙-1，2-二醇、N-(2-{4-[5-(6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-P恶二唑-3-基]-2，6-二甲基苯基}乙基)-2，2，2-三氟乙胺、N-({4-[5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)_1，2，4_噁二唑-3-基]-3-甲基苯基}磺酰基)-β_丙胺酸、N-(3-{4-[5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-I二唑-3-基]-2，6-二甲基苯基}丙基)甲磺酰胺、N-(3-{2，6-二甲基-4-[5-(1，6，6-三甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-嗯二唑-3-基]苯基}丙酰基)甘胺酸、(2-{4-[5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}乙基)胺、N-({4-[5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-3-甲基苯基}磺酰基)甘胺酸、(1-乙基-6，6-二甲基-3-[3-甲基-4-哌啶-4-基苯基)-1，2，4-P恶二唑-5-基]-4，5,6,7-四氢-IH-吲唑、(4-{4-[5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-P恶二唑-3-基]-3-甲基苯基}哌啶-1-基)乙酸、(3-(4-{4-[5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-3-甲基苯基}哌啶-1-基)丙酸、(2-{4-[3-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-2，6-二甲基苯氧基}乙基)胺、(3-{4-[5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-Hf二唑-3-基]-2，5-二甲基苯基}丙酸、{4-[3-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-P恶二唑-5-基]-2，6-二甲基苯氧基}乙酸、(3-{4-[3-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-嗯二唑-5-基]-2，6-二甲氧基苯基}丙酸、(3-{2-氯-4-[3-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-嗯二唑-5-基]-6-甲氧基苯基}丙酸、(2-{2，6-二甲基-4-[5-(1，6，6-三甲基-4，5，6，7_四氢-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-聴二唑-3-基]苯基}乙基)[2-(甲磺酰基)乙基]胺、(3-{2-乙基-4-[5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-6-甲基苯基}丙酸、(2-{3-(三氟甲基)-4-[5-(1，6，6-三甲基-4，5，6，7_四氢-IH-吲唑-3-基)_1，2，4-嗯二唑_3_基]苯基}乙基)胺、{4-[5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-IH-吲唑-3-基)_1，2，4_噁二唑-3-基]-2，6-二甲基苯基}乙酸、[3-({3-乙基-5-[5-(l-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-6-甲基吡啶-2-基}氧基)丙基]胺、、1，6，6-三甲基-3-[3-(2-甲基-4-哌啶-4-基苯基)-1,2,4-P恶二唑-5-基]-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑、2-{4-[5-(1-乙基-6，6-二甲基-4,5,6,7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2，6-二甲基苯基}乙酰胺、2-{4-[5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-P恶二唑-3-基]-2，6-二甲基苯基}乙酰胺、(2-{3-乙基-5-[5-(l-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-Ig二唑-3-基]-6-甲基吡啶-2-基}乙基)胺、(2-{2，6-二甲基-4-[5-(1，6，6-三甲基-4，5，6，7_四氢-IH-吲唑-3-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯氧基}乙基)胺、{2-[4-[5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-U恶二唑-3-基]-2-(三氟甲基)苯基]乙基}胺、2-{2，6-二甲基-4-[5-(1，6，6-三甲基-4，5，6，7_四氢-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯基}乙醇、、1-(2-{2，6-二甲基-4-[5-(1，6，6-三甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-嗯二唑-3-基]苯基}乙基)哌啶-4-甲酸、[142-{2，6-二甲基-4-[5-(1，6，6-三甲基-4，5，6，7_四氢-IH-吲唑_3_基)_1，2，4-嗯二唑_3_基]苯基}乙基)哌啶_4_基]乙酸、、1-(2-{2，6-二甲基-4-[5-(1，6，6-三甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-g二唑-3-基]苯基}乙基)吡咯啶-3-甲酸、(35)-142-{2，6-二甲基-4-[5-(1，6，6-三甲基-4，5，6，7-四氢-1!1-吲唑-3-基)-1，2，4-嗯二唑-3-基]苯基}乙基)吡咯啶-3-甲酸、N-(2-{2，6-二甲基-4-[5-(1，6，6-三甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-_二唑-3-基]苯基}乙基)-L-丙胺酸、N-(2-{2，6-二甲基-4-[5-(1，6，6-三甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-嗯二唑-3-基]苯基}乙基)-2-甲基丙胺酸、N-(2-{2，6-二甲基-4-[5-(1，6，6-三甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯基}乙基)-D-丙胺酸、2-((2，6-二甲基-4-(5-(1，6，6-三甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯乙基)(甲基)胺基)乙酸、(2-{2，6-二甲基-4-[5-(1，6，6-三甲基-4，5，6，7-四氢-1!1-吲唑-3-基)-1，3，4-曙二唑-2-基]苯氧基}乙基)胺、{2-[4-[5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-P恶二唑-3-基]-2-(三氟甲基)苯氧基]乙基}胺、(2-{2-(三氟甲基)-4-[5-(1，6，6-三甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)_1，2，4-1二唑-3-基]苯基}乙基)胺、(2-{2-(三氟甲基)-4-[5-(1，6，6-三甲基-4，5，6，7_四氢-IH-吲唑-3-基)_1，2，4-嗯二唑_3_基]苯氧基}乙基)胺、(2，2-二氟-2-{2-甲基-4-[5-(1，6，6-三甲基-4,5,6,7-四氢-IH-吲唑-3-基)_1，2，4_嗯二唑_3_基]苯基}乙基)胺、1-{2，6-二甲基-4-[5-(1，6，6-三甲基-4，5，6，7_四氢-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-I二唑-3-基]苯基}丙-2-醇、3-{2，6-二甲基-4-[5-(1，6，6-三甲基-4，5，6，7_四氢-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-睡二唑-3-基]苯基}丙-1-醇、[4-(2-{2，6-二甲基-4-[5-(1，6，6-三甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-噁二唑_3_基]苯基}乙基)哌嗪-1-基]乙酸、1-(2-{4-[5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2，6-二甲基苯基}乙基)哌啶-4-甲酸、1-(2-{4-[5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-嗯二唑-3-基]-2-甲基苯基}乙基)哌啶-4-甲酸、1-(2-{4-[3-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-2-甲基苯基}乙基)哌啶-4-甲酸、1-{2-[4-[5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-嗯二唑-3-基]-2-(三氟甲基)苯基]乙基}哌啶-4-甲酸、N-{2-[4-[5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-g二唑-3-基]-2-(三氟甲基)苯基]乙基}甘胺酸、4-[5-(1，6，6-三甲基-4，5，6，7_四氢-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-P恶二唑-3-基]苯甲酸、1-(2-(3-甲基-4-[5-(1，6，6-三甲基-4，5，6，7_四氢-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-P恶二唑-3-基]苯基}乙基)哌啶-4-甲酸、(1-{2-[4-[5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-嗯二唑-3-基]-2-(三氟甲基)苯基]乙基}哌啶-4-基)乙酸、2-[(2-{4-[5-(6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异嗯唑_3_基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2，6-二甲基苯基}乙基)胺基]乙醇、N-{2-[(2-{4-[5-(6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异_唑_3_基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2，6-二甲基苯基}乙基)胺基]乙基}甲磺酰胺、N42-{4-[5-(6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢_1，2-苯并异噁唑-3-基)-1，2，4-嗯二唑-3-基]-2，6-二甲基苯基}乙基)-2，2，2-三氟乙胺、1-(2-{4-[5-(6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢-1,2-苯并异I唑_3_基)_1，2，4_聴二唑-3-基]-2，6-二甲基苯基}乙基)哌啶-4-甲酸、3-{4-[5-(6,6-二甲基-4，5，6，7-四氢_1，2-苯并异(唑-3-基)_1，2，4_g二唑-3-基]-2，6-二甲基苯基}丙-1，2-二醇、1-(2-{2-(三氟甲基)-4-[5-(1，6，6-三甲基-4，5，6，7_四氢-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-m..吨-3-基]苯基}乙基)哌啶-4-甲酸、2--(三氟甲基)-4-(5-(1，6，6-三甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-嗯二唑-3-基)苯乙胺基)乙酸、2-(甲基(2-(三氟甲基)-4-(5-(1，6，6_三甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-_二唑-3-基)苯乙基)胺基)乙酸、1--(三氟甲基)-4-(5-(1,6，6-三甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-.P恶二唑-3-基)苯乙基)氮杂环丁烷-3-甲酸、2-(1--(三氟甲基)-4-(5-(1,6，6-三甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-U恶二唑-3-基)苯乙基)哌啶-4-基)乙酸、1-(2，6-二甲基-4-(5-(1，6，6-三甲基-4，5，6，7-四氧-IH-吲唑-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯乙基)哌啶-4-甲酸、1-(2，6-二甲基-4-(5-(1,6，6-三甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1，3，4-Ig二唑-2-基)苯乙基)哌啶-4-甲酸、1-(2，6-二甲基-4-(5-(1,6，6-三甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1，3，4-噻二唑-2-基)苯乙基)哌啶-4-甲酸、2-(1-，6-二甲基-4-(5-(1,6，6-三甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)_1，3，4-噻二唑-2-基)苯乙基)哌啶-4-基)乙酸、1--(三氟甲基)-4-(5-(1,6，6-三甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1，3，4-噁.二唑-2-基)苯乙基)哌啶-4-甲酸、1--(三氟甲基)-4-(5-(1,6，6-三甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1，3，4-噻二唑-2-基)苯乙基)哌啶-4-甲酸、2-(1--(三氟甲基)-4-(5-(1,6，6-三甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1，3，4-噻二唑-2-基)苯乙基)哌啶-4-基)乙酸、2-(5-(5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-P恶二唑-3-基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)乙胺、5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-l，2，4-噁二唑、2-(5-(5-(1,6,6-三甲基-4,5,6,7-四氢-IH-口引唑-3-基)-1,2,4-P恶二唑-3-基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)乙胺、3-(1H-吲唑-5-基)-5-(1，6，6-三甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-H恶二唑、5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-3-(1H-吲哚-4-基)-1，2,4-嗯二唑、3-(1H-吲哚-4-基)-5-(1，6，6-三甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-.g二唑、5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-3-(1H-吲哚-5-基)-1，2,4-_二唑、3-(1Η-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-嗯二唑、2-(4-(5-(1-乙基-6，6-二甲基-4,5,6,7-四氢-IH-吲唑-3-基)_1，2，4_嗯二唑-3-基)-IH-吲哚-1-基)乙酸、2-(5-(5-(1，6，6_三甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-IH-吲哚-1-基)乙酸、3-(4-(5-(1-乙基-6，6-二甲基-4,5,6,7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1，2，4_1二唑-3-基)-IH-吲哚-1-基)丙酸、2-(5-(5-(1-乙基-6，6-二甲基-4,5,6,7-四氢-IH-吲唑-3-基)_1，2，4_嗯二唑-3-基)-IH-吲哚-1-基)乙酸、3-(5-(5-(1-乙基-6，6-二甲基-4,5,6,7-四氢-IH-吲唑-3-基)_1，2，4_螺二唑-3-基)-IH-吲哚-1-基)丙酸、2-(1--(三氟甲基)-4-(5-(1,6，6-三甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1，3，4-噁二唑_2_基)苯乙基)哌啶_4_基)乙酸、2--(三氟甲基)-4-(5-(1,6，6-三甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1，3，4-噻二唑-2-基)苯乙胺基)乙酸、1--(三氟甲基)-4-(5-(1,6，6-三甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1，3，4-噻二唑-2-基)苯乙基)氮杂环丁烷-3-甲酸、1--(三氟甲基)-4-(3-(1,6，6-三甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-二唑-5-基)苯乙基)哌啶-4-甲酸、2-(1--(三氟甲基)-4-(3-(1,6，6-三甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-m..吨-5-基)苯乙基)哌啶-4-基)乙酸、3-(3-(三氟甲基)-4-(5-(1，6，6-三甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)丙酸、3-(4-(5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-嗯二唑-3-基)-2-(三氟甲基)苯基)丙酸以及3--(三氟甲基)-4-(5-(1,6，6-三甲基-4，5，6，7-四氢-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-嗯.二唑-3-基)苯基)丙酸，或其医药学上可接受的盐或N氧化物。22.如权利要求1至21中任一项所述的化合物，其用于治疗易由神经鞘胺醇-1-磷酸酯受体促效剂改善的病理学病状或疾病。23.如权利要求22所述的化合物，其中所述病理学病状或疾病选自自体免疫疾病、慢性免疫以及发炎性疾病、移植排斥反应、恶性赘生性疾病、血管生成相关病症、疼痛、神经疾病、病毒性疾病以及传染性疾病。24.如权利要求23所述的化合物，其中所述病理学病状或疾病选自多发性硬化症、移植排斥反应、全身性红斑狼疮、哮喘、牛皮癣、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎以及克罗恩氏病。25.—种医药组合物，其包含如权利要求1至21中任一项所述的化合物以及医药学上可接受的稀释剂或载剂。26.—种如权利要求1至21中任一项所述的化合物用于制造供治疗如权利要求22至24中所述的病理学病状或疾病的药剂的用途。27.一种治疗罹患如权利要求22至M中所述的病理学病状或疾病的个体的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的如权利要求1至21中任一项所述的化合物。28.一种组合产品，其包含(i)如权利要求1至21中任一项所述的化合物；以及(ii)另一种选自以下化合物中的化合物a)β干扰素，诸如倍泰龙、艾万尼或利比；b)免疫调节剂，诸如乙酸格拉替美；c)DNA合成以及修复的抑制剂，诸如米托蒽醌；d)抗α4整合素抗体，诸如那他珠单抗(Tysabri)；e)α4整合素拮抗剂，诸如R-1295、TBC-4746、CDP-323、ELND-002、非拉司特以及TMC-2003；f)二氢叶酸还原酶抑制剂，诸如甲胺喋呤或CH-1504；g)糖皮质激素，诸如泼尼松或甲泼尼龙；h)DHODH抑制剂，诸如特立氟胺；i)反丁烯二酸酯，诸如BG-12；j)免疫调节剂，诸如拉喹莫德；k)抗CD20单株抗体，诸如利妥昔单抗、奥克珠单抗、奥伐木单抗(或TRU-015；1)抗⑶52，诸如阿来组单抗；m)抗⑶25，诸如达利珠单抗；η)抗CD88，诸如艾库珠单抗或培克珠单抗；ο)钙调神经磷酸酶抑制剂，诸如环孢霉素A或他克莫司；P)IMPDH抑制剂，诸如霉酚酸吗啉乙酯；q)大麻碱受体促效剂，诸如沙替菲克；r)趋化因子CCRl拮抗剂，诸如MLN-3897或PS-03U91；s)趋化因子CCR2拮抗剂，诸如INCB-8696；t)干扰素α，诸如SumiferonMP；u)NF-κB活化抑制剂，诸如FAE以及MLN-0415；ν)JAK抑制剂，诸如CP-690550或INCB018424；w)Syk抑制剂，诸如R-112；χ)PKC抑制剂，诸如NVP-AEB071；y)磷酸二酯酶IV抑制剂，诸如GRC-4039；z)P38抑制剂，诸如ARRY-797；aa)MEK抑制剂，诸如ARRY_1^886或ARRY-438162。全文摘要本发明提供一种通式(I)的新颖衍生物，或其医药学上可接受的盐或N氧化物，其中(i)A由-N-、-O-以及-S-所构成的组中选出；B以及C独立地由-N-以及-O-所构成的组中选出，其限制条件为A、B以及C中的两者为氮原子，或(ii)A、B以及C中的两者为-N-且A、B以及C中的一者为-NH-；G1由-CH2-、-NH-以及-O-所构成的组中选出；G2由-NR4-以及-O-所构成的组中选出；R1表示可任选地被C1-4羧烷基或C1-4胺基烷基取代的8至10元双环含N杂芳基，可任选地被一个或多个选自羟基、C1-4烷基、C1-4羧烷基、C1-4卤烷基、C1-4烷氧基、胺基、C1-4胺基烷基以及C1-4胺基烷氧基的取代基取代的吡啶基，被一个或多个C1-4烷基、C1-4卤烷基或C1-4胺基烷基取代的吡啶酮基，或下式表示的基团文档编号A61P29/00GK102264731SQ200980152865公开日2011年11月30日申请日期2009年12月15日优先权日2008年12月26日发明者维克托·朱利奥·马塔萨,努利亚·阿吉拉·伊斯基耶多,玛尔塔·米尔·塞佩达,玛尔塔·卡拉斯卡尔·列拉,西尔维娅·丰凯尔娜·波乌,阿兰萨苏·卡杜斯·菲格拉斯,朱利奥·塞萨尔·卡斯特罗·帕罗米诺·拉里亚,蒙特塞拉特·埃拉·索拉申请人:奥米罗有限公司