用于治疗呼吸疾病的磺酰胺化合物的制作方法
专利名称：用于治疗呼吸疾病的磺酰胺化合物的制作方法
用于治疗呼吸疾病的磺酰胺化合物发明的领域
本发明涉及作为PPARY的激动剂的磺酰胺化合物，以及这类化合物治疗呼吸疾病的应用。发明的背景
已经识别了各式各样的呼吸疾病和障碍，它们中很多的病因学是重叠和相互作用的。 最广泛流行的这些疾病之中的两种是慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘。呼吸疾病具有显著的炎性成分。例如，关于COPD和哮喘的现行疗法主要集中在使用短效和长效支气管扩张药进行单药治疗或用长效β 2激动剂支气管扩张药与吸入皮质类固醇(ICS)联合治疗以减轻症状。COPD是世界范围内发病和死亡的一个主要原因，40年来成年人中的总患病率目前估计为 9-10% (Halbert et al，Eur. Respir. J, 2006, 28 (3):523_32)。根据世界卫生组织(WHO)，到了 2020年，约6亿人会患有C0PD，每年死于此病的约300万人，从而使其成为第三位的主要死因和第五位主要病因。COPD的临床特点包括呼吸急促、咳嗽和痰，伴随着由慢性支气管炎和肺气肿(远侧肺气腔扩张)造成的慢性气道阻塞和肺充气过度。在COPD中还发现在支气管哮喘中明显存在的慢性支气管反应过度。COPD中的气道重建导致持久和不可逆的气道变窄和粘液分泌过多。气道变窄和反应过度的直接原因尚不清楚，但一般认为气道平滑肌的功能异常造成舒张性降低或受损，或者收缩性增强。COPD是死亡和致残的重要原因。治疗原则主张早期检测和执行戒烟计划以有助于降低发病率和该病的致死率。但是，由于许多原因，早期检测和诊断有困难。COPD的发展要很多年，而吸烟者常常否认吸烟的任何有害作用，把呼吸急促增多这些早期示警信号归因为年龄。类似地，支气管的急性发作常常未被普通医师认作是COPD 的早期迹象。很多患者表现出不止一种疾病(例如慢性支气管炎或哮喘性支气管炎)的特点，这对准确的诊断造成困难，尤其是在疾病早期。另外，很多患者不找医生求助，直到它们产生了与肺功能降低有关的更严重的症状，例如呼吸困难、持续咳嗽和生痰。结果，大多数患者在发展到疾病的较晚期阶段之前都没有得到诊断或治疗。尽管近年在了解呼吸疾病的原因方面已经取得了进展，但其治疗仍旧众所周知地很困难。根据上述可以看出，需要寻找新的化合物用于预防和治疗呼吸疾病，例如COPD和哮喘。目前，COPD治疗主要集中在利用长效和短效支气管扩张药进行单药治疗或者用长效β 2激动剂支气管扩张药与吸入皮质类固醇(ICS)联合治疗，以减轻症状。ICS无论是单独地或与β 2激动剂相联合，其抗炎结果都令人失望，这增强了对于能用于COPD的有效抗炎药物的寻找工作。研究中的一个设想是新的显然消炎的药物是否能阻停或减缓COPD的功能衰退特点。降低症状加剧的频率和严重性已成为COPD治疗的日益重要的目标，因为患者在加剧后的预后很差。预期抗炎疗法在COPD中，以及在哮喘中，能降低加剧的频率和严重程度，改善生活质量，并且或许能减慢肺功能的衰退。在COPD中的有效的抗炎治疗还可能改善肺功能。过氧化物酶体增殖体激活受体Y (PPARY)激动剂是一类提高糖尿病患者对葡萄糖的敏感性的药物，目前有两种PPARY激动剂被批准在糖尿病中临床使用罗格列酮和吡格列酮。参见 Campbell Iff, Curr Mol. Med. 2005 May, 5 (3) :349_63。这两种化合物都是噻唑烷二酮类(TZDs)，而且实际上都通过口服途径全身给药。PPARY的生理激活据信会增高外周组织对胰岛素的敏感性，从而有助于从血液中清除葡萄糖和产生预期的抗糖尿病作用。遗憾的是，PPARy激动剂也有不良的心血管作用，包括血液稀释、外周和肺水肿， 以及充血性心力衰竭(CHF)。CHF是一种复杂的临床综合症，其特征是劳力性呼吸困难、疲劳以及常常由在左心室机能不良(LVR)造成的外周水肿。这些不良作用据信也是PPAR γ 的激活造成的。特别是，已经作了重大努力来研究下述设想PPARy激动剂通过与肾中的 PPARy受体结合，扰乱了流体平衡的正常维持。参见Guan et al，Nat Med. 2005,11 (8) 861-6 和 Zhang et al,Proc Natl Acad Sci USA 2005,28 :102 (26) :9406_11。通过口服来全身给药的方式用PPARy进行治疗还与体重的不良增长有关。除了对葡萄糖代谢的影响以外，还已出版了大量报道，证实了特定的PPARY激动剂(例如罗格列酮)发挥抗炎作用的可能性。例如，(1)罗格列酮被报道在糖尿病患者中发挥与抗炎作用相符合的作用(Haffner et al, Circulation, 2000 Aug 6 ； 106 (6):679-84, Mart et al, Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003 Feb 1 ；23 (2) :283-8) ； (2)有报道说，罗格列酮在许多的炎症动物模型中具有抗炎作用，包括鹿角菜胶诱发的爪水肿 (Cuzzocrea et al, Eur J Pharmacol. 2004 Jan 1 ；483 (1) :79_93)，TNBS 诱发的结肠炎(Dosreumanux et al, J Exp Med. 2001 Apr 2 ；193 (7) :827-38, Sanchez-Hidalgo et al, Biochem Pharmacol. 2005 Jun 15 ；69 (12) 1733-44)，实验性脑脊髓炎(Feinstein et al, Ann Neurol. 2002 Jun ；51 (6) :694-702),胶原诱发的(Cuzzocrea et al, Arthritis Rheum. 2003 Dec ；48 (12) :3544-56)和辅剂诱发的关节炎(Shiojiri et al, Eur J Pharmacol. 2002 Jul 19 ；448 (2-3) :231_8)，鹿角菜胶诱发的胸膜炎(Cuzzocrea et al, Eur J Pharmacol. 2004 Jan 1:483(1) :79_93)，卵清蛋白诱发的肺部炎症(Lee et al, FASEB J. 2005 Jun ； 19 (8) 1033-5)和LPS诱发的肺组织嗜中性粒细胞增多症(Birrell et al, Eur Respir J. 2004 Jul; 24(1) 18-23)和(3)已报道罗格列酮在分离的细胞中具有抗炎作用，包括在鼠巨噬细胞中的iNOS (诱导型氧化氮合酶)表达 (Reddy et al, Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2004 Mar; 286(3): L613-9)， T
NF-诱发的人支气管表皮细胞中
的 MMP-9 活性(Hetzel et al, Thorax. 2003 Sep; 58(9): 778-83)，人气道平滑肌细胞增殖(Ward et al, Br J Pharmacol. 2004 Feb; 141(3) 517-25)和嗜中性粒细胞释放 MMP-9 (W0 0062766)。根据对与肺有关的细胞中的抗炎活性的观察，PPAR γ激动剂用于治疗炎性呼吸疾病的用途一般已被公开，这些疾病包括哮喘、C0PD、囊性纤维化、肺纤维化(参见专利申请WO 00/53601, WO 02/13812和WO 00/62766)。这些公开包括用口服和吸入两种途径给药。已知COPD患者在充血性心力衰竭(CHF)方面比其它临床人群风险更高 (Curkendall et al, Ann Epidemiol, 2006； 16: 63—70， Padeletti et al, Int JCardiol. 2008; 125(2) 209-15)，因此对于这些患者保持PPAR γ受体的全身激活最小很重要，以避免CHF的似然值增高。以吸入方式施用呼吸药物是用抗炎药对准肺部而又保持药物的全身暴露量低的一种方法，它降低了全身活性和观察到副作用的似然值。因此，考虑到PPAR γ受体激动剂的在治疗呼吸疾病中的潜在的抗炎用途，并权衡这一可能的应用与此类药物全身高暴露量造成的不良副作用，我们需要PPARY受体激动剂在治疗此类疾病方面有效，其物理化学性质使其适合以吸入方式向肺部给药，并且在吸入后的全身暴露量低。吸入的药物的全身暴露一般经两种方式达到。在口腔吸入呼吸药物后，由装置(例如吸入器或喷雾器)释放出的剂量的10-50%被输送到呼吸道，在那里它可以实现其在肺内的预期的药理作用。最终，没有被肺代谢的任何药物都由肺输送到全身循环系统中。一旦在循环系统中存在活性药物，该药物从血浆中的清除率对于其全身活性是关键因素。因此， 用于治疗肺部疾病的吸入药物的理想性质是与施用的剂量相比，其血浆中的曲线下面积 (AUC)低，因为这将限制全身药理活性，从而降低副作用的似然值。不同化合物在这方面的适合程度可以通过在静脉内施用等效剂量后测定血浆AUC来确定。适合吸入治疗肺部疾病的化合物应具有低的血浆AUC，而很可能有全身副作用倾向的化合物会有较高的血浆AUC。在口服吸入呼吸药物之后，吸入的剂量中的另外50-90%被吞下。因此，降低由于吸入药物造成的全身暴露的另一方法是该药物的口服生物利用度(胃肠道吸收完整的药物并将其输送至循环系统中的能力)降低。口服生物利用度低的化合物在口服给药后用血浆 AUC测定时，与用静脉内途径施用等效剂量的相同化合物相比，其血浆暴露量会明显降低。发明详述
根据一个方面，本发明提供式(I)化合物或其可药用的盐
权利要求
1.式(I)化合物或其可药用的盐
2.权利要求1的化合物，其中化合物中存在的各!^、民和民独立地选自甲基、氟、氯、 三氟甲基、甲氧基和三氟甲氧基。
3.权利要求1或权利要求2中的化合物，其中m、n和ρ独立地是0、1或2。
4.权利要求1或权利要求2中的化合物，其中m是0、1或2。
5.权利要求1的化合物，其选自2，4- 二氯-N44-(l-对甲苯基-IH-吡唑-4-基氧)苯基]苯磺酰胺； 2，4-二氯-N-{3-氯-4-[1-氯-3-三氟甲基苯基)-IH-吡唑_4_基氧]苯基}苯磺酰胺；2，4- 二氯-N-{3，5- 二氯_4-[1-(2，4- 二氟苯基)-IH-吡唑-4-基氧]苯基}苯磺酰胺；2,4-.二氯-N-"{3,,5-.二氯-4-[l-(4-氟苯基)-1Η-吡唑-4-基氧]苯基}苯磺酰胺；2,4-.二氯-N--{3--氯-4-[l-(4-氟苯基)-1Η-吡唑-4-基氧]苯基}苯磺酰胺；2,4-.二氯-N--{3--氯-4-[l-(4-氯苯基)-1Η-吡唑-4-基氧]苯基}苯磺酰胺；2,4-,二氯-N--{3--氯-4-[l-(3-氯-4-氟苯基)-1Η-吡唑-4-基氧]苯基}苯磺酰胺N-{3-氯-4-1[1-(4-；氟苯基)-IH-吡唑-4-基氧]苯基} -4-甲基苯磺酰胺；2，4_-二氯-N--{4--[1--(4-氟苯基)-IH-吡唑-4-基氧]-3-甲基苯基}苯磺酰胺；2，4--二氯-N--{4--[1--(2，4- 二甲基苯基)-IH-吡唑-4-基氧]苯基}苯磺酰胺；4-甲基-N44-(l-对甲苯基-IH-吡唑-4-基氧)苯基]苯磺酰胺； N-{3-氯-4-[l-(4-氟苯基)-1Η-吡唑-4-基氧]苯基}苯磺酰胺； 2，4- 二氯-N-[3-氯-4-(1-苯基-IH-吡唑-4-基氧)苯基]苯磺酰胺； N-{4-[1-(2，4-二甲基苯基)-IH-吡唑-4-基氧]苯基}_4_甲基苯磺酰胺；和 N-{3-氯-4-[1-(2，4-二甲基苯基)-IH-吡唑_4_基氧]苯基}_4_甲基苯磺酰胺； 及其可药用的盐。
6.药物组合物，其中含有权利要求1-5中任一项的化合物和一种或多种可药用的载体或赋形剂。
7.权利要求6的药物组合物，其适合通过鼻或口吸入给药。
8.权利要求1-5中任一项的化合物用于治疗呼吸疾病或制造用于治疗呼吸疾病的组合物的应用。
9.权利要求8的应用，其中的治疗或用于治疗的组合物是通过鼻或口吸入施用的。
10.权利要求8或9的应用，其中的呼吸疾病选自哮喘、慢性阻塞性肺病(C0PD)、变应性气道综合症、支气管炎、囊性纤维化和肺气肿。
全文摘要
式(I)化合物是PPARγ的激动剂，可用于治疗呼吸疾病；在式(I)中，R1、R2或R3各自独立地代表卤素、氰基、硝基、氨基、烷基、卤烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羧酸或其酯或酰胺；R4代表氢或烷基；m、n或p独立地代表0、1、2或3。
文档编号A61P11/00GK102272104SQ200980153388
公开日2011年12月7日 申请日期2009年12月23日 优先权日2008年12月30日
发明者富克斯 C., 芬奇 H., 拉姆达斯 V. 申请人:帕尔马根治疗(炎症)有限公司
用于治疗呼吸疾病的磺酰胺化合物发明的领域
本发明涉及作为PPARY的激动剂的磺酰胺化合物，以及这类化合物治疗呼吸疾病的应用。发明的背景
已经识别了各式各样的呼吸疾病和障碍，它们中很多的病因学是重叠和相互作用的。 最广泛流行的这些疾病之中的两种是慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘。呼吸疾病具有显著的炎性成分。例如，关于COPD和哮喘的现行疗法主要集中在使用短效和长效支气管扩张药进行单药治疗或用长效β 2激动剂支气管扩张药与吸入皮质类固醇(ICS)联合治疗以减轻症状。COPD是世界范围内发病和死亡的一个主要原因，40年来成年人中的总患病率目前估计为 9-10% (Halbert et al，Eur. Respir. J, 2006, 28 (3):523_32)。根据世界卫生组织(WHO)，到了 2020年，约6亿人会患有C0PD，每年死于此病的约300万人，从而使其成为第三位的主要死因和第五位主要病因。COPD的临床特点包括呼吸急促、咳嗽和痰，伴随着由慢性支气管炎和肺气肿(远侧肺气腔扩张)造成的慢性气道阻塞和肺充气过度。在COPD中还发现在支气管哮喘中明显存在的慢性支气管反应过度。COPD中的气道重建导致持久和不可逆的气道变窄和粘液分泌过多。气道变窄和反应过度的直接原因尚不清楚，但一般认为气道平滑肌的功能异常造成舒张性降低或受损，或者收缩性增强。COPD是死亡和致残的重要原因。治疗原则主张早期检测和执行戒烟计划以有助于降低发病率和该病的致死率。但是，由于许多原因，早期检测和诊断有困难。COPD的发展要很多年，而吸烟者常常否认吸烟的任何有害作用，把呼吸急促增多这些早期示警信号归因为年龄。类似地，支气管的急性发作常常未被普通医师认作是COPD 的早期迹象。很多患者表现出不止一种疾病(例如慢性支气管炎或哮喘性支气管炎)的特点，这对准确的诊断造成困难，尤其是在疾病早期。另外，很多患者不找医生求助，直到它们产生了与肺功能降低有关的更严重的症状，例如呼吸困难、持续咳嗽和生痰。结果，大多数患者在发展到疾病的较晚期阶段之前都没有得到诊断或治疗。尽管近年在了解呼吸疾病的原因方面已经取得了进展，但其治疗仍旧众所周知地很困难。根据上述可以看出，需要寻找新的化合物用于预防和治疗呼吸疾病，例如COPD和哮喘。目前，COPD治疗主要集中在利用长效和短效支气管扩张药进行单药治疗或者用长效β 2激动剂支气管扩张药与吸入皮质类固醇(ICS)联合治疗，以减轻症状。ICS无论是单独地或与β 2激动剂相联合，其抗炎结果都令人失望，这增强了对于能用于COPD的有效抗炎药物的寻找工作。研究中的一个设想是新的显然消炎的药物是否能阻停或减缓COPD的功能衰退特点。降低症状加剧的频率和严重性已成为COPD治疗的日益重要的目标，因为患者在加剧后的预后很差。预期抗炎疗法在COPD中，以及在哮喘中，能降低加剧的频率和严重程度，改善生活质量，并且或许能减慢肺功能的衰退。在COPD中的有效的抗炎治疗还可能改善肺功能。过氧化物酶体增殖体激活受体Y (PPARY)激动剂是一类提高糖尿病患者对葡萄糖的敏感性的药物，目前有两种PPARY激动剂被批准在糖尿病中临床使用罗格列酮和吡格列酮。参见 Campbell Iff, Curr Mol. Med. 2005 May, 5 (3) :349_63。这两种化合物都是噻唑烷二酮类(TZDs)，而且实际上都通过口服途径全身给药。PPARY的生理激活据信会增高外周组织对胰岛素的敏感性，从而有助于从血液中清除葡萄糖和产生预期的抗糖尿病作用。遗憾的是，PPARy激动剂也有不良的心血管作用，包括血液稀释、外周和肺水肿， 以及充血性心力衰竭(CHF)。CHF是一种复杂的临床综合症，其特征是劳力性呼吸困难、疲劳以及常常由在左心室机能不良(LVR)造成的外周水肿。这些不良作用据信也是PPAR γ 的激活造成的。特别是，已经作了重大努力来研究下述设想PPARy激动剂通过与肾中的 PPARy受体结合，扰乱了流体平衡的正常维持。参见Guan et al，Nat Med. 2005,11 (8) 861-6 和 Zhang et al,Proc Natl Acad Sci USA 2005,28 :102 (26) :9406_11。通过口服来全身给药的方式用PPARy进行治疗还与体重的不良增长有关。除了对葡萄糖代谢的影响以外，还已出版了大量报道，证实了特定的PPARY激动剂(例如罗格列酮)发挥抗炎作用的可能性。例如，(1)罗格列酮被报道在糖尿病患者中发挥与抗炎作用相符合的作用(Haffner et al, Circulation, 2000 Aug 6 ； 106 (6):679-84, Mart et al, Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003 Feb 1 ；23 (2) :283-8) ； (2)有报道说，罗格列酮在许多的炎症动物模型中具有抗炎作用，包括鹿角菜胶诱发的爪水肿 (Cuzzocrea et al, Eur J Pharmacol. 2004 Jan 1 ；483 (1) :79_93)，TNBS 诱发的结肠炎(Dosreumanux et al, J Exp Med. 2001 Apr 2 ；193 (7) :827-38, Sanchez-Hidalgo et al, Biochem Pharmacol. 2005 Jun 15 ；69 (12) 1733-44)，实验性脑脊髓炎(Feinstein et al, Ann Neurol. 2002 Jun ；51 (6) :694-702),胶原诱发的(Cuzzocrea et al, Arthritis Rheum. 2003 Dec ；48 (12) :3544-56)和辅剂诱发的关节炎(Shiojiri et al, Eur J Pharmacol. 2002 Jul 19 ；448 (2-3) :231_8)，鹿角菜胶诱发的胸膜炎(Cuzzocrea et al, Eur J Pharmacol. 2004 Jan 1:483(1) :79_93)，卵清蛋白诱发的肺部炎症(Lee et al, FASEB J. 2005 Jun ； 19 (8) 1033-5)和LPS诱发的肺组织嗜中性粒细胞增多症(Birrell et al, Eur Respir J. 2004 Jul; 24(1) 18-23)和(3)已报道罗格列酮在分离的细胞中具有抗炎作用，包括在鼠巨噬细胞中的iNOS (诱导型氧化氮合酶)表达 (Reddy et al, Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2004 Mar; 286(3): L613-9)， T
NF-诱发的人支气管表皮细胞中
的 MMP-9 活性(Hetzel et al, Thorax. 2003 Sep; 58(9): 778-83)，人气道平滑肌细胞增殖(Ward et al, Br J Pharmacol. 2004 Feb; 141(3) 517-25)和嗜中性粒细胞释放 MMP-9 (W0 0062766)。根据对与肺有关的细胞中的抗炎活性的观察，PPAR γ激动剂用于治疗炎性呼吸疾病的用途一般已被公开，这些疾病包括哮喘、C0PD、囊性纤维化、肺纤维化(参见专利申请WO 00/53601, WO 02/13812和WO 00/62766)。这些公开包括用口服和吸入两种途径给药。已知COPD患者在充血性心力衰竭(CHF)方面比其它临床人群风险更高 (Curkendall et al, Ann Epidemiol, 2006； 16: 63—70， Padeletti et al, Int JCardiol. 2008; 125(2) 209-15)，因此对于这些患者保持PPAR γ受体的全身激活最小很重要，以避免CHF的似然值增高。以吸入方式施用呼吸药物是用抗炎药对准肺部而又保持药物的全身暴露量低的一种方法，它降低了全身活性和观察到副作用的似然值。因此，考虑到PPAR γ受体激动剂的在治疗呼吸疾病中的潜在的抗炎用途，并权衡这一可能的应用与此类药物全身高暴露量造成的不良副作用，我们需要PPARY受体激动剂在治疗此类疾病方面有效，其物理化学性质使其适合以吸入方式向肺部给药，并且在吸入后的全身暴露量低。吸入的药物的全身暴露一般经两种方式达到。在口腔吸入呼吸药物后，由装置(例如吸入器或喷雾器)释放出的剂量的10-50%被输送到呼吸道，在那里它可以实现其在肺内的预期的药理作用。最终，没有被肺代谢的任何药物都由肺输送到全身循环系统中。一旦在循环系统中存在活性药物，该药物从血浆中的清除率对于其全身活性是关键因素。因此， 用于治疗肺部疾病的吸入药物的理想性质是与施用的剂量相比，其血浆中的曲线下面积 (AUC)低，因为这将限制全身药理活性，从而降低副作用的似然值。不同化合物在这方面的适合程度可以通过在静脉内施用等效剂量后测定血浆AUC来确定。适合吸入治疗肺部疾病的化合物应具有低的血浆AUC，而很可能有全身副作用倾向的化合物会有较高的血浆AUC。在口服吸入呼吸药物之后，吸入的剂量中的另外50-90%被吞下。因此，降低由于吸入药物造成的全身暴露的另一方法是该药物的口服生物利用度(胃肠道吸收完整的药物并将其输送至循环系统中的能力)降低。口服生物利用度低的化合物在口服给药后用血浆 AUC测定时，与用静脉内途径施用等效剂量的相同化合物相比，其血浆暴露量会明显降低。发明详述
根据一个方面，本发明提供式(I)化合物或其可药用的盐
权利要求
1.式(I)化合物或其可药用的盐
2.权利要求1的化合物，其中化合物中存在的各!^、民和民独立地选自甲基、氟、氯、 三氟甲基、甲氧基和三氟甲氧基。
3.权利要求1或权利要求2中的化合物，其中m、n和ρ独立地是0、1或2。
4.权利要求1或权利要求2中的化合物，其中m是0、1或2。
5.权利要求1的化合物，其选自2，4- 二氯-N44-(l-对甲苯基-IH-吡唑-4-基氧)苯基]苯磺酰胺； 2，4-二氯-N-{3-氯-4-[1-氯-3-三氟甲基苯基)-IH-吡唑_4_基氧]苯基}苯磺酰胺；2，4- 二氯-N-{3，5- 二氯_4-[1-(2，4- 二氟苯基)-IH-吡唑-4-基氧]苯基}苯磺酰胺；2,4-.二氯-N-"{3,,5-.二氯-4-[l-(4-氟苯基)-1Η-吡唑-4-基氧]苯基}苯磺酰胺；2,4-.二氯-N--{3--氯-4-[l-(4-氟苯基)-1Η-吡唑-4-基氧]苯基}苯磺酰胺；2,4-.二氯-N--{3--氯-4-[l-(4-氯苯基)-1Η-吡唑-4-基氧]苯基}苯磺酰胺；2,4-,二氯-N--{3--氯-4-[l-(3-氯-4-氟苯基)-1Η-吡唑-4-基氧]苯基}苯磺酰胺N-{3-氯-4-1[1-(4-；氟苯基)-IH-吡唑-4-基氧]苯基} -4-甲基苯磺酰胺；2，4_-二氯-N--{4--[1--(4-氟苯基)-IH-吡唑-4-基氧]-3-甲基苯基}苯磺酰胺；2，4--二氯-N--{4--[1--(2，4- 二甲基苯基)-IH-吡唑-4-基氧]苯基}苯磺酰胺；4-甲基-N44-(l-对甲苯基-IH-吡唑-4-基氧)苯基]苯磺酰胺； N-{3-氯-4-[l-(4-氟苯基)-1Η-吡唑-4-基氧]苯基}苯磺酰胺； 2，4- 二氯-N-[3-氯-4-(1-苯基-IH-吡唑-4-基氧)苯基]苯磺酰胺； N-{4-[1-(2，4-二甲基苯基)-IH-吡唑-4-基氧]苯基}_4_甲基苯磺酰胺；和 N-{3-氯-4-[1-(2，4-二甲基苯基)-IH-吡唑_4_基氧]苯基}_4_甲基苯磺酰胺； 及其可药用的盐。
6.药物组合物，其中含有权利要求1-5中任一项的化合物和一种或多种可药用的载体或赋形剂。
7.权利要求6的药物组合物，其适合通过鼻或口吸入给药。
8.权利要求1-5中任一项的化合物用于治疗呼吸疾病或制造用于治疗呼吸疾病的组合物的应用。
9.权利要求8的应用，其中的治疗或用于治疗的组合物是通过鼻或口吸入施用的。
10.权利要求8或9的应用，其中的呼吸疾病选自哮喘、慢性阻塞性肺病(C0PD)、变应性气道综合症、支气管炎、囊性纤维化和肺气肿。
全文摘要
式(I)化合物是PPARγ的激动剂，可用于治疗呼吸疾病；在式(I)中，R1、R2或R3各自独立地代表卤素、氰基、硝基、氨基、烷基、卤烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羧酸或其酯或酰胺；R4代表氢或烷基；m、n或p独立地代表0、1、2或3。
文档编号A61P11/00GK102272104SQ200980153388
公开日2011年12月7日 申请日期2009年12月23日 优先权日2008年12月30日
发明者富克斯 C., 芬奇 H., 拉姆达斯 V. 申请人:帕尔马根治疗(炎症)有限公司
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