用于治疗补体相关障碍的方法和组合物的制作方法
专利名称：用于治疗补体相关障碍的方法和组合物的制作方法
技术领域：
本发明的领域是医学、免疫学、分子生物学和蛋白化学。
背景技术：
补体系统与机体的其它免疫系统联合地起作用，以防御细胞和病毒病原体的侵入。至少有25种补体蛋白被发现是血浆蛋白和膜辅因子的复合物集合。血浆蛋白占脊椎动物血清中的球蛋白的约10%。通过在一系列复杂但精确的酶切割和膜结合事件中相互作用，补体组分实现它们的免疫防御功能。所产生的补体级联导致产生具有调理、免疫调节和裂解功能的产物。例如，在The Merck Manual第16版中提供了与补体活化相关的生物学活性的简要概述。补体级联可以通过经典途径(CP)、凝集素途径或旁路途径(AP)进行。凝集素途径通常通过甘露糖-结合凝集素(MBL)向高甘露糖底物的结合来启动。AP可以是独立于抗体的，且可以被病原体表面上的某些分子启动。CP通常被靶细胞上的抗原位点的抗体识别和与其结合来启动。这些途径会聚于C3转化酶一一在该点，补体组分C3被有活性的蛋白酶切割，生成C3a和C3b。通过在血液血浆中富含的补体组分C3的自发水解，启动AP C3转化酶。该过程 (也称作“空转”)通过C3中的硫酯键的自发切割而发生，形成C3i或C3 (H2O)。表面的存在会促进空转，所述表面支持活化的C3的结合，和/或具有中性或阳性电荷特征(例如，细菌细胞表面)。C3 (H2O)的这种形成允许血浆蛋白因子B的结合，这又允许因子D把因子B切割成Ba和恥。恥片段保持结合C3，形成含有C3 (H2O)Bb的复合物——“流动相”或“启动” C3转化酶。尽管以小量产生，流动相C3转化酶可以将多种C3蛋白切割成C3a和C3b，并导致C3b的产生和它随后与表面的共价结合(例如，细菌表面)。结合到表面-结合的Ob上的因子B被因子D切割，从而形成表面-结合的含有C3b、m3的AP C3转化酶复合物(参见，例如，MUller-Eberhard (1988) Ann Rev Biochem^i: 321-M1.) 0在将第二种C3b单体加入AP C3转化酶以后，形成AP C5转化酶-(CSb)2Jb (参见，例如，Medicus 等人(1976) T Exd U144:1076-1093 和 Fearon 等人(1975) J Exp 142:856-863.)。第二种C!3b分子的作用是结合C5，并呈递它用于被肋切割(参见，例如，Isenman等人(1980) J ImnmolHH )。通过加入三聚蛋白备解素来稳定AP C3和C5转化酶，所述备解素描述在，例如，Medicus等人(1976)，W。但是，形成功能性旁路途径C3或C5转化酶不需要备解素结合(参见，例如，Schreiber等人(1978) Proc Natl AcacI Sci USAlJy. 3948-3952 和 Sissons 等人(1980) Proc Natl AcacI Sci USATl 559-562.)。在补体组分Cl (它是Clq、Clr和Cls的复合物)与抗体相互作用后，形成CP C3 转化酶，所述抗体结合在靶抗原(例如，微生物抗原)上。Cl的Clq部分与抗体-抗原复合物的结合造成Cl的构象变化，其活化Clr。有活性的Clr然后切割Cl-相关的Cls，由此产生有活性的丝氨酸蛋白酶。有活性的Cls把补体组分C4切割成C4b和C4a。象C!3b—样， 新产生的C4b片段含有高度反应性的硫醇，其容易地与靶表面(例如，微生物细胞表面)上的合适分子形成酰胺或酯键。Cls也把补体组分C2切割成C2b和C2a。由C4b和Ch形成的复合物是CP C3转化酶，其能把C3加工成C3a和C3b。在将C3b单体加给CP C3转化酶以后，形成 CP C5 转化酶-C4b, C2a, C3b (参见，例如，Miiller-Eberhard (1988)，同 J和 Cooper 等人(1970) J Exd Ul32 775-793.)。除了它在C3和C5转化酶中的作用以外，Ob还起调理素的作用，这通过它与在抗原呈递细胞(诸如巨噬细胞和树突细胞)的表面上存在的补体受体的相互作用来实现。通常认为C3b的调理功能是补体系统的最重要的抗感染功能之一。具有阻断Ob功能的遗传损害的患者易于被多种病原性生物体感染，而具有在补体级联序列后期的损害的患者(即，具有阻断C5功能的损害的患者)被发现仅更易于奈瑟球菌属(Afei^aria)感染，然后仅稍微更有倾向性。AP和CP C5转化酶切割C5，后者是以大约75 μ g/ml (0. 4 μ Μ)在正常血清中发现的190 kDa β球蛋白。C5被糖基化，它的质量的约1.5-3%归于碳水化合物。成熟的C5是999个氨基酸的115 kDa α链与655个氨基酸的75 kDa β链由二硫键连接形成的异源二聚体。C5作为单拷贝基因的单链前体蛋白产物而合成(Haviland等人(1991) J. Immunol. 146:362-368)。该基因的转录物的cDNA序列预测为1658个氨基酸的分泌胡前-C5前体以及18个氨基酸的前导序列(参见，例如，美国专利号6，355，245)。前-C5前体在氨基酸655和659之后被切割，产生β链和α链，所述β链作为氨基端片段(上述序列的氨基酸残基+1至65 ，所述α链作为羧基端片段(上述序列的氨基酸残基660至1658)，在二者之间缺失了 4个氨基酸(上述序列的氨基酸残基656-659)。旁路的或经典的C5转化酶从C5的α链切割C5a，作为包含α链的前74个氨基酸的氨基端片段(即，上述序列的氨基酸残基660-73 。Cfe的11 kDa质量的大约20% 归于碳水化合物。转化酶作用的切割位点是在上述序列的氨基酸残基733处或与其紧密邻近。结合或邻近该切割位点的化合物具有阻断C5转化酶接近切割位点、并从而作为补体抑制剂的潜力。也可以通过C5转化酶活性以外的方法活化C5。有限的胰蛋白酶消化(参见，例如，Minta和Man (1997) J Immunol. 119:1597-1602和Wetsel和Kolb (1982) J Immunol. 128:2209-2216)和酸处理(Yamamoto 和 Gewurz (1978) J Immunol. 120:2008 和 Damerau 等人(1989) Molec. Immunol.逃1133-1142)也可以切割C5，并生成有活性的C5b。C5的切割会释放C5a，即一种有效的过敏毒素和趋化因子，并导致裂解端补体复合物C5b_9的形成。通过放大下游炎症因子(诸如水解酶、活性氧类别(reactive oxygenspecies)、花生四烯酸代谢物和不同的细胞因子)的释放，Cfe和(恥-9也具有多效细胞活化性质。末端补体复合物的形成的第一步包含rab与C6、C7和C8组合，以在靶细胞表面处形成(恥-8复合物。在rab-8复合物与几个C9分子结合后，形成膜攻击复合物(MAC、C5b-9、 末端补体复合物一TCC)。当足够数目的MAC插入靶细胞膜中时，它们产生的开口(MAC孔) 介导靶细胞的快速渗透性裂解。更低的、非裂解浓度的MAC可以产生其它作用。具体地，小量C5b-9复合物向内皮细胞和血小板中的膜插入可以造成有害的细胞活化。在某些情况下，活化可能先于细胞裂解。如上所述，C3a和⑶a是过敏毒素。这些活化的补体组分可以触发肥大细胞脱颗粒作用，这从嗜碱性粒细胞和肥大细胞和炎症的其它介质释放出组胺，导致平滑肌收缩、血管渗透性增加、白细胞活化、和其它炎症现象，包括细胞增殖(导致细胞过多)。Cfe也起趋化肽的功能，其用于将促炎症粒细胞吸引到补体活化部位。C5a受体发现存在于支气管和肺泡上皮细胞和支气管平滑肌细胞的表面上。Cfe 受体还存在于嗜酸性粒细胞、肥大细胞、单核细胞、嗜中性粒细胞和活化的淋巴细胞上。尽管适当地起作用的补体系统会提供对抗感染微生物的稳健防御，补体的不适当调节或活化已经涉入多种障碍的发病机制，所述障碍包括，例如，类风湿性关节炎(RA)；狼疮肾炎；缺血再灌注损伤；非典型的溶血性尿毒症综合征(aHUQ ；致密沉积物病(DDD)； 黄斑变性(例如，老年性黄斑变性(AMD))；溶血、肝酶升高和低血小板(HELLP)综合征；血栓性血小板减少性紫癜(TTP)；自发性胎儿死亡；微量免疫血管炎；大疱性表皮松解症；复发性胎儿死亡；多发性硬化(MQ ；外伤性脑损伤；和由心肌梗塞、心肺转流术和血液透析导致的损伤(参见，例如，Holers 等人 Q008) Immunological Reviews22 > :300-316)。
发明内容
本公开内容涉及含有人补体抑制剂(例如，补体组分C5的抑制剂，诸如抗-C5抗体)的组合物和使用所述组合物治疗或预防补体相关障碍的方法。在一些实施方案中，所述组合物含有结合人补体组分C5蛋白的抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，所述组合物含有结合人C5片段的抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，所述 C5抑制剂是小分子或核酸，例如，结合和促进哺乳动物中的C5 mRNA的失活的siRNA或反义 RNA。补体相关障碍包括人类的任意医学障碍，其治疗会直接地或间接地受益于补体系统的抑制。所述障碍通常特征在于补体系统的不适当调节，诸如不适当的(i)补体系统的活化或(ii)受试者中的活化的补体系统的持续时间。补体相关障碍包括但不限于炎性和自身免疫性障碍。补体相关障碍可以是，例如，RA;抗磷脂抗体综合征(APS)；狼疮肾炎；缺血再灌注损伤；aHUS ；典型的(也称作腹泻或传染性)溶血性尿毒症综合征(tHUS)； DDD;视神经脊髓炎(NMO)；多病灶的运动神经病(MMN) ；MS ；黄斑变性(例如，AMD) ；HELLP 综合征；TTP ；自发性胎儿死亡；微量免疫血管炎；大疱性表皮松解症；复发性胎儿死亡；和外伤性脑损伤。在一些实施方案中，所述补体相关障碍是补体-相关的血管障碍诸如心血管障碍、心肌炎、脑血管障碍、外周(例如，肌肉骨骼)血管障碍、肾血管障碍、肠系膜/肠血管障碍、血管炎、过敏性紫癜肾炎、系统性红斑狼疮-相关的血管炎、与类风湿性关节炎有关的血管炎、免疫复合物血管炎、塔卡亚萨病、扩张型心肌病、糖尿病性血管病、川崎病(动脉炎)、静脉气栓塞物(VGE)和在支架放置、旋转斑块切除术和经皮腔内冠状动脉成形术 (PTCA)之后的再狭窄。其它补体相关障碍包括但不限于重症肌无力(MG)、冷凝集素疾病(CAD)、皮肌炎、阵发性冷性血红蛋白尿(PCH)、格雷夫斯病、动脉粥样硬化、阿尔茨海默氏病、全身性炎症应答脓毒病、脓毒性休克、脊髓损伤、肾小球肾炎、桥本甲状腺炎、I型糖尿病、银屑病、天疱疮、自身免疫性溶血性贫血(AIHA)、原发性血小板减少性紫癜(ITP)、肺出血肾炎综合征、德戈斯病和灾难性APS (CAPS)。在一个方面，本公开内容表征了治疗或预防人的补体相关障碍的方法。所述方法包括，给有此需要的人施用治疗有效量的组合物，所述组合物包含人补体的抑制剂(例如， 人补体组分C5的抑制剂)。在另一个方面，本公开内容表征了治疗或预防人的补体相关障碍的方法，所述方法包括，给有此需要的人施用组合物，所述组合物包含治疗有效量的人补体的抑制剂(例如，人补体组分C5的抑制剂)。在任一种本文所述的方法的某些实施方案中，所述抑制剂可以抑制人补体组分C5 蛋白的表达。所述抑制剂可以抑制人补体组分C5蛋白的蛋白表达，或抑制编码所述蛋白的 mRNA的表达。在任一种本文所述的方法的某些实施方案中，所述抑制剂可以抑制人补体组分C5切割成片段Cfe和C5b。在任一种本文所述的方法的某些实施方案中，所述抑制剂结合和抑制(如和(恥中的一种或两种。所述抑制剂可以是，例如，结合Cfe或C5b的抗体。在一些实施方案中， 所述抑制剂是结合C5a、但不结合全长C5的抗体。在一些实施方案中，所述抑制剂是结合 C5b、但不结合全长C5的抗体。在一些实施方案中，所述抑制剂这样的抗体，其结合具有特定氨基酸序列的人Cfe蛋白或其片段，所述氨基酸序列含有在SEQ ID NO: 12-25中任一个所述的至少4个(例如，至少4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17或更多个)连续氨基酸，或由其组成。在一些实施方案中，所述抑制剂是这样的抗体，其结合具有在SEQ ID NO: 12中描述的氨基酸序列的人Cfe蛋白。在一些实施方案中，所述抑制剂是这样的抗体， 其结合具有特定氨基酸序列的人(恥蛋白或其片段，所述氨基酸序列含有在SEQ ID N0:4 或26中任一个所述的至少4个(例如，至少4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17或更多个)连续氨基酸，或由其组成。在一些实施方案中，所述抑制剂是这样的抗体，其结合具有在SEQ ID而:4或沈中描述的氨基酸序列的人⑶b蛋白。在任一种本文所述的方法的某些实施方案中，所述抑制剂可以选自多肽、多肽类似物、核酸、核酸类似物和小分子。所述多肽可以是结合人补体组分C5蛋白(诸如本文所述那些中的任一种)的抗体或其抗原结合片段，或由其组成。在一些实施方案中，所述抗体可以结合补体组分C5蛋白的α链。在一些实施方案中，所述抗体可以结合补体组分C5蛋白的β链。在一些实施方案中，所述抗体可以结合人补体组分C5的α链，且所述抗体可以(i)抑制人体液中的补体活化，(ii)抑制纯化的人补体组分C5与人补体组分Ob或人补体组分C4b的结合，和/或(iii)不结合不含有Cfe的人补体活化产物(或任意前述性质的组合)。所述抗体可以结合具有SEQ ID NO: 1-11中任一个描述的氨基酸序列或由其组成的人补体组分C5蛋白。所述抗体可以结合分离的寡肽，其包含与SEQ ID N0:5的氨基酸位置8至氨基酸位置12相对应的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体可以是单克隆抗体、单链抗体、人源化的抗体、全人抗体、多克隆抗体、重组抗体、双抗体、嵌合的或嵌合抗体、去免疫化的人抗体、全人抗体、单链抗体、Fv片段、Fd片段、Fab片段、Fab'片段或 F(ab' )2片段。在一些实施方案中，所述抗体可以是依库珠单抗或培克珠单抗。在任一种本文所述的方法的某些实施方案中，所述组合物可以静脉内地施用给人。在任一种本文所述的方法的某些实施方案中，所述补体相关障碍是旁路补体途径-相关的障碍。在任一种本文所述的方法的某些实施方案中，所述补体相关障碍是经典补体途径-相关的障碍。在一些实施方案中，所述补体相关障碍选自类风湿性关节炎、缺血再灌注损伤、非典型的溶血性尿毒症综合征、血栓性血小板减少性紫癜、致密沉积物病、 老年性黄斑变性、自发性胎儿死亡、微量免疫血管炎、大疱性表皮松解症、复发性胎儿死亡、 多发性硬化、HELLP、先兆子痫、外伤性脑损伤、阿尔茨海默氏病、重症肌无力、冷凝集素疾病、皮肌炎、格雷夫斯病、桥本甲状腺炎、I型糖尿病、银屑病、天疱疮、自身免疫性溶血性贫血、原发性血小板减少性紫癜、肺出血肾炎综合征、抗磷脂综合征、灾难性抗磷脂综合征、视神经脊髓炎(NMO)、多病灶的运动神经病(MMN)、德戈斯病和本文所述的任意其它补体相关障碍。在一些实施方案中，任一种本文所述的方法可以另外包括下述步骤鉴别人具有、 疑似具有补体相关障碍或处于发生危险中。在一些实施方案中，任一种本文所述的方法还可以包括，在施用后，监测人的补体相关障碍的一种或多种症状的改善。在其中所述补体相关障碍是aHUS的任一种本文所述方法的实施方案中，所述 aHUS可以是遗传性、获得性、或原发性形式。在一些实施方案中，所述aHUS可以是补体因子 H (CFH)-相关的aHUS (例如，由于CFH中的突变，或受试者中存在结合CFH的抗体)、膜辅因子蛋白(MCP)-相关的aHUS、补体因子I (CFI)-相关的aHUS、C4b_结合蛋白(C4BP)-相关的aHUS、von Willibrand因子(vWF)-相关的障碍、补体因子B-(CTO)-相关的aHUS、或由于增加的C3消耗而导致低C3水平的旁路途径障碍。在一些实施方案中，任一种本文所述的方法可以另外包括，鉴别受试者为具有、疑似具有aHUS或处于发生危险中。在一些实施方案中，任一种本文所述的方法可以包括，在施用后，监测受试者的 aHUS的一种或多种症状的改善。在任一种本文所述的方法的某些实施方案中，所述组合物可以在血浆疗法(例如，血浆交换或血浆输注)之前、过程中或之后施用给受试者。在一些实施方案中，C5抑制剂向受试者的施用可以减轻患者对血浆疗法的需求。例如，在一些实施方案中，C5抑制剂向受试者的施用(例如，长期施用)可以减轻或基本上减少患者对血浆疗法的需要至少2 个月(例如，3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月或12个月或1、2、3、4、5或6年或更久)。在一些实施方案中，任一种本文所述的方法可以包括，给受试者施用一种或多种可用于治疗典型HUS或aHUS的另外的活性剂。所述一种或多种另外的活性剂可以是，例如，选自抗高血压药、抗血小板剂、前列环素、纤维蛋白溶解药和抗氧化剂。在一些实施方案中，所述人是幼儿。所述幼儿可以是，例如，0.5 (例如，1、1.5、2、 2. 5、3、3. 5、4、4. 5、5、5. 5、6、6. 5、7、7. 5、8、8. 5、9 或 9. 5)岁。所述幼儿可以小于 10 (例如，小于 9. 5、9、8. 5、8、7. 5、7、6. 5、6、5. 5、5、4. 5、4、3. 5、3、2. 5、2、1. 5、1 或小于 1)岁。在其中所述补体相关障碍是典型HUS的任一种本文所述方法的实施方案中，所述典型HUS可以与人体中或人体上的大肠杆菌(万.cWi)感染有关。大肠杆菌感染可以是，例如，大肠杆菌0157 (例如，0157:H7)、026、0103、0111或0145感染。在任一种本文所述的方法的某些实施方案中，所述典型溶血性尿毒症综合征可以与人体中或人体上的痢疾志贺 mShigella i/j^mteriae)感染有关。所述痢疾志贺菌感染可以是1型痢疾志贺菌感染。在一些实施方案中，任一种本文所述的方法可以另外包括将人鉴别为具有、疑似具有典型溶血性尿毒症综合征或处于发生危险中。在一些实施方案中，任一种本文所述的方法可以包括，在施用后，监测人的典型溶血性尿毒症综合征的一种或多种症状的改善。在其中所述补体相关障碍是CAPS的任一种本文所述方法的实施方案中，所述 CAPS可以与沉积病症有关。沉积病症可以包括，例如，癌症、移植、感染、外科手术、原发性抗磷脂综合征或自身免疫障碍诸如类风湿性关节炎或系统性红斑狼疮。因此，在一些实施方案中，所述CAPS可以与癌症有关，所述癌症例如，但不限于，胃癌、卵巢癌、淋巴瘤、白血病、 子宫内膜癌、腺癌、肺癌或本领域已知沉积或与CAPS有关的任意其它癌症。在一些实施方案中，所述CAPS可以是原发性的。在一些实施方案中，任一种本文所述的方法还可以包括将人鉴别为具有、疑似具有CAPS或处于发生危险中。在一些实施方案中，任一种本文所述的方法可以包括，在施用后，监测人的一种或多种CAPS症状的改善。在任一种本文所述的方法的某些实施方案中，所述组合物可以在血浆交换、血浆去除术、IVIG或用于治疗CAPS的任意其它额外疗法之前、过程中或之后施用给人。在一些实施方案中，任一种本文所述的方法还可以包括，给人施用一种或多种可用于治疗CAPS的另外的活性剂。所述一种或多种另外的活性剂可以选自抗高血压药、抗细胞因子剂、留类、抗凝血药或纤维蛋白溶解药。在其中所述补体相关障碍是TTP的任一种本文所述方法的实施方案中，所述TTP 可以是遗传的。例如，人可以携带在ADAMTS13基因中的一个或多个(例如，2、3、4或5个或更多个)突变。在任一种本文所述的方法的某些实施方案中，所述TTP可以是获得形式。 例如，在一些实施方案中，所述人可以产生这样的抗体，其结合和抑制ADAMTS13金属蛋白酶。在任一种本文所述的方法的某些实施方案中，所述TTP可以是复发形式。例如，所述人可以是已经具有TTP的人。在任一种本文所述的方法的某些实施方案中，所述TTP (或复发的TTP)与沉积病症有关，例如但不限于癌症、妊娠、细菌或病毒感染、外科手术或本领域已知的或本文描述的任意其它TTP-相关的病症。在任一种本文所述的方法的某些实施方案中，所述TTP (或复发的TTP)与TTP相关治疗剂的使用有关。例如，所述TTP可以与例如血小板聚集抑制剂(诸如噻氯匹定或氯吡格雷或免疫抑制剂(例如，环孢菌素、丝裂霉素C、FK506或干扰素-α ))的使用有关。在一些实施方案中，任一种本文所述的方法可以包括将人鉴别为具有、疑似具有 TTP或处于发生危险中。在一些实施方案中，任一种本文所述的方法可以包括，在施用后，监测人的一种或多种TTP症状的改善。在任一种本文所述的方法的某些实施方案中，所述组合物可以在血浆交换、血浆输注、血浆去除术或脾切除术之前、过程中或之后施用给人。在一些实施方案中，任一种本文所述的方法可以包括给人施用一种或多种可用于治疗或预防TTP的另外的活性剂。所述一种或多种另外的活性剂可以选自抗高血压药、留类、抗凝血药或纤维蛋白溶解药。在其中所述补体相关障碍是DDD的任一种本文所述方法的实施方案中，所述DDD 可以是所述障碍的遗传形式。例如，人可以具有在补体因子H基因、补体因子H-相关的5 基因或补体组分C3基因中的DDD-相关突变。在一些实施方案中，任一种本文所述的方法可以包括将人鉴别为具有、疑似具有 DDD或处于发生危险中。在一些实施方案中，任一种本文所述的方法可以包括，在施用后，监测人的一种或多种DDD症状的改善。在任一种本文所述的方法的某些实施方案中，所述组合物可以在血浆交换、血浆置换、血浆去除术或静脉内的Y球蛋白疗法之前、过程中或之后施用给人。在一些实施方案中，任一种本文所述的方法可以包括给人施用一种或多种可用于治疗DDD的另外的活性剂。所述一种或多种另外的活性剂可以选自抗高血压药、皮质类留醇类、抗凝血药或纤维蛋白溶解药。在其中所述补体相关障碍是MG的任一种本文所述方法的实施方案中，所述人可以是表达MG-相关的自身抗体的人，所述自身抗体例如但不限于MG_相关的抗-AChR抗体、MG-相关的抗-MuSK抗体或MG-相关的抗纹理蛋白抗体。所述MG可以是眼睛的MG和 /或药物诱发形式的MG，诸如D-青霉胺-诱发的MG。在一些实施方案中，所述人可以处于肌无力危象中，或处于发生危险中。在一些实施方案中，所述人可以是具有新生儿MG的婴儿，其中具有MG的母亲将MG-相关的抗体通过胎盘传递给胎儿。在一些实施方案中，任一种本文所述的方法可以另外包括将人鉴别为具有、疑似具有MG或处于发生危险中。在一些实施方案中，任一种本文所述的方法可以另外包括，在施用后，监测人的一种或多种MG症状的改善。在任一种本文所述的方法的某些实施方案中，所述组合物可以在血浆交换、血浆去除术、IVIG或免疫吸附疗法之前、过程中或之后施用给人。在一些实施方案中，任一种本文所述的方法可以包括给人施用一种或多种可用于治疗或预防MG的另外的活性剂。所述一种或多种另外的活性剂可以是，例如，乙酰胆碱酯酶抑制剂、免疫抑制剂或本领域已知的或本文所述的任意其它可用于治疗MG的另外的活性剂。在其中所述补体相关障碍是阵发性冷性血红蛋白尿(PCH)的任一种本文所述方法的实施方案中，所述PCH可以与感染(例如，病毒或细菌感染)或肿瘤有关。例如，所述PCH可以与下述感染有关苍白密螺旋体(7>印0/7￡^3 palladium)感染、流感病毒感染、 带状疱疹病毒感染、巨细胞病毒(CMV)感染、EB病毒(EBV)感染、腺病毒感染、细小病毒 B19感染、柯萨奇病毒A9感染、流感嗜血菌O^effioMi^As influenza)感染、肺炎支原体 {Mycoplasma /7/7<9tt 9/ ia<9)感染或月市炎克雷伯菌(Z/e/wie/^/a pneumoniae.)惑染。在——些实施方案中，所述PCH可以与非霍奇金淋巴瘤有关。在一些实施方案中，所述PCH可以与免疫(例如，麻疹免疫)有关。在任一种本文所述的方法的某些实施方案中，所述PCH可以是急性的或复发的。在一些实施方案中，任一种本文所述的方法可以包括将人鉴别为具有、疑似具有PCH或处于发生危险中。在一些实施方案中，任一种本文所述的方法可以包括，在施用后，监测人的一种或多种PCH症状的改善。在任一种本文所述的方法的某些实施方案中，所述组合物可以在血浆交换、血浆输注、IVIG疗法、红细胞输入或血浆去除术之前、过程中或之后施用给人。在一些实施方案中，任一种本文所述的方法可以包括给人施用一种或多种可用于治疗或预防PCH的另外的活性剂。所述一种或多种另外的活性剂可以选自抗高血压药、留类、免疫抑制性(例如，利妥昔单抗)、抗生素、抗病毒剂和化学治疗剂。在其中所述补体相关障碍是CAD的任一种本文所述方法的实施方案中，所述CAD 可以与感染(例如，病毒或细菌感染)或肿瘤有关。例如，所述CAD可以与下述感染有关 HIV感染、巨细胞病毒(CMV)感染、EB病毒(EBV)感染或肺炎支原体感染。在一些实施方案中，所述CAD可以与非霍奇金淋巴瘤有关。在任一种本文所述的方法的某些实施方案中，所述CAD可以是原发性的或继发性的。在一些实施方案中，任一种本文所述的方法可以包括将人鉴别为具有、疑似具有 CAD或处于发生危险中。在一些实施方案中，任一种本文所述的方法可以包括，在施用后，监测人的一种或多种CAD症状的改善。在任一种本文所述的方法的某些实施方案中，所述组合物可以在血浆交换、血浆置换、IVIG疗法或血浆去除术之前、过程中或之后施用给人。在一些实施方案中，任一种本文所述的方法可以包括给人施用一种或多种可用于治疗或预防CAD的另外的活性剂。所述一种或多种另外的活性剂可以选自抗高血压药、甾类、免疫抑制性(例如，利妥昔单抗)、 抗生素、抗病毒剂和化学治疗剂。在其中所述补体相关障碍是HELLP综合征的任一种本文所述方法的实施方案中， 受累的(affected)妇女可以是孕妇，或可以是最近曾经怀孕的妇女。例如，在施用之前，所述妇女可以是产后小于14天(例如，小于13天、12天、11天、10天、9天、8天、7天、6天、5 天、4天、3天、2天、24小时、18小时、12小时、6小时或小于4、3、2或1小时)的妇女。在一些实施方案中，所述妇女已经怀孕超过一次。在一些实施方案中，所述妇女可以是在至少一次先前妊娠中已经发生了先兆子痫或HELLP综合征的妇女。在其中所述补体相关障碍是HELLP综合征的实施方案中，本文所述的方法可以另外包括下述步骤将所述妇女鉴别为具有、疑似具有HELLP综合征或处于发生危险中。在一些实施方案中，任一种本文所述的方法可以另外包括下述步骤在施用后，监测所述妇女的 HELLP综合征的一种或多种症状的改善。在任一种本文所述的方法的某些实施方案中，所述组合物可以在血浆交换、血浆去除术、血小板输注或红血细胞输注之前、过程中或之后施用给妇女。在一些实施方案中，任一种本文所述的方法可以包括下述步骤给所述妇女施用至少一种或多种可用于治疗或预防妇女的HELLP综合征的另外的活性剂。所述一种或多种另外的活性剂可以选自抗高血压药、留类、抗癫痫剂和抗血栓药。在另一个方面，本公开内容表征了一种制品，其包含具有标记的容器和组合物 (或由其组成)，所述组合物含有人补体的抑制剂(例如，人补体组分C5的抑制剂)。所述标记指示，所述组合物意图施用给具有、疑似具有补体相关障碍或处于发生危险中的人，所述补体相关障碍诸如任一种本文所述的补体相关障碍。所述抑制剂可以是，例如，结合补体组分C5或其片段(诸如C5a或C5b)的抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，所述制品含有一种或多种另外的活性剂，所述活性剂可用于治疗或预防补体相关障碍(例如，改善所述障碍的一种或多种症状)。本公开内容还部分地基于发明人的发现，即在用C5抑制剂依库珠单抗治疗后，具有补体相关障碍aHUS和肾中的血栓性微血管病(TMA)的患者会经历肾中TMA的完全消退， 不会进一步发生TMA。因此，在另一个方面，本公开内容表征了用于治疗患者的血栓性微血管病(TMA)或减轻TMA的发生或严重性的方法，所述患者具有、疑似具有TMA或处于发生危险中。所述方法包括给所述患者(有此需要)施用补体的抑制剂，诸如补体组分C5的抑制剂，由此治疗患者中的TMA。所述抑制剂可以是，例如，任一种本文所述的C5抑制剂，例如， 依库珠单抗。C5抑制剂的施用可以减轻所述患者的脑和/或肾中的TMA的发生或严重性。 在一些实施方案中，C5抑制剂的施用治疗或促进所述患者中现有的TMA (例如，患者的脑或肾中的现有的TMA)的消退。在一些实施方案中，所述患者具有补体相关障碍(诸如本文所述那些中的任一种)，例如，膜性增生性肾小球肾炎、德戈斯病、非典型的溶血性尿毒症综合征、抗体_介导的排斥、HELLP综合征或灾难性抗磷脂综合征。发明人还已经发现给具有例如aHUS或CAPS的患者施用依库珠单抗会导致所述疾病的一种或多种症状的意外快速改善。例如，发明人已经发现，从开始用依库珠单抗的长期治疗后，在小于1个月(例如，小于2周)内，改善了依库珠单抗-治疗的aHUS患者的高血压、尿排出量减少和低血小板水平。在另一个实例中，发明人发现，在开始用依库珠单抗的长期治疗后，在1个月内改善了具有膜性增生性肾小球肾炎的患者的蛋白尿。因此，在另一个方面，本公开内容表征了用于改善与补体相关障碍有关的一种或多种症状的方法，诸如除了阵发性睡眠性血红蛋白尿症以外的任一种本文所述的补体相关障碍。所述方法包括给有此需要的患者施用有效地改善与补体相关障碍有关的一种或多种症状的量的补体的抑制剂(例如，补体组分C5的抑制剂)，其中在施用所述抑制剂以后小于2个月(例如， 小于 7、6、5、4、3 或 2 周；小于 20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2 或 1 天；或小于12、11、10、9、8、7、6或甚至小于5小时)以内改善所述症状。补体相关障碍的症状是医学领域众所周知的，且描述在本文中。所述补体抑制剂可以是任一种本文所述的C5 抑制剂，例如，依库珠单抗。C5抑制剂在小于2个月内可以改善的示例性的症状包括，例如， 蛋白尿、高血压、血小板数减少和肾尿排出量减少。在一些实施方案中，至少一种症状被改善到它的正常水平或值的 40 (例如，39、38、37、36、35、34、33、32、31、30、29、28、27、26、25、 24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或甚至 1)% 以内。例如，在一些实施方案中，给具有aHUS的高血压患者施用C5抑制剂依库珠单抗，可以改善患者的高血压到所述患者的正常血压(心脏舒张和/或心脏收缩)的40%以内。在一些实施方案中，C5抑制剂的施用可以彻底改善受试者的补体相关障碍的一种或多种症状。在一些实施方案中，所述患者已经具有肾移植，例如，最近已经经历肾移植的aHUS患者。所述补体相关障碍可以是本文所述那些中的任一种，例如，膜性增生性肾小球肾炎、德戈斯病、非典型的溶血性尿毒症综合征、抗体_介导的排斥、HELLP综合征和灾难性抗磷脂综合征。许多本文所述的补体相关障碍的特征在于阵发性或散发性症状呈现，且在历史上已经仅当症状出现时治疗过。但是，发明人已经发现，甚至当患者是无症状时，潜在的补体相关障碍仍然存在。发明人还已经发现，通过使用补体_介导的抑制剂的长期治疗，可以预防或至少最小化所述障碍的反复或复发。所述抑制剂的这种长期施用可用于预防或最小化常见的不可逆性损伤(例如，诸如肾等器官的缺失)，所述损伤在复发发生时给患者造成严重的补体相关障碍(例如，aHUS或CAPS)。因此，最重要的是，以足以连续维持所述抑制剂的浓度的量和频率，给患者施用补体抑制剂，所述浓度足够高以预防或基本上抑制患者的全身性补体活性。因而，在另一个方面，本公开内容表征了用于治疗补体相关障碍的方法，所述方法包括，以有效地维持患者中的全身性补体抑制的量和频率，给有此需要的患者长期施用补体抑制剂(例如，C5抑制剂诸如抗-C5抗体)，且条件是所述补体相关障碍不是阵发性睡眠性血红蛋白尿症。本文使用的“长期施用”、“长期治疗”或它们的类似语法变体表示这样的治疗方法，其用于维持患者血液中的治疗剂的特定阈值浓度，以便在长时间段内完全地或基本上抑制患者中的全身性补体活性。因此，用补体抑制剂长期治疗的患者可以被用所述抑制剂治疗大于或等于 2 周(例如，3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、 22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、 47、48、49、50、51 或 52 周；1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11 或 12 个月；或 1、1· 5、2、2· 5、3、3· 5、 4,4. 5、5、5· 5、6、6· 5、7、7· 5、8、8. 5、9、9· 5、10、10· 5 或 12 年或患者余生)的时间段，其量和给药频率足以维持所述抑制剂在患者血液中的浓度，该浓度会抑制或基本上抑制患者中的全身性补体活性。在一些实施方案中，所述补体抑制剂可以长期施用给有此需要的患者， 其量和频率可以有效地维持小于或等于20 (例如，19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、 8、7、6或甚至低于5) %的血清溶血活性，和维持小于或等于20%的血清溶血活性。参见， 例如，Hill等人(2005) BloodlQ^ (7) :2559。在一些实施方案中，所述补体抑制剂可以以有效地维持血清乳酸脱氢酶(LDH)水平在LDH的正常范围的至少20 (例如，19、18、17、 16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6或甚至低于5) %以内的量和频率施用给患者。频Hill 等人(2005)同上。在一些实施方案中，所述补体抑制剂以有效地维持血清LDH水平小于 550 (例如，小于 540、530、520、510、500、490、480、470、460、450、430、420、410、400、390、 380、370、360、350、340、330、320、310、300、290、280 或小于 270) IU/L 的量和频率施用给患者。为了维持患者中的全身性补体抑制，所述补体抑制剂可以长期施用给患者，例如，每周 1次、每2周1次、每周2次、每天1次、每月1次或每3周1次。在任一种本文所述的方法的某些实施方案中，C5抑制剂(例如，抗-C5抗体)可以以有效地维持患者血液中至少0.7 个(例如，至少0. 8,0. 9、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10或更多个)二价C5抑制剂分子(例如， 完整的抗-C5抗体诸如依库珠单抗)/ C5分子的浓度的量和施用频率施用给患者。关于C5 抑制剂的“二价”表示含有至少2个C5分子的结合位点的C5抑制剂。在所述C5抑制剂是单价(例如，单链抗-C5抗体或结合C5的Fab)的情况下，所述抑制剂可以以有效地维持血液中至少1. 5个(例如，至少2、2. 5、3、3. 5、4、4. 5或5或更多个)单价C5抑制剂/C5分子的浓度的量和频率施用给患者。在一些实施方案中，所述单价C5抑制剂可以以有效地维持至少2:1 (例如，至少3:1、至少4:1、至少5:1或至少6:1或更多)的单价C5抑制剂与C5 之比的量和频率施用给患者。在任一种本文所述的方法的某些实施方案中，完整(二价) 抗-C5 抗体以有效地维持至少 40 (例如，41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、75、80、85、90、95、100、110 或 120
或更多)μg抗体/毫升患者血液的浓度的量和频率施用给患者。在优选的实施方案中， 完整抗-C5抗体(例如，依库珠单抗)以维持抗体浓度为至少50 μ g/毫升患者血液的量和频率施用。在优选的实施方案中，完整抗-C5抗体(例如，依库珠单抗)以维持抗体浓度为至少100 μ g/毫升患者血液的量和频率施用。在任一种本文所述的方法的某些实施方案中，单价抗-C5抗体(例如，单链抗体或Fab片段)可以以有效地维持至少80 (例如， 81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、110、115、120、125、 130、135、140、145、150、155、160、165或170或更多)μ g抗体/毫升患者血液的浓度的量和频率施用给患者。本文描述了示例性的长期给药策略。在另一个方面，本公开内容表征了治疗补体相关障碍的方法，所述方法包括给有此需要的患者长期施用抗-C5抗体，其量和频率可以有效地维持所述患者的全身性补体抑制。在一些实施方案中，所述抗-C5抗体可以长期施用给有此需要的患者，其量和频率可以有效地维持血清溶血活性在小于或等于20 (例如，19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、 9、8、7、6或甚至低于5) %和维持血清溶血活性在小于或等于20%。参义，例如，Hill等人 (2005)拟0^/106(7): 2559。在一些实施方案中，所述抗-C5抗体可以以有效地维持血清乳酸脱氢酶(LDH)水平在下述范围内的量和频率施用给患者LDH正常范围的至少20 (例如，19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6 或甚至低于 5) % ；或小于或等于 550 (例如，小于或等于 550、540、530、520、510、500、490、480、470、460、450、430、420、410、400、390、 380、370、360、350、340、330、320、310、300、290、280 或小于 270) IU/L。参见，例如，Hill 等人(2005) W。在一些实施方案中，所述抗-C5抗体以维持患者血液中至少0.7(例如，至少0.8、0.9、1、2、3或4或更多)完整(二价)抗-C5抗体分子/C5分子的浓度的量和频率施用给患者。在一些实施方案中，所述抗-C5抗体可以以有效地维持血液中至少1:1 (例如，至少3:2、2:1、5:2或3:1)的完整(二价)抗-C5抗体与C5之比的量和频率施用给患者。在所述抗-C5抗体是单价的情况下，所述抗-C5抗体可以以有效地维持血液中每个C5 分子至少2个单价抗-C5抗体的浓度的量和频率施用给患者。在一些实施方案中，所述单价抗-C5抗体可以以有效地维持至少2:1 (例如，至少3:1、至少4:1、至少5 1或至少6 1 或更多)的单价抗-C5抗体与C5之比的量和频率施用给患者。所述抗-C5抗体可以是，例如，依库珠单抗。所述患者可以具有、疑似具有补体相关障碍或处于发生危险中，且条件是所述障碍不是阵发性睡眠性血红蛋白尿症。例如，所述补体相关障碍可以选自膜性增生性肾小球肾炎、德戈斯病、非典型的溶血性尿毒症综合征、抗体_介导的排斥、HELLP综合征和灾难性抗磷脂综合征。在任一种本文所述的方法的某些实施方案中，可以基于患者的体重，将抗-C5抗体长期施用给患者。在任一种本文所述的方法的某些实施方案中，可以基于患者的体重，并在表1所述的给药方案下，将抗-C5抗体(例如，依库珠单抗)长期施用给患者。表1.根据患者体重的完整抗-C5抗体(例如，依库珠单抗)的示例性长期给药方室
权利要求
1.一种治疗补体相关障碍的方法，所述方法包括，以有效地基本上抑制患者中的全身性补体活性的量和频率，给有此需要的患者长期施用补体抑制剂，其中所述患者具有、疑似具有补体相关障碍或处于发生危险中，且条件是，所述补体相关障碍不是阵发性睡眠性血红蛋白尿症。
2.一种移植同种异基因的器官或组织的方法，所述方法包括，将器官或组织移植进有此需要的患者，其中在移植之前和之后，以有效地基本上抑制患者中的全身性补体活性的量和频率，将补体抑制剂施用给患者。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述器官或组织选自肝、肾、心脏、肺、皮肤、眼、骨髓和血管组织。
4.如权利要求2或3所述的方法，其中所述患者具有、疑似具有补体相关障碍或处于发生危险中。
5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中以有效地使血清溶血活性降低至小于或等于20%、并使血清溶血活性维持在小于或等于20%的量和频率，将补体抑制剂长期施用给^^ ο
6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中以有效地维持血清LDH水平小于或等于 500 IU/L的量和频率，将补体抑制剂长期施用给患者。
7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述补体抑制剂选自多肽、多肽类似物、核酸、核酸类似物和小分子。
8.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述补体抑制剂选自可溶的CR1、 LEX-CRU MCP, DAF、CD59、因子H、眼镜蛇毒因子、FUT-175、补体结合抑制素和K76 C00H。
9.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述补体抑制剂抑制人补体组分蛋白的表达。
10.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述补体抑制剂抑制人补体组分C5、 C4、C3或C2的切割。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述补体抑制剂抑制补体组分C5切割成片段Cfe 和 C5b。
12.如权利要求10或11所述的方法，其中所述补体抑制剂是结合人补体组分蛋白的抗体或其抗原结合片段。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段结合人补体组分C5蛋白。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述抗体结合补体组分C5蛋白的α链。
15.如权利要求13或14所述的方法，其中所述抗体结合人补体组分C5的α链，且其中所述抗体(i)抑制人体液中的补体活化，(ii)抑制纯化的人补体组分C5与人补体组分 C3b或人补体组分C4b的结合，且(iii)不结合人补体活化产物游离的C5a。
16.如权利要求13所述的方法，其中所述抗体结合具有SEQID NO: H6中的任一个所述的氨基酸序列的人补体组分C5蛋白。
17.如权利要求13所述的方法，其中所述抗体结合分离的寡肽，所述寡肽包含与SEQ ID NO:5的氨基酸位置8至氨基酸位置12相对应的氨基酸序列。
18.如权利要求12或13所述的方法，其中所述多肽包含结合补体组分C5片段(恥的抗体。
19.如权利要求12-18中任一项所述的方法，其中所述抗体是单克隆抗体。
20.如权利要求12-19中任一项所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段选自人源化的抗体、重组抗体、双抗体、嵌合的或嵌合抗体、去免疫化的人抗体、全人抗体、单链抗体、Fv片段、Fd片段、Fab片段、Fab，片段和F(ab，)2片段。
21.如权利要求12或13所述的方法，其中所述抗体是依库珠单抗。
22.如权利要求12、13或21中任一项所述的方法，其中以维持患者血液中至少0.7 抗-C5抗体分子/C5分子的浓度的量和频率，将所述抗体施用给患者。
23.如权利要求12、13或21中任一项所述的方法，其中以维持至少50Pg抗体/毫升患者血液的量和频率，将所述抗体施用给患者。
24.如权利要求23所述的方法，其中以有效地维持至少100yg抗体/毫升患者血液的浓度的量和频率，将所述抗体施用给患者。
25.如权利要求I-M中任一项所述的方法，其中所述患者的体重大于或等于40kg。
26.如权利要求12、13或21-25中任一项所述的方法，其中在下述方案下，将所述抗体施用给患者，持续至少7周至少800 mg抗体，每周1次，连续4周； 在第5周期间，至少800 mg抗体1次；和此后每2周，至少800 mg抗体。
27.如权利要求沈所述的方法，其中在下述方案下，将所述抗体施用给患者，持续至少 7周至少900 mg抗体，每周1次，连续4周； 在第5周期间，至少1200 mg抗体1次；和此后每2周，至少1200 mg抗体。
28.如权利要求I-M中任一项所述的方法，其中所述患者的体重小于40kg，但是大于或等于30 kg。
29.如权利要求观所述的方法，其中在下述方案下，将所述抗体长期施用给患者，持续至少5周至少500 mg抗体，每周1次，连续2周； 在第3周期间，至少700 mg抗体1次；和此后每2周，至少700 mg抗体。
30.如权利要求四所述的方法，其中在下述方案下，将所述抗体长期施用给患者，持续至少5周 至少600 mg抗体，每周1次，连续2周； 在第3周期间，至少900 mg抗体1次；和此后每2周，至少900 mg抗体。
31.如权利要求I-M中任一项所述的方法，其中所述患者的体重小于30kg，但是大于或等于20 kg。
32.如权利要求31所述的方法，其中在下述方案下，将所述抗体长期施用给患者，持续至少5周至少500 mg抗体，每周1次，连续2周； 在第3周期间，至少500 mg抗体1次；和此后每2周，至少500 mg抗体。
33.如权利要求32所述的方法，其中在下述方案下，将所述抗体长期施用给患者，持续至少5周至少600 mg抗体，每周1次，连续2周； 在第3周期间，至少600 mg抗体1次；和此后每2周，至少600 mg抗体。
34.如权利要求I-M中任一项所述的方法，其中所述患者的体重小于20kg，但是大于或等于10 kg。
35.如权利要求34所述的方法，其中在下述方案下，将所述抗体长期施用给患者，持续至少4周至少500 mg抗体，每周1次，持续1周； 在第2周期间，至少200 mg抗体1次；和此后每2周，至少200 mg抗体。
36.如权利要求36所述的方法，其中在下述方案下，将所述抗体长期施用给患者，持续至少4周至少600 mg抗体，每周1次，持续1周； 在第2周期间，至少300 mg抗体1次；和此后每2周，至少300 mg抗体。
37.如权利要求I-M中任一项所述的方法，其中所述患者的体重小于10kg，但是大于或等于5 kg。
38.如权利要求37所述的方法，其中在下述方案下，将所述抗体长期施用给患者，持续至少5周至少200 mg抗体，每周1次，持续1周； 在第2周期间，至少200 mg抗体1次；和此后每3周至少200 mg抗体1次。
39.如权利要求38所述的方法，其中在下述方案下，将所述抗体长期施用给患者，持续至少5周至少300 mg抗体，每周1次，持续1周； 在第2周期间，至少300 mg抗体1次；和此后每3周至少300 mg抗体。
40.如权利要求2-M中任一项所述的方法，其中在移植之前小于M小时，将所述补体抑制剂施用给患者。
41.如权利要求2- 或40中任一项所述的方法，其中在移植之前小于12小时，将所述补体抑制剂施用给患者。
42.如权利要求2-M、40或41中任一项所述的方法，其中在移植器官或组织后小于M 小时，将所述补体抑制剂施用给患者。
43.如权利要求2-M、40、41或42中任一项所述的方法，其中在移植器官或组织后小于12小时，将所述补体抑制剂施用给患者。
44.如权利要求2-4或40-43中任一项所述的方法，其中所述补体抑制剂是结合补体组分C5的完整抗体，且在移植之前，将至少900 mg抗体施用给患者。
45.如权利要求44所述的方法，其中在移植之前，将至少1，200mg抗体施用给患者。
46.如权利要求2-4或40-45中任一项所述的方法，其中所述补体抑制剂是结合补体组分C5的完整抗体，且在移植之后，将至少800 mg抗体施用给患者。
47.如权利要求46所述的方法，其中在移植之后，将至少900mg抗体施用给患者。
48.如权利要求46或47所述的方法，其中在移植之后，在下述方案下，将抗-C5抗体施用给患者，持续至少7周在移植器官或组织后小于M小时，至少800 mg抗-C5抗体；至少800 mg抗-C5抗体，每周1次，持续4周；在第5周期间，至少800 mg抗-C5抗体1次；和此后每2周，至少800 mg抗-C5抗体。
49.如权利要求46、47或48中任一项所述的方法，其中在移植之后，在下述方案下， 抗-C5抗体施用给患者，持续至少7周在移植器官或组织后小于M小时，至少1200 mg抗-C5抗体；至少900 mg抗-C5抗体每周1次，持续4周；在第5周期间，至少1200 mg抗-C5抗体1次；和此后每2周，至少1200 mg抗-C5抗体。
50.如权利要求沈、27、四、30、32、33、35、36、38、39、48或49中任一项所述的方法，其中在所述方案下，将所述抗体施用给患者，持续至少21周。
51.如权利要求26、27、29、30、32、33、35、36、38、39、48、49或50中任一项所述的方法， 其中在所述方案下，将所述抗体施用给患者，持续至少1年。
52.如权利要求沈、27、四、30、32、33、35、36、38、39或48-51中任一项所述的方法，其中在患者余生中，将所述抑制剂施用给患者。
53.如权利要求1-25、28、31、34、37或40-47中任一项所述的方法，其中将所述抑制剂长期施用给患者，至少每周1次。
54.如权利要求1-25、28、31、34、37或40-47中任一项所述的方法，其中将所述抑制剂长期施用给患者，至少每2周1次。
55.如权利要求I-M中任一项所述的方法，其中在患者余生中，将所述抑制剂长期施用给患者。
56.一种治疗患者的血栓性微血管病(TMA)的方法，所述患者具有、疑似具有TMA或处于发生危险中，所述方法包括给有此需要的患者施用人补体的抑制剂，由此治疗患者的 TMA。
57.一种减轻患者的血栓性微血管病(TMA)的发生或严重性的方法，所述患者具有、疑似具有TMA或处于发生危险中，所述方法包括给有此需要的患者施用人补体的抑制剂，由此减轻患者的TMA的发生或严重性。
58.如权利要求56或57所述的方法，其中所述患者具有补体相关障碍。
59.如权利要求56-58中任一项所述的方法，其中所述抑制剂的施用会减轻患者脑中的TMA的发生或严重性。
60.如权利要求56-59中任一项所述的方法，其中所述抑制剂的施用会减轻肾中的TMA 的发生或严重性。
61.如权利要求56-60中任一项所述的方法，其中给患者施用所述抑制剂会促进患者中现有的TMA的消退。
62.一种用于改善与补体相关障碍有关的一种或多种症状的方法，所述方法包括以有效地改善与补体相关障碍有关的一种或多种症状的量，给有此需要的患者施用人补体的抑制剂，其中在施用所述抑制剂后小于14天以内，所述症状得到改善，且条件是所述补体相关障碍不是阵发性睡眠性血红蛋白尿症。
63.如权利要求62所述的方法，其中在施用所述抑制剂后小于10天以内，一种或多种症状得到改善。
64.如权利要求62或63所述的方法，其中在施用所述抑制剂后小于5天以内，一种或多种症状得到改善。
65.如权利要求62-64中任一项所述的方法，其中在施用所述抑制剂后小于2天以内， 一种或多种症状得到改善。
66.如权利要求62-65中任一项所述的方法，其中在施用所述抑制剂后小于1天以内， 一种或多种症状得到改善。
67.如权利要求62-66中任一项所述的方法，其中在施用所述抑制剂后小于12小时以内，一种或多种症状得到改善。
68.如权利要求62-67中任一项所述的方法，其中所述一种或多种症状选自蛋白尿、 LDH水平升高、高血压、血小板数减少和尿排出量减少。
69.如权利要求62-68中任一项所述的方法，其中所述一种或多种症状中的至少一种改善至正常水平的40%以内。
70.如权利要求62-69中任一项所述的方法，其中所述一种或多种症状中的至少一种改善至正常水平的20%以内。
71.如权利要求62-70中任一项所述的方法，其中患者中的所述一种或多种症状中的至少一种彻底缓解。
72.一种用于治疗补体相关障碍的方法，所述方法包括以有效地治疗补体相关障碍的量，给遭受补体相关障碍的患者施用人补体的抑制剂，其中甚至在所述障碍的一种或多种症状已经改善以后，将所述抑制剂施用给患者，且条件是所述补体相关障碍不是阵发性睡眠性血红蛋白尿症。
73.如权利要求72所述的方法，其中甚至在一种或多种症状已经完全改善以后，将所述抑制剂施用给患者。
74.如权利要求72或73所述的方法，其中甚至在所述患者已经进入临床缓解以后，将所述抑制剂施用给患者。
75.如权利要求62-74中任一项所述的方法，其中在所述障碍的一种或多种症状已经改善以后，将所述抑制剂施用给患者，持续至少2个月。
76.如权利要求62-75中任一项所述的方法，其中在所述障碍的一种或多种症状已经改善以后，将所述抑制剂施用给患者，持续至少6个月。
77.如权利要求62-76中任一项所述的方法，其中在所述障碍的一种或多种症状已经改善以后，将所述抑制剂施用给患者，持续至少1年。
78.如权利要求62-77中任一项所述的方法，其中在所述障碍的一种或多种症状已经改善以后，将所述抑制剂施用给患者，持续至少2年。
79.如权利要求62-78中任一项所述的方法，其中将所述抑制剂长期施用给患者。
80.如权利要求1或4-79中任一项所述的方法，其中所述补体相关障碍选自膜性增生性肾小球肾炎、德戈斯病、非典型的溶血性尿毒症综合征、抗体-介导的排斥、HELLP综合征和灾难性抗磷脂综合征。
81.一种用于治疗aHUS的方法，所述方法包括以有效地治疗患者的aHUS的量，给有此需要的患者施用补体组分C5a的抑制剂。
82.如权利要求81所述的方法，其中所述抑制剂是(i)结合C5a的抗体；或(ii)抗体的抗原结合片段。
83.如权利要求81或82所述的方法，其中所述抗体结合包含在SEQID NO: 12中描述的氨基酸序列的人C5a。
84.如权利要求81-83中任一项所述的方法，其中所述抗体是单克隆抗体。
85.如权利要求81或84中任一项所述的方法，其中所述抗体是单链抗体。
86.如权利要求81或85中任一项所述的方法，其中所述抗体是人源化的抗体。
87.如权利要求81-86中任一项所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段选自重组抗体、双抗体、嵌合的或嵌合抗体、去免疫化的人抗体、全人抗体、单链抗体、Fv片段、Fd 片段、Fab片段、Fab，片段和F(ab，)2片段。
88.如权利要求81-87中任一项所述的方法，其中所述抑制剂改善患者的高血压和血管收缩中的一种或两种。
89.如权利要求88所述的方法，其中在施用所述抑制剂后小于7天以内，所述高血压得到改善。
90.如权利要求81-89中任一项所述的方法，其中将所述抑制剂长期施用给患者。
91.一种制品，其包含具有标签的容器；和包含人补体组分C5的抑制剂的组合物，其中所述标签指示所述组合物要施用给具有、 疑似具有补体相关障碍或处于发生危险中的人，且条件是所述补体相关障碍不是阵发性睡眠性血红蛋白尿症。
92.权利要求91的制品，其中所述抑制剂是结合人补体组分C5蛋白的抗体或其抗原结合片段。
93.权利要求91或92的制品，其另外包含一种或多种其它活性剂。
全文摘要
本发明内容涉及含有人补体抑制剂的组合物，和所述组合物在治疗或预防补体相关障碍的方法中的应用，以及其它。在一些实施方案中，将所述抑制剂长期施用给患者。在一些实施方案中，以维持全身性补体抑制和防止突破的量和频率，将所述抑制剂施用给患者。在一些实施方案中，所述组合物含有结合人补体组分C5蛋白或诸如C5a或C5b等蛋白片段的抗体或其抗原结合片段。
文档编号A61K39/00GK102271703SQ200980153390
公开日2011年12月7日 申请日期2009年11月10日 优先权日2008年11月10日
发明者C.贝德罗相, L.贝尔, R.P.罗瑟, S.P.斯昆托 申请人:阿雷克森制药公司
技术领域：
本发明的领域是医学、免疫学、分子生物学和蛋白化学。
背景技术：
补体系统与机体的其它免疫系统联合地起作用，以防御细胞和病毒病原体的侵入。至少有25种补体蛋白被发现是血浆蛋白和膜辅因子的复合物集合。血浆蛋白占脊椎动物血清中的球蛋白的约10%。通过在一系列复杂但精确的酶切割和膜结合事件中相互作用，补体组分实现它们的免疫防御功能。所产生的补体级联导致产生具有调理、免疫调节和裂解功能的产物。例如，在The Merck Manual第16版中提供了与补体活化相关的生物学活性的简要概述。补体级联可以通过经典途径(CP)、凝集素途径或旁路途径(AP)进行。凝集素途径通常通过甘露糖-结合凝集素(MBL)向高甘露糖底物的结合来启动。AP可以是独立于抗体的，且可以被病原体表面上的某些分子启动。CP通常被靶细胞上的抗原位点的抗体识别和与其结合来启动。这些途径会聚于C3转化酶一一在该点，补体组分C3被有活性的蛋白酶切割，生成C3a和C3b。通过在血液血浆中富含的补体组分C3的自发水解，启动AP C3转化酶。该过程 (也称作“空转”)通过C3中的硫酯键的自发切割而发生，形成C3i或C3 (H2O)。表面的存在会促进空转，所述表面支持活化的C3的结合，和/或具有中性或阳性电荷特征(例如，细菌细胞表面)。C3 (H2O)的这种形成允许血浆蛋白因子B的结合，这又允许因子D把因子B切割成Ba和恥。恥片段保持结合C3，形成含有C3 (H2O)Bb的复合物——“流动相”或“启动” C3转化酶。尽管以小量产生，流动相C3转化酶可以将多种C3蛋白切割成C3a和C3b，并导致C3b的产生和它随后与表面的共价结合(例如，细菌表面)。结合到表面-结合的Ob上的因子B被因子D切割，从而形成表面-结合的含有C3b、m3的AP C3转化酶复合物(参见，例如，MUller-Eberhard (1988) Ann Rev Biochem^i: 321-M1.) 0在将第二种C3b单体加入AP C3转化酶以后，形成AP C5转化酶-(CSb)2Jb (参见，例如，Medicus 等人(1976) T Exd U144:1076-1093 和 Fearon 等人(1975) J Exp 142:856-863.)。第二种C!3b分子的作用是结合C5，并呈递它用于被肋切割(参见，例如，Isenman等人(1980) J ImnmolHH )。通过加入三聚蛋白备解素来稳定AP C3和C5转化酶，所述备解素描述在，例如，Medicus等人(1976)，W。但是，形成功能性旁路途径C3或C5转化酶不需要备解素结合(参见，例如，Schreiber等人(1978) Proc Natl AcacI Sci USAlJy. 3948-3952 和 Sissons 等人(1980) Proc Natl AcacI Sci USATl 559-562.)。在补体组分Cl (它是Clq、Clr和Cls的复合物)与抗体相互作用后，形成CP C3 转化酶，所述抗体结合在靶抗原(例如，微生物抗原)上。Cl的Clq部分与抗体-抗原复合物的结合造成Cl的构象变化，其活化Clr。有活性的Clr然后切割Cl-相关的Cls，由此产生有活性的丝氨酸蛋白酶。有活性的Cls把补体组分C4切割成C4b和C4a。象C!3b—样， 新产生的C4b片段含有高度反应性的硫醇，其容易地与靶表面(例如，微生物细胞表面)上的合适分子形成酰胺或酯键。Cls也把补体组分C2切割成C2b和C2a。由C4b和Ch形成的复合物是CP C3转化酶，其能把C3加工成C3a和C3b。在将C3b单体加给CP C3转化酶以后，形成 CP C5 转化酶-C4b, C2a, C3b (参见，例如，Miiller-Eberhard (1988)，同 J和 Cooper 等人(1970) J Exd Ul32 775-793.)。除了它在C3和C5转化酶中的作用以外，Ob还起调理素的作用，这通过它与在抗原呈递细胞(诸如巨噬细胞和树突细胞)的表面上存在的补体受体的相互作用来实现。通常认为C3b的调理功能是补体系统的最重要的抗感染功能之一。具有阻断Ob功能的遗传损害的患者易于被多种病原性生物体感染，而具有在补体级联序列后期的损害的患者(即，具有阻断C5功能的损害的患者)被发现仅更易于奈瑟球菌属(Afei^aria)感染，然后仅稍微更有倾向性。AP和CP C5转化酶切割C5，后者是以大约75 μ g/ml (0. 4 μ Μ)在正常血清中发现的190 kDa β球蛋白。C5被糖基化，它的质量的约1.5-3%归于碳水化合物。成熟的C5是999个氨基酸的115 kDa α链与655个氨基酸的75 kDa β链由二硫键连接形成的异源二聚体。C5作为单拷贝基因的单链前体蛋白产物而合成(Haviland等人(1991) J. Immunol. 146:362-368)。该基因的转录物的cDNA序列预测为1658个氨基酸的分泌胡前-C5前体以及18个氨基酸的前导序列(参见，例如，美国专利号6，355，245)。前-C5前体在氨基酸655和659之后被切割，产生β链和α链，所述β链作为氨基端片段(上述序列的氨基酸残基+1至65 ，所述α链作为羧基端片段(上述序列的氨基酸残基660至1658)，在二者之间缺失了 4个氨基酸(上述序列的氨基酸残基656-659)。旁路的或经典的C5转化酶从C5的α链切割C5a，作为包含α链的前74个氨基酸的氨基端片段(即，上述序列的氨基酸残基660-73 。Cfe的11 kDa质量的大约20% 归于碳水化合物。转化酶作用的切割位点是在上述序列的氨基酸残基733处或与其紧密邻近。结合或邻近该切割位点的化合物具有阻断C5转化酶接近切割位点、并从而作为补体抑制剂的潜力。也可以通过C5转化酶活性以外的方法活化C5。有限的胰蛋白酶消化(参见，例如，Minta和Man (1997) J Immunol. 119:1597-1602和Wetsel和Kolb (1982) J Immunol. 128:2209-2216)和酸处理(Yamamoto 和 Gewurz (1978) J Immunol. 120:2008 和 Damerau 等人(1989) Molec. Immunol.逃1133-1142)也可以切割C5，并生成有活性的C5b。C5的切割会释放C5a，即一种有效的过敏毒素和趋化因子，并导致裂解端补体复合物C5b_9的形成。通过放大下游炎症因子(诸如水解酶、活性氧类别(reactive oxygenspecies)、花生四烯酸代谢物和不同的细胞因子)的释放，Cfe和(恥-9也具有多效细胞活化性质。末端补体复合物的形成的第一步包含rab与C6、C7和C8组合，以在靶细胞表面处形成(恥-8复合物。在rab-8复合物与几个C9分子结合后，形成膜攻击复合物(MAC、C5b-9、 末端补体复合物一TCC)。当足够数目的MAC插入靶细胞膜中时，它们产生的开口(MAC孔) 介导靶细胞的快速渗透性裂解。更低的、非裂解浓度的MAC可以产生其它作用。具体地，小量C5b-9复合物向内皮细胞和血小板中的膜插入可以造成有害的细胞活化。在某些情况下，活化可能先于细胞裂解。如上所述，C3a和⑶a是过敏毒素。这些活化的补体组分可以触发肥大细胞脱颗粒作用，这从嗜碱性粒细胞和肥大细胞和炎症的其它介质释放出组胺，导致平滑肌收缩、血管渗透性增加、白细胞活化、和其它炎症现象，包括细胞增殖(导致细胞过多)。Cfe也起趋化肽的功能，其用于将促炎症粒细胞吸引到补体活化部位。C5a受体发现存在于支气管和肺泡上皮细胞和支气管平滑肌细胞的表面上。Cfe 受体还存在于嗜酸性粒细胞、肥大细胞、单核细胞、嗜中性粒细胞和活化的淋巴细胞上。尽管适当地起作用的补体系统会提供对抗感染微生物的稳健防御，补体的不适当调节或活化已经涉入多种障碍的发病机制，所述障碍包括，例如，类风湿性关节炎(RA)；狼疮肾炎；缺血再灌注损伤；非典型的溶血性尿毒症综合征(aHUQ ；致密沉积物病(DDD)； 黄斑变性(例如，老年性黄斑变性(AMD))；溶血、肝酶升高和低血小板(HELLP)综合征；血栓性血小板减少性紫癜(TTP)；自发性胎儿死亡；微量免疫血管炎；大疱性表皮松解症；复发性胎儿死亡；多发性硬化(MQ ；外伤性脑损伤；和由心肌梗塞、心肺转流术和血液透析导致的损伤(参见，例如，Holers 等人 Q008) Immunological Reviews22 > :300-316)。
发明内容
本公开内容涉及含有人补体抑制剂(例如，补体组分C5的抑制剂，诸如抗-C5抗体)的组合物和使用所述组合物治疗或预防补体相关障碍的方法。在一些实施方案中，所述组合物含有结合人补体组分C5蛋白的抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，所述组合物含有结合人C5片段的抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，所述 C5抑制剂是小分子或核酸，例如，结合和促进哺乳动物中的C5 mRNA的失活的siRNA或反义 RNA。补体相关障碍包括人类的任意医学障碍，其治疗会直接地或间接地受益于补体系统的抑制。所述障碍通常特征在于补体系统的不适当调节，诸如不适当的(i)补体系统的活化或(ii)受试者中的活化的补体系统的持续时间。补体相关障碍包括但不限于炎性和自身免疫性障碍。补体相关障碍可以是，例如，RA;抗磷脂抗体综合征(APS)；狼疮肾炎；缺血再灌注损伤；aHUS ；典型的(也称作腹泻或传染性)溶血性尿毒症综合征(tHUS)； DDD;视神经脊髓炎(NMO)；多病灶的运动神经病(MMN) ；MS ；黄斑变性(例如，AMD) ；HELLP 综合征；TTP ；自发性胎儿死亡；微量免疫血管炎；大疱性表皮松解症；复发性胎儿死亡；和外伤性脑损伤。在一些实施方案中，所述补体相关障碍是补体-相关的血管障碍诸如心血管障碍、心肌炎、脑血管障碍、外周(例如，肌肉骨骼)血管障碍、肾血管障碍、肠系膜/肠血管障碍、血管炎、过敏性紫癜肾炎、系统性红斑狼疮-相关的血管炎、与类风湿性关节炎有关的血管炎、免疫复合物血管炎、塔卡亚萨病、扩张型心肌病、糖尿病性血管病、川崎病(动脉炎)、静脉气栓塞物(VGE)和在支架放置、旋转斑块切除术和经皮腔内冠状动脉成形术 (PTCA)之后的再狭窄。其它补体相关障碍包括但不限于重症肌无力(MG)、冷凝集素疾病(CAD)、皮肌炎、阵发性冷性血红蛋白尿(PCH)、格雷夫斯病、动脉粥样硬化、阿尔茨海默氏病、全身性炎症应答脓毒病、脓毒性休克、脊髓损伤、肾小球肾炎、桥本甲状腺炎、I型糖尿病、银屑病、天疱疮、自身免疫性溶血性贫血(AIHA)、原发性血小板减少性紫癜(ITP)、肺出血肾炎综合征、德戈斯病和灾难性APS (CAPS)。在一个方面，本公开内容表征了治疗或预防人的补体相关障碍的方法。所述方法包括，给有此需要的人施用治疗有效量的组合物，所述组合物包含人补体的抑制剂(例如， 人补体组分C5的抑制剂)。在另一个方面，本公开内容表征了治疗或预防人的补体相关障碍的方法，所述方法包括，给有此需要的人施用组合物，所述组合物包含治疗有效量的人补体的抑制剂(例如，人补体组分C5的抑制剂)。在任一种本文所述的方法的某些实施方案中，所述抑制剂可以抑制人补体组分C5 蛋白的表达。所述抑制剂可以抑制人补体组分C5蛋白的蛋白表达，或抑制编码所述蛋白的 mRNA的表达。在任一种本文所述的方法的某些实施方案中，所述抑制剂可以抑制人补体组分C5切割成片段Cfe和C5b。在任一种本文所述的方法的某些实施方案中，所述抑制剂结合和抑制(如和(恥中的一种或两种。所述抑制剂可以是，例如，结合Cfe或C5b的抗体。在一些实施方案中， 所述抑制剂是结合C5a、但不结合全长C5的抗体。在一些实施方案中，所述抑制剂是结合 C5b、但不结合全长C5的抗体。在一些实施方案中，所述抑制剂这样的抗体，其结合具有特定氨基酸序列的人Cfe蛋白或其片段，所述氨基酸序列含有在SEQ ID NO: 12-25中任一个所述的至少4个(例如，至少4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17或更多个)连续氨基酸，或由其组成。在一些实施方案中，所述抑制剂是这样的抗体，其结合具有在SEQ ID NO: 12中描述的氨基酸序列的人Cfe蛋白。在一些实施方案中，所述抑制剂是这样的抗体， 其结合具有特定氨基酸序列的人(恥蛋白或其片段，所述氨基酸序列含有在SEQ ID N0:4 或26中任一个所述的至少4个(例如，至少4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17或更多个)连续氨基酸，或由其组成。在一些实施方案中，所述抑制剂是这样的抗体，其结合具有在SEQ ID而:4或沈中描述的氨基酸序列的人⑶b蛋白。在任一种本文所述的方法的某些实施方案中，所述抑制剂可以选自多肽、多肽类似物、核酸、核酸类似物和小分子。所述多肽可以是结合人补体组分C5蛋白(诸如本文所述那些中的任一种)的抗体或其抗原结合片段，或由其组成。在一些实施方案中，所述抗体可以结合补体组分C5蛋白的α链。在一些实施方案中，所述抗体可以结合补体组分C5蛋白的β链。在一些实施方案中，所述抗体可以结合人补体组分C5的α链，且所述抗体可以(i)抑制人体液中的补体活化，(ii)抑制纯化的人补体组分C5与人补体组分Ob或人补体组分C4b的结合，和/或(iii)不结合不含有Cfe的人补体活化产物(或任意前述性质的组合)。所述抗体可以结合具有SEQ ID NO: 1-11中任一个描述的氨基酸序列或由其组成的人补体组分C5蛋白。所述抗体可以结合分离的寡肽，其包含与SEQ ID N0:5的氨基酸位置8至氨基酸位置12相对应的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体可以是单克隆抗体、单链抗体、人源化的抗体、全人抗体、多克隆抗体、重组抗体、双抗体、嵌合的或嵌合抗体、去免疫化的人抗体、全人抗体、单链抗体、Fv片段、Fd片段、Fab片段、Fab'片段或 F(ab' )2片段。在一些实施方案中，所述抗体可以是依库珠单抗或培克珠单抗。在任一种本文所述的方法的某些实施方案中，所述组合物可以静脉内地施用给人。在任一种本文所述的方法的某些实施方案中，所述补体相关障碍是旁路补体途径-相关的障碍。在任一种本文所述的方法的某些实施方案中，所述补体相关障碍是经典补体途径-相关的障碍。在一些实施方案中，所述补体相关障碍选自类风湿性关节炎、缺血再灌注损伤、非典型的溶血性尿毒症综合征、血栓性血小板减少性紫癜、致密沉积物病、 老年性黄斑变性、自发性胎儿死亡、微量免疫血管炎、大疱性表皮松解症、复发性胎儿死亡、 多发性硬化、HELLP、先兆子痫、外伤性脑损伤、阿尔茨海默氏病、重症肌无力、冷凝集素疾病、皮肌炎、格雷夫斯病、桥本甲状腺炎、I型糖尿病、银屑病、天疱疮、自身免疫性溶血性贫血、原发性血小板减少性紫癜、肺出血肾炎综合征、抗磷脂综合征、灾难性抗磷脂综合征、视神经脊髓炎(NMO)、多病灶的运动神经病(MMN)、德戈斯病和本文所述的任意其它补体相关障碍。在一些实施方案中，任一种本文所述的方法可以另外包括下述步骤鉴别人具有、 疑似具有补体相关障碍或处于发生危险中。在一些实施方案中，任一种本文所述的方法还可以包括，在施用后，监测人的补体相关障碍的一种或多种症状的改善。在其中所述补体相关障碍是aHUS的任一种本文所述方法的实施方案中，所述 aHUS可以是遗传性、获得性、或原发性形式。在一些实施方案中，所述aHUS可以是补体因子 H (CFH)-相关的aHUS (例如，由于CFH中的突变，或受试者中存在结合CFH的抗体)、膜辅因子蛋白(MCP)-相关的aHUS、补体因子I (CFI)-相关的aHUS、C4b_结合蛋白(C4BP)-相关的aHUS、von Willibrand因子(vWF)-相关的障碍、补体因子B-(CTO)-相关的aHUS、或由于增加的C3消耗而导致低C3水平的旁路途径障碍。在一些实施方案中，任一种本文所述的方法可以另外包括，鉴别受试者为具有、疑似具有aHUS或处于发生危险中。在一些实施方案中，任一种本文所述的方法可以包括，在施用后，监测受试者的 aHUS的一种或多种症状的改善。在任一种本文所述的方法的某些实施方案中，所述组合物可以在血浆疗法(例如，血浆交换或血浆输注)之前、过程中或之后施用给受试者。在一些实施方案中，C5抑制剂向受试者的施用可以减轻患者对血浆疗法的需求。例如，在一些实施方案中，C5抑制剂向受试者的施用(例如，长期施用)可以减轻或基本上减少患者对血浆疗法的需要至少2 个月(例如，3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月或12个月或1、2、3、4、5或6年或更久)。在一些实施方案中，任一种本文所述的方法可以包括，给受试者施用一种或多种可用于治疗典型HUS或aHUS的另外的活性剂。所述一种或多种另外的活性剂可以是，例如，选自抗高血压药、抗血小板剂、前列环素、纤维蛋白溶解药和抗氧化剂。在一些实施方案中，所述人是幼儿。所述幼儿可以是，例如，0.5 (例如，1、1.5、2、 2. 5、3、3. 5、4、4. 5、5、5. 5、6、6. 5、7、7. 5、8、8. 5、9 或 9. 5)岁。所述幼儿可以小于 10 (例如，小于 9. 5、9、8. 5、8、7. 5、7、6. 5、6、5. 5、5、4. 5、4、3. 5、3、2. 5、2、1. 5、1 或小于 1)岁。在其中所述补体相关障碍是典型HUS的任一种本文所述方法的实施方案中，所述典型HUS可以与人体中或人体上的大肠杆菌(万.cWi)感染有关。大肠杆菌感染可以是，例如，大肠杆菌0157 (例如，0157:H7)、026、0103、0111或0145感染。在任一种本文所述的方法的某些实施方案中，所述典型溶血性尿毒症综合征可以与人体中或人体上的痢疾志贺 mShigella i/j^mteriae)感染有关。所述痢疾志贺菌感染可以是1型痢疾志贺菌感染。在一些实施方案中，任一种本文所述的方法可以另外包括将人鉴别为具有、疑似具有典型溶血性尿毒症综合征或处于发生危险中。在一些实施方案中，任一种本文所述的方法可以包括，在施用后，监测人的典型溶血性尿毒症综合征的一种或多种症状的改善。在其中所述补体相关障碍是CAPS的任一种本文所述方法的实施方案中，所述 CAPS可以与沉积病症有关。沉积病症可以包括，例如，癌症、移植、感染、外科手术、原发性抗磷脂综合征或自身免疫障碍诸如类风湿性关节炎或系统性红斑狼疮。因此，在一些实施方案中，所述CAPS可以与癌症有关，所述癌症例如，但不限于，胃癌、卵巢癌、淋巴瘤、白血病、 子宫内膜癌、腺癌、肺癌或本领域已知沉积或与CAPS有关的任意其它癌症。在一些实施方案中，所述CAPS可以是原发性的。在一些实施方案中，任一种本文所述的方法还可以包括将人鉴别为具有、疑似具有CAPS或处于发生危险中。在一些实施方案中，任一种本文所述的方法可以包括，在施用后，监测人的一种或多种CAPS症状的改善。在任一种本文所述的方法的某些实施方案中，所述组合物可以在血浆交换、血浆去除术、IVIG或用于治疗CAPS的任意其它额外疗法之前、过程中或之后施用给人。在一些实施方案中，任一种本文所述的方法还可以包括，给人施用一种或多种可用于治疗CAPS的另外的活性剂。所述一种或多种另外的活性剂可以选自抗高血压药、抗细胞因子剂、留类、抗凝血药或纤维蛋白溶解药。在其中所述补体相关障碍是TTP的任一种本文所述方法的实施方案中，所述TTP 可以是遗传的。例如，人可以携带在ADAMTS13基因中的一个或多个(例如，2、3、4或5个或更多个)突变。在任一种本文所述的方法的某些实施方案中，所述TTP可以是获得形式。 例如，在一些实施方案中，所述人可以产生这样的抗体，其结合和抑制ADAMTS13金属蛋白酶。在任一种本文所述的方法的某些实施方案中，所述TTP可以是复发形式。例如，所述人可以是已经具有TTP的人。在任一种本文所述的方法的某些实施方案中，所述TTP (或复发的TTP)与沉积病症有关，例如但不限于癌症、妊娠、细菌或病毒感染、外科手术或本领域已知的或本文描述的任意其它TTP-相关的病症。在任一种本文所述的方法的某些实施方案中，所述TTP (或复发的TTP)与TTP相关治疗剂的使用有关。例如，所述TTP可以与例如血小板聚集抑制剂(诸如噻氯匹定或氯吡格雷或免疫抑制剂(例如，环孢菌素、丝裂霉素C、FK506或干扰素-α ))的使用有关。在一些实施方案中，任一种本文所述的方法可以包括将人鉴别为具有、疑似具有 TTP或处于发生危险中。在一些实施方案中，任一种本文所述的方法可以包括，在施用后，监测人的一种或多种TTP症状的改善。在任一种本文所述的方法的某些实施方案中，所述组合物可以在血浆交换、血浆输注、血浆去除术或脾切除术之前、过程中或之后施用给人。在一些实施方案中，任一种本文所述的方法可以包括给人施用一种或多种可用于治疗或预防TTP的另外的活性剂。所述一种或多种另外的活性剂可以选自抗高血压药、留类、抗凝血药或纤维蛋白溶解药。在其中所述补体相关障碍是DDD的任一种本文所述方法的实施方案中，所述DDD 可以是所述障碍的遗传形式。例如，人可以具有在补体因子H基因、补体因子H-相关的5 基因或补体组分C3基因中的DDD-相关突变。在一些实施方案中，任一种本文所述的方法可以包括将人鉴别为具有、疑似具有 DDD或处于发生危险中。在一些实施方案中，任一种本文所述的方法可以包括，在施用后，监测人的一种或多种DDD症状的改善。在任一种本文所述的方法的某些实施方案中，所述组合物可以在血浆交换、血浆置换、血浆去除术或静脉内的Y球蛋白疗法之前、过程中或之后施用给人。在一些实施方案中，任一种本文所述的方法可以包括给人施用一种或多种可用于治疗DDD的另外的活性剂。所述一种或多种另外的活性剂可以选自抗高血压药、皮质类留醇类、抗凝血药或纤维蛋白溶解药。在其中所述补体相关障碍是MG的任一种本文所述方法的实施方案中，所述人可以是表达MG-相关的自身抗体的人，所述自身抗体例如但不限于MG_相关的抗-AChR抗体、MG-相关的抗-MuSK抗体或MG-相关的抗纹理蛋白抗体。所述MG可以是眼睛的MG和 /或药物诱发形式的MG，诸如D-青霉胺-诱发的MG。在一些实施方案中，所述人可以处于肌无力危象中，或处于发生危险中。在一些实施方案中，所述人可以是具有新生儿MG的婴儿，其中具有MG的母亲将MG-相关的抗体通过胎盘传递给胎儿。在一些实施方案中，任一种本文所述的方法可以另外包括将人鉴别为具有、疑似具有MG或处于发生危险中。在一些实施方案中，任一种本文所述的方法可以另外包括，在施用后，监测人的一种或多种MG症状的改善。在任一种本文所述的方法的某些实施方案中，所述组合物可以在血浆交换、血浆去除术、IVIG或免疫吸附疗法之前、过程中或之后施用给人。在一些实施方案中，任一种本文所述的方法可以包括给人施用一种或多种可用于治疗或预防MG的另外的活性剂。所述一种或多种另外的活性剂可以是，例如，乙酰胆碱酯酶抑制剂、免疫抑制剂或本领域已知的或本文所述的任意其它可用于治疗MG的另外的活性剂。在其中所述补体相关障碍是阵发性冷性血红蛋白尿(PCH)的任一种本文所述方法的实施方案中，所述PCH可以与感染(例如，病毒或细菌感染)或肿瘤有关。例如，所述PCH可以与下述感染有关苍白密螺旋体(7>印0/7￡^3 palladium)感染、流感病毒感染、 带状疱疹病毒感染、巨细胞病毒(CMV)感染、EB病毒(EBV)感染、腺病毒感染、细小病毒 B19感染、柯萨奇病毒A9感染、流感嗜血菌O^effioMi^As influenza)感染、肺炎支原体 {Mycoplasma /7/7<9tt 9/ ia<9)感染或月市炎克雷伯菌(Z/e/wie/^/a pneumoniae.)惑染。在——些实施方案中，所述PCH可以与非霍奇金淋巴瘤有关。在一些实施方案中，所述PCH可以与免疫(例如，麻疹免疫)有关。在任一种本文所述的方法的某些实施方案中，所述PCH可以是急性的或复发的。在一些实施方案中，任一种本文所述的方法可以包括将人鉴别为具有、疑似具有PCH或处于发生危险中。在一些实施方案中，任一种本文所述的方法可以包括，在施用后，监测人的一种或多种PCH症状的改善。在任一种本文所述的方法的某些实施方案中，所述组合物可以在血浆交换、血浆输注、IVIG疗法、红细胞输入或血浆去除术之前、过程中或之后施用给人。在一些实施方案中，任一种本文所述的方法可以包括给人施用一种或多种可用于治疗或预防PCH的另外的活性剂。所述一种或多种另外的活性剂可以选自抗高血压药、留类、免疫抑制性(例如，利妥昔单抗)、抗生素、抗病毒剂和化学治疗剂。在其中所述补体相关障碍是CAD的任一种本文所述方法的实施方案中，所述CAD 可以与感染(例如，病毒或细菌感染)或肿瘤有关。例如，所述CAD可以与下述感染有关 HIV感染、巨细胞病毒(CMV)感染、EB病毒(EBV)感染或肺炎支原体感染。在一些实施方案中，所述CAD可以与非霍奇金淋巴瘤有关。在任一种本文所述的方法的某些实施方案中，所述CAD可以是原发性的或继发性的。在一些实施方案中，任一种本文所述的方法可以包括将人鉴别为具有、疑似具有 CAD或处于发生危险中。在一些实施方案中，任一种本文所述的方法可以包括，在施用后，监测人的一种或多种CAD症状的改善。在任一种本文所述的方法的某些实施方案中，所述组合物可以在血浆交换、血浆置换、IVIG疗法或血浆去除术之前、过程中或之后施用给人。在一些实施方案中，任一种本文所述的方法可以包括给人施用一种或多种可用于治疗或预防CAD的另外的活性剂。所述一种或多种另外的活性剂可以选自抗高血压药、甾类、免疫抑制性(例如，利妥昔单抗)、 抗生素、抗病毒剂和化学治疗剂。在其中所述补体相关障碍是HELLP综合征的任一种本文所述方法的实施方案中， 受累的(affected)妇女可以是孕妇，或可以是最近曾经怀孕的妇女。例如，在施用之前，所述妇女可以是产后小于14天(例如，小于13天、12天、11天、10天、9天、8天、7天、6天、5 天、4天、3天、2天、24小时、18小时、12小时、6小时或小于4、3、2或1小时)的妇女。在一些实施方案中，所述妇女已经怀孕超过一次。在一些实施方案中，所述妇女可以是在至少一次先前妊娠中已经发生了先兆子痫或HELLP综合征的妇女。在其中所述补体相关障碍是HELLP综合征的实施方案中，本文所述的方法可以另外包括下述步骤将所述妇女鉴别为具有、疑似具有HELLP综合征或处于发生危险中。在一些实施方案中，任一种本文所述的方法可以另外包括下述步骤在施用后，监测所述妇女的 HELLP综合征的一种或多种症状的改善。在任一种本文所述的方法的某些实施方案中，所述组合物可以在血浆交换、血浆去除术、血小板输注或红血细胞输注之前、过程中或之后施用给妇女。在一些实施方案中，任一种本文所述的方法可以包括下述步骤给所述妇女施用至少一种或多种可用于治疗或预防妇女的HELLP综合征的另外的活性剂。所述一种或多种另外的活性剂可以选自抗高血压药、留类、抗癫痫剂和抗血栓药。在另一个方面，本公开内容表征了一种制品，其包含具有标记的容器和组合物 (或由其组成)，所述组合物含有人补体的抑制剂(例如，人补体组分C5的抑制剂)。所述标记指示，所述组合物意图施用给具有、疑似具有补体相关障碍或处于发生危险中的人，所述补体相关障碍诸如任一种本文所述的补体相关障碍。所述抑制剂可以是，例如，结合补体组分C5或其片段(诸如C5a或C5b)的抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，所述制品含有一种或多种另外的活性剂，所述活性剂可用于治疗或预防补体相关障碍(例如，改善所述障碍的一种或多种症状)。本公开内容还部分地基于发明人的发现，即在用C5抑制剂依库珠单抗治疗后，具有补体相关障碍aHUS和肾中的血栓性微血管病(TMA)的患者会经历肾中TMA的完全消退， 不会进一步发生TMA。因此，在另一个方面，本公开内容表征了用于治疗患者的血栓性微血管病(TMA)或减轻TMA的发生或严重性的方法，所述患者具有、疑似具有TMA或处于发生危险中。所述方法包括给所述患者(有此需要)施用补体的抑制剂，诸如补体组分C5的抑制剂，由此治疗患者中的TMA。所述抑制剂可以是，例如，任一种本文所述的C5抑制剂，例如， 依库珠单抗。C5抑制剂的施用可以减轻所述患者的脑和/或肾中的TMA的发生或严重性。 在一些实施方案中，C5抑制剂的施用治疗或促进所述患者中现有的TMA (例如，患者的脑或肾中的现有的TMA)的消退。在一些实施方案中，所述患者具有补体相关障碍(诸如本文所述那些中的任一种)，例如，膜性增生性肾小球肾炎、德戈斯病、非典型的溶血性尿毒症综合征、抗体_介导的排斥、HELLP综合征或灾难性抗磷脂综合征。发明人还已经发现给具有例如aHUS或CAPS的患者施用依库珠单抗会导致所述疾病的一种或多种症状的意外快速改善。例如，发明人已经发现，从开始用依库珠单抗的长期治疗后，在小于1个月(例如，小于2周)内，改善了依库珠单抗-治疗的aHUS患者的高血压、尿排出量减少和低血小板水平。在另一个实例中，发明人发现，在开始用依库珠单抗的长期治疗后，在1个月内改善了具有膜性增生性肾小球肾炎的患者的蛋白尿。因此，在另一个方面，本公开内容表征了用于改善与补体相关障碍有关的一种或多种症状的方法，诸如除了阵发性睡眠性血红蛋白尿症以外的任一种本文所述的补体相关障碍。所述方法包括给有此需要的患者施用有效地改善与补体相关障碍有关的一种或多种症状的量的补体的抑制剂(例如，补体组分C5的抑制剂)，其中在施用所述抑制剂以后小于2个月(例如， 小于 7、6、5、4、3 或 2 周；小于 20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2 或 1 天；或小于12、11、10、9、8、7、6或甚至小于5小时)以内改善所述症状。补体相关障碍的症状是医学领域众所周知的，且描述在本文中。所述补体抑制剂可以是任一种本文所述的C5 抑制剂，例如，依库珠单抗。C5抑制剂在小于2个月内可以改善的示例性的症状包括，例如， 蛋白尿、高血压、血小板数减少和肾尿排出量减少。在一些实施方案中，至少一种症状被改善到它的正常水平或值的 40 (例如，39、38、37、36、35、34、33、32、31、30、29、28、27、26、25、 24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或甚至 1)% 以内。例如，在一些实施方案中，给具有aHUS的高血压患者施用C5抑制剂依库珠单抗，可以改善患者的高血压到所述患者的正常血压(心脏舒张和/或心脏收缩)的40%以内。在一些实施方案中，C5抑制剂的施用可以彻底改善受试者的补体相关障碍的一种或多种症状。在一些实施方案中，所述患者已经具有肾移植，例如，最近已经经历肾移植的aHUS患者。所述补体相关障碍可以是本文所述那些中的任一种，例如，膜性增生性肾小球肾炎、德戈斯病、非典型的溶血性尿毒症综合征、抗体_介导的排斥、HELLP综合征和灾难性抗磷脂综合征。许多本文所述的补体相关障碍的特征在于阵发性或散发性症状呈现，且在历史上已经仅当症状出现时治疗过。但是，发明人已经发现，甚至当患者是无症状时，潜在的补体相关障碍仍然存在。发明人还已经发现，通过使用补体_介导的抑制剂的长期治疗，可以预防或至少最小化所述障碍的反复或复发。所述抑制剂的这种长期施用可用于预防或最小化常见的不可逆性损伤(例如，诸如肾等器官的缺失)，所述损伤在复发发生时给患者造成严重的补体相关障碍(例如，aHUS或CAPS)。因此，最重要的是，以足以连续维持所述抑制剂的浓度的量和频率，给患者施用补体抑制剂，所述浓度足够高以预防或基本上抑制患者的全身性补体活性。因而，在另一个方面，本公开内容表征了用于治疗补体相关障碍的方法，所述方法包括，以有效地维持患者中的全身性补体抑制的量和频率，给有此需要的患者长期施用补体抑制剂(例如，C5抑制剂诸如抗-C5抗体)，且条件是所述补体相关障碍不是阵发性睡眠性血红蛋白尿症。本文使用的“长期施用”、“长期治疗”或它们的类似语法变体表示这样的治疗方法，其用于维持患者血液中的治疗剂的特定阈值浓度，以便在长时间段内完全地或基本上抑制患者中的全身性补体活性。因此，用补体抑制剂长期治疗的患者可以被用所述抑制剂治疗大于或等于 2 周(例如，3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、 22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、 47、48、49、50、51 或 52 周；1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11 或 12 个月；或 1、1· 5、2、2· 5、3、3· 5、 4,4. 5、5、5· 5、6、6· 5、7、7· 5、8、8. 5、9、9· 5、10、10· 5 或 12 年或患者余生)的时间段，其量和给药频率足以维持所述抑制剂在患者血液中的浓度，该浓度会抑制或基本上抑制患者中的全身性补体活性。在一些实施方案中，所述补体抑制剂可以长期施用给有此需要的患者， 其量和频率可以有效地维持小于或等于20 (例如，19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、 8、7、6或甚至低于5) %的血清溶血活性，和维持小于或等于20%的血清溶血活性。参见， 例如，Hill等人(2005) BloodlQ^ (7) :2559。在一些实施方案中，所述补体抑制剂可以以有效地维持血清乳酸脱氢酶(LDH)水平在LDH的正常范围的至少20 (例如，19、18、17、 16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6或甚至低于5) %以内的量和频率施用给患者。频Hill 等人(2005)同上。在一些实施方案中，所述补体抑制剂以有效地维持血清LDH水平小于 550 (例如，小于 540、530、520、510、500、490、480、470、460、450、430、420、410、400、390、 380、370、360、350、340、330、320、310、300、290、280 或小于 270) IU/L 的量和频率施用给患者。为了维持患者中的全身性补体抑制，所述补体抑制剂可以长期施用给患者，例如，每周 1次、每2周1次、每周2次、每天1次、每月1次或每3周1次。在任一种本文所述的方法的某些实施方案中，C5抑制剂(例如，抗-C5抗体)可以以有效地维持患者血液中至少0.7 个(例如，至少0. 8,0. 9、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10或更多个)二价C5抑制剂分子(例如， 完整的抗-C5抗体诸如依库珠单抗)/ C5分子的浓度的量和施用频率施用给患者。关于C5 抑制剂的“二价”表示含有至少2个C5分子的结合位点的C5抑制剂。在所述C5抑制剂是单价(例如，单链抗-C5抗体或结合C5的Fab)的情况下，所述抑制剂可以以有效地维持血液中至少1. 5个(例如，至少2、2. 5、3、3. 5、4、4. 5或5或更多个)单价C5抑制剂/C5分子的浓度的量和频率施用给患者。在一些实施方案中，所述单价C5抑制剂可以以有效地维持至少2:1 (例如，至少3:1、至少4:1、至少5:1或至少6:1或更多)的单价C5抑制剂与C5 之比的量和频率施用给患者。在任一种本文所述的方法的某些实施方案中，完整(二价) 抗-C5 抗体以有效地维持至少 40 (例如，41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、75、80、85、90、95、100、110 或 120
或更多)μg抗体/毫升患者血液的浓度的量和频率施用给患者。在优选的实施方案中， 完整抗-C5抗体(例如，依库珠单抗)以维持抗体浓度为至少50 μ g/毫升患者血液的量和频率施用。在优选的实施方案中，完整抗-C5抗体(例如，依库珠单抗)以维持抗体浓度为至少100 μ g/毫升患者血液的量和频率施用。在任一种本文所述的方法的某些实施方案中，单价抗-C5抗体(例如，单链抗体或Fab片段)可以以有效地维持至少80 (例如， 81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、110、115、120、125、 130、135、140、145、150、155、160、165或170或更多)μ g抗体/毫升患者血液的浓度的量和频率施用给患者。本文描述了示例性的长期给药策略。在另一个方面，本公开内容表征了治疗补体相关障碍的方法，所述方法包括给有此需要的患者长期施用抗-C5抗体，其量和频率可以有效地维持所述患者的全身性补体抑制。在一些实施方案中，所述抗-C5抗体可以长期施用给有此需要的患者，其量和频率可以有效地维持血清溶血活性在小于或等于20 (例如，19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、 9、8、7、6或甚至低于5) %和维持血清溶血活性在小于或等于20%。参义，例如，Hill等人 (2005)拟0^/106(7): 2559。在一些实施方案中，所述抗-C5抗体可以以有效地维持血清乳酸脱氢酶(LDH)水平在下述范围内的量和频率施用给患者LDH正常范围的至少20 (例如，19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6 或甚至低于 5) % ；或小于或等于 550 (例如，小于或等于 550、540、530、520、510、500、490、480、470、460、450、430、420、410、400、390、 380、370、360、350、340、330、320、310、300、290、280 或小于 270) IU/L。参见，例如，Hill 等人(2005) W。在一些实施方案中，所述抗-C5抗体以维持患者血液中至少0.7(例如，至少0.8、0.9、1、2、3或4或更多)完整(二价)抗-C5抗体分子/C5分子的浓度的量和频率施用给患者。在一些实施方案中，所述抗-C5抗体可以以有效地维持血液中至少1:1 (例如，至少3:2、2:1、5:2或3:1)的完整(二价)抗-C5抗体与C5之比的量和频率施用给患者。在所述抗-C5抗体是单价的情况下，所述抗-C5抗体可以以有效地维持血液中每个C5 分子至少2个单价抗-C5抗体的浓度的量和频率施用给患者。在一些实施方案中，所述单价抗-C5抗体可以以有效地维持至少2:1 (例如，至少3:1、至少4:1、至少5 1或至少6 1 或更多)的单价抗-C5抗体与C5之比的量和频率施用给患者。所述抗-C5抗体可以是，例如，依库珠单抗。所述患者可以具有、疑似具有补体相关障碍或处于发生危险中，且条件是所述障碍不是阵发性睡眠性血红蛋白尿症。例如，所述补体相关障碍可以选自膜性增生性肾小球肾炎、德戈斯病、非典型的溶血性尿毒症综合征、抗体_介导的排斥、HELLP综合征和灾难性抗磷脂综合征。在任一种本文所述的方法的某些实施方案中，可以基于患者的体重，将抗-C5抗体长期施用给患者。在任一种本文所述的方法的某些实施方案中，可以基于患者的体重，并在表1所述的给药方案下，将抗-C5抗体(例如，依库珠单抗)长期施用给患者。表1.根据患者体重的完整抗-C5抗体(例如，依库珠单抗)的示例性长期给药方室
权利要求
1.一种治疗补体相关障碍的方法，所述方法包括，以有效地基本上抑制患者中的全身性补体活性的量和频率，给有此需要的患者长期施用补体抑制剂，其中所述患者具有、疑似具有补体相关障碍或处于发生危险中，且条件是，所述补体相关障碍不是阵发性睡眠性血红蛋白尿症。
2.一种移植同种异基因的器官或组织的方法，所述方法包括，将器官或组织移植进有此需要的患者，其中在移植之前和之后，以有效地基本上抑制患者中的全身性补体活性的量和频率，将补体抑制剂施用给患者。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述器官或组织选自肝、肾、心脏、肺、皮肤、眼、骨髓和血管组织。
4.如权利要求2或3所述的方法，其中所述患者具有、疑似具有补体相关障碍或处于发生危险中。
5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中以有效地使血清溶血活性降低至小于或等于20%、并使血清溶血活性维持在小于或等于20%的量和频率，将补体抑制剂长期施用给^^ ο
6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中以有效地维持血清LDH水平小于或等于 500 IU/L的量和频率，将补体抑制剂长期施用给患者。
7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述补体抑制剂选自多肽、多肽类似物、核酸、核酸类似物和小分子。
8.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述补体抑制剂选自可溶的CR1、 LEX-CRU MCP, DAF、CD59、因子H、眼镜蛇毒因子、FUT-175、补体结合抑制素和K76 C00H。
9.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述补体抑制剂抑制人补体组分蛋白的表达。
10.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述补体抑制剂抑制人补体组分C5、 C4、C3或C2的切割。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述补体抑制剂抑制补体组分C5切割成片段Cfe 和 C5b。
12.如权利要求10或11所述的方法，其中所述补体抑制剂是结合人补体组分蛋白的抗体或其抗原结合片段。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段结合人补体组分C5蛋白。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述抗体结合补体组分C5蛋白的α链。
15.如权利要求13或14所述的方法，其中所述抗体结合人补体组分C5的α链，且其中所述抗体(i)抑制人体液中的补体活化，(ii)抑制纯化的人补体组分C5与人补体组分 C3b或人补体组分C4b的结合，且(iii)不结合人补体活化产物游离的C5a。
16.如权利要求13所述的方法，其中所述抗体结合具有SEQID NO: H6中的任一个所述的氨基酸序列的人补体组分C5蛋白。
17.如权利要求13所述的方法，其中所述抗体结合分离的寡肽，所述寡肽包含与SEQ ID NO:5的氨基酸位置8至氨基酸位置12相对应的氨基酸序列。
18.如权利要求12或13所述的方法，其中所述多肽包含结合补体组分C5片段(恥的抗体。
19.如权利要求12-18中任一项所述的方法，其中所述抗体是单克隆抗体。
20.如权利要求12-19中任一项所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段选自人源化的抗体、重组抗体、双抗体、嵌合的或嵌合抗体、去免疫化的人抗体、全人抗体、单链抗体、Fv片段、Fd片段、Fab片段、Fab，片段和F(ab，)2片段。
21.如权利要求12或13所述的方法，其中所述抗体是依库珠单抗。
22.如权利要求12、13或21中任一项所述的方法，其中以维持患者血液中至少0.7 抗-C5抗体分子/C5分子的浓度的量和频率，将所述抗体施用给患者。
23.如权利要求12、13或21中任一项所述的方法，其中以维持至少50Pg抗体/毫升患者血液的量和频率，将所述抗体施用给患者。
24.如权利要求23所述的方法，其中以有效地维持至少100yg抗体/毫升患者血液的浓度的量和频率，将所述抗体施用给患者。
25.如权利要求I-M中任一项所述的方法，其中所述患者的体重大于或等于40kg。
26.如权利要求12、13或21-25中任一项所述的方法，其中在下述方案下，将所述抗体施用给患者，持续至少7周至少800 mg抗体，每周1次，连续4周； 在第5周期间，至少800 mg抗体1次；和此后每2周，至少800 mg抗体。
27.如权利要求沈所述的方法，其中在下述方案下，将所述抗体施用给患者，持续至少 7周至少900 mg抗体，每周1次，连续4周； 在第5周期间，至少1200 mg抗体1次；和此后每2周，至少1200 mg抗体。
28.如权利要求I-M中任一项所述的方法，其中所述患者的体重小于40kg，但是大于或等于30 kg。
29.如权利要求观所述的方法，其中在下述方案下，将所述抗体长期施用给患者，持续至少5周至少500 mg抗体，每周1次，连续2周； 在第3周期间，至少700 mg抗体1次；和此后每2周，至少700 mg抗体。
30.如权利要求四所述的方法，其中在下述方案下，将所述抗体长期施用给患者，持续至少5周 至少600 mg抗体，每周1次，连续2周； 在第3周期间，至少900 mg抗体1次；和此后每2周，至少900 mg抗体。
31.如权利要求I-M中任一项所述的方法，其中所述患者的体重小于30kg，但是大于或等于20 kg。
32.如权利要求31所述的方法，其中在下述方案下，将所述抗体长期施用给患者，持续至少5周至少500 mg抗体，每周1次，连续2周； 在第3周期间，至少500 mg抗体1次；和此后每2周，至少500 mg抗体。
33.如权利要求32所述的方法，其中在下述方案下，将所述抗体长期施用给患者，持续至少5周至少600 mg抗体，每周1次，连续2周； 在第3周期间，至少600 mg抗体1次；和此后每2周，至少600 mg抗体。
34.如权利要求I-M中任一项所述的方法，其中所述患者的体重小于20kg，但是大于或等于10 kg。
35.如权利要求34所述的方法，其中在下述方案下，将所述抗体长期施用给患者，持续至少4周至少500 mg抗体，每周1次，持续1周； 在第2周期间，至少200 mg抗体1次；和此后每2周，至少200 mg抗体。
36.如权利要求36所述的方法，其中在下述方案下，将所述抗体长期施用给患者，持续至少4周至少600 mg抗体，每周1次，持续1周； 在第2周期间，至少300 mg抗体1次；和此后每2周，至少300 mg抗体。
37.如权利要求I-M中任一项所述的方法，其中所述患者的体重小于10kg，但是大于或等于5 kg。
38.如权利要求37所述的方法，其中在下述方案下，将所述抗体长期施用给患者，持续至少5周至少200 mg抗体，每周1次，持续1周； 在第2周期间，至少200 mg抗体1次；和此后每3周至少200 mg抗体1次。
39.如权利要求38所述的方法，其中在下述方案下，将所述抗体长期施用给患者，持续至少5周至少300 mg抗体，每周1次，持续1周； 在第2周期间，至少300 mg抗体1次；和此后每3周至少300 mg抗体。
40.如权利要求2-M中任一项所述的方法，其中在移植之前小于M小时，将所述补体抑制剂施用给患者。
41.如权利要求2- 或40中任一项所述的方法，其中在移植之前小于12小时，将所述补体抑制剂施用给患者。
42.如权利要求2-M、40或41中任一项所述的方法，其中在移植器官或组织后小于M 小时，将所述补体抑制剂施用给患者。
43.如权利要求2-M、40、41或42中任一项所述的方法，其中在移植器官或组织后小于12小时，将所述补体抑制剂施用给患者。
44.如权利要求2-4或40-43中任一项所述的方法，其中所述补体抑制剂是结合补体组分C5的完整抗体，且在移植之前，将至少900 mg抗体施用给患者。
45.如权利要求44所述的方法，其中在移植之前，将至少1，200mg抗体施用给患者。
46.如权利要求2-4或40-45中任一项所述的方法，其中所述补体抑制剂是结合补体组分C5的完整抗体，且在移植之后，将至少800 mg抗体施用给患者。
47.如权利要求46所述的方法，其中在移植之后，将至少900mg抗体施用给患者。
48.如权利要求46或47所述的方法，其中在移植之后，在下述方案下，将抗-C5抗体施用给患者，持续至少7周在移植器官或组织后小于M小时，至少800 mg抗-C5抗体；至少800 mg抗-C5抗体，每周1次，持续4周；在第5周期间，至少800 mg抗-C5抗体1次；和此后每2周，至少800 mg抗-C5抗体。
49.如权利要求46、47或48中任一项所述的方法，其中在移植之后，在下述方案下， 抗-C5抗体施用给患者，持续至少7周在移植器官或组织后小于M小时，至少1200 mg抗-C5抗体；至少900 mg抗-C5抗体每周1次，持续4周；在第5周期间，至少1200 mg抗-C5抗体1次；和此后每2周，至少1200 mg抗-C5抗体。
50.如权利要求沈、27、四、30、32、33、35、36、38、39、48或49中任一项所述的方法，其中在所述方案下，将所述抗体施用给患者，持续至少21周。
51.如权利要求26、27、29、30、32、33、35、36、38、39、48、49或50中任一项所述的方法， 其中在所述方案下，将所述抗体施用给患者，持续至少1年。
52.如权利要求沈、27、四、30、32、33、35、36、38、39或48-51中任一项所述的方法，其中在患者余生中，将所述抑制剂施用给患者。
53.如权利要求1-25、28、31、34、37或40-47中任一项所述的方法，其中将所述抑制剂长期施用给患者，至少每周1次。
54.如权利要求1-25、28、31、34、37或40-47中任一项所述的方法，其中将所述抑制剂长期施用给患者，至少每2周1次。
55.如权利要求I-M中任一项所述的方法，其中在患者余生中，将所述抑制剂长期施用给患者。
56.一种治疗患者的血栓性微血管病(TMA)的方法，所述患者具有、疑似具有TMA或处于发生危险中，所述方法包括给有此需要的患者施用人补体的抑制剂，由此治疗患者的 TMA。
57.一种减轻患者的血栓性微血管病(TMA)的发生或严重性的方法，所述患者具有、疑似具有TMA或处于发生危险中，所述方法包括给有此需要的患者施用人补体的抑制剂，由此减轻患者的TMA的发生或严重性。
58.如权利要求56或57所述的方法，其中所述患者具有补体相关障碍。
59.如权利要求56-58中任一项所述的方法，其中所述抑制剂的施用会减轻患者脑中的TMA的发生或严重性。
60.如权利要求56-59中任一项所述的方法，其中所述抑制剂的施用会减轻肾中的TMA 的发生或严重性。
61.如权利要求56-60中任一项所述的方法，其中给患者施用所述抑制剂会促进患者中现有的TMA的消退。
62.一种用于改善与补体相关障碍有关的一种或多种症状的方法，所述方法包括以有效地改善与补体相关障碍有关的一种或多种症状的量，给有此需要的患者施用人补体的抑制剂，其中在施用所述抑制剂后小于14天以内，所述症状得到改善，且条件是所述补体相关障碍不是阵发性睡眠性血红蛋白尿症。
63.如权利要求62所述的方法，其中在施用所述抑制剂后小于10天以内，一种或多种症状得到改善。
64.如权利要求62或63所述的方法，其中在施用所述抑制剂后小于5天以内，一种或多种症状得到改善。
65.如权利要求62-64中任一项所述的方法，其中在施用所述抑制剂后小于2天以内， 一种或多种症状得到改善。
66.如权利要求62-65中任一项所述的方法，其中在施用所述抑制剂后小于1天以内， 一种或多种症状得到改善。
67.如权利要求62-66中任一项所述的方法，其中在施用所述抑制剂后小于12小时以内，一种或多种症状得到改善。
68.如权利要求62-67中任一项所述的方法，其中所述一种或多种症状选自蛋白尿、 LDH水平升高、高血压、血小板数减少和尿排出量减少。
69.如权利要求62-68中任一项所述的方法，其中所述一种或多种症状中的至少一种改善至正常水平的40%以内。
70.如权利要求62-69中任一项所述的方法，其中所述一种或多种症状中的至少一种改善至正常水平的20%以内。
71.如权利要求62-70中任一项所述的方法，其中患者中的所述一种或多种症状中的至少一种彻底缓解。
72.一种用于治疗补体相关障碍的方法，所述方法包括以有效地治疗补体相关障碍的量，给遭受补体相关障碍的患者施用人补体的抑制剂，其中甚至在所述障碍的一种或多种症状已经改善以后，将所述抑制剂施用给患者，且条件是所述补体相关障碍不是阵发性睡眠性血红蛋白尿症。
73.如权利要求72所述的方法，其中甚至在一种或多种症状已经完全改善以后，将所述抑制剂施用给患者。
74.如权利要求72或73所述的方法，其中甚至在所述患者已经进入临床缓解以后，将所述抑制剂施用给患者。
75.如权利要求62-74中任一项所述的方法，其中在所述障碍的一种或多种症状已经改善以后，将所述抑制剂施用给患者，持续至少2个月。
76.如权利要求62-75中任一项所述的方法，其中在所述障碍的一种或多种症状已经改善以后，将所述抑制剂施用给患者，持续至少6个月。
77.如权利要求62-76中任一项所述的方法，其中在所述障碍的一种或多种症状已经改善以后，将所述抑制剂施用给患者，持续至少1年。
78.如权利要求62-77中任一项所述的方法，其中在所述障碍的一种或多种症状已经改善以后，将所述抑制剂施用给患者，持续至少2年。
79.如权利要求62-78中任一项所述的方法，其中将所述抑制剂长期施用给患者。
80.如权利要求1或4-79中任一项所述的方法，其中所述补体相关障碍选自膜性增生性肾小球肾炎、德戈斯病、非典型的溶血性尿毒症综合征、抗体-介导的排斥、HELLP综合征和灾难性抗磷脂综合征。
81.一种用于治疗aHUS的方法，所述方法包括以有效地治疗患者的aHUS的量，给有此需要的患者施用补体组分C5a的抑制剂。
82.如权利要求81所述的方法，其中所述抑制剂是(i)结合C5a的抗体；或(ii)抗体的抗原结合片段。
83.如权利要求81或82所述的方法，其中所述抗体结合包含在SEQID NO: 12中描述的氨基酸序列的人C5a。
84.如权利要求81-83中任一项所述的方法，其中所述抗体是单克隆抗体。
85.如权利要求81或84中任一项所述的方法，其中所述抗体是单链抗体。
86.如权利要求81或85中任一项所述的方法，其中所述抗体是人源化的抗体。
87.如权利要求81-86中任一项所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段选自重组抗体、双抗体、嵌合的或嵌合抗体、去免疫化的人抗体、全人抗体、单链抗体、Fv片段、Fd 片段、Fab片段、Fab，片段和F(ab，)2片段。
88.如权利要求81-87中任一项所述的方法，其中所述抑制剂改善患者的高血压和血管收缩中的一种或两种。
89.如权利要求88所述的方法，其中在施用所述抑制剂后小于7天以内，所述高血压得到改善。
90.如权利要求81-89中任一项所述的方法，其中将所述抑制剂长期施用给患者。
91.一种制品，其包含具有标签的容器；和包含人补体组分C5的抑制剂的组合物，其中所述标签指示所述组合物要施用给具有、 疑似具有补体相关障碍或处于发生危险中的人，且条件是所述补体相关障碍不是阵发性睡眠性血红蛋白尿症。
92.权利要求91的制品，其中所述抑制剂是结合人补体组分C5蛋白的抗体或其抗原结合片段。
93.权利要求91或92的制品，其另外包含一种或多种其它活性剂。
全文摘要
本发明内容涉及含有人补体抑制剂的组合物，和所述组合物在治疗或预防补体相关障碍的方法中的应用，以及其它。在一些实施方案中，将所述抑制剂长期施用给患者。在一些实施方案中，以维持全身性补体抑制和防止突破的量和频率，将所述抑制剂施用给患者。在一些实施方案中，所述组合物含有结合人补体组分C5蛋白或诸如C5a或C5b等蛋白片段的抗体或其抗原结合片段。
文档编号A61K39/00GK102271703SQ200980153390
公开日2011年12月7日 申请日期2009年11月10日 优先权日2008年11月10日
发明者C.贝德罗相, L.贝尔, R.P.罗瑟, S.P.斯昆托 申请人:阿雷克森制药公司
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