氮杂*并[4,5-b]吲哚以及使用方法
专利名称：氮杂*并[4,5-b]吲哚以及使用方法
氮杂罩并[4，5-b]吲哚以及使用方法相关申请的交叉参考本申请要求2008年10月31日提交的美国临时专利申请61/110，527、2009年4 月四日提交的美国临时专利申请61/173，965和2009年9月23日提交的美国临时专利申请61/M5，257的优先权，其各自的公开内容被全部引入本申请作为参考。受联邦政府资助的研究项目中所做出的发明的权利的声明不适用。
背景技术：
神经递质诸如组胺、5-羟色胺、多巴胺和去甲肾上腺素介导在中枢神经系统(CNQ中以及CNS之外的大量进程。异常的神经递质水平与多种疾病和病症相关，其包括但不限于阿尔茨海默病、帕金森病、孤独症、ADD、ADHD、吉兰巴雷综合征 (Gui 1 Iain-Barresyndrome)、轻度认知缺损(mild cognitive impairment)、精神分裂症(诸如与精神分裂症(CIAQ相关的认知缺损、精神分裂症的阳性症状、错乱症状 (disorganized symptom)和阴性症状)、焦虑、多发性硬化、中风、创伤性脑损伤、脊髓损伤、 糖尿病性神经病、纤维肌痛、双相性精神障碍、精神病、抑郁症、注意力缺陷障碍(ADD)、注意缺陷障碍伴多动(ADHD)和多种过敏性疾病。调节这些神经递质的化合物可以是有用的治疗剂。组胺受体属于G蛋白偶联的七个跨膜蛋白的超家族。G蛋白偶联受体构成真核细胞中主要的信号转导系统之一。在被认为参与激动剂-拮抗剂结合位点的那些区域中的这些受体的编码序列在哺乳动物物种中是高度保守的。在大多数外周组织中及中枢神经系统中发现了组胺受体。能调节组胺受体的化合物可用于治疗中，例组胺拮抗剂可用作抗组胺药。Dimebon是一种已知的抗组胺药，还被鉴定为一种神经保护剂，可用于治疗尤其是神经变性疾病。在阿尔茨海默病和亨廷顿病的临床前模型中Dimebon已显示出抑制脑细胞(神经元)的死亡，这使得它成为这些和其它的神经变性疾病的新的潜在的治疗方法。 此外，在细胞应激情况下Dimebon显示可高效地改善细胞的线粒体功能。例如，用细胞毒素离子霉素(ionomycin)处理后Dimebon治疗可剂量依赖性地改善线粒体功能并增加存活细胞的数量。Dimebon还显示出促进神经突向外生长和神经发生、在形成新的和/或增强的神经元细胞连接中重要的进程，以及Dimebon在用于另外的疾病或者病症的潜能的证据。参见例如，美国专利6，187，785和7，071，206和PCT专利申请PCT/US2004/041081、 PCT/US2007/020483、PCT/US2006/039077、PCT/US2008/077090、PCT/US2007/020516、 PCT/US2007/022645、PCT/US2007/002117、PCT/US2008/006667、PCT/US2007/024626、 PCT/US2008/009357、PCT/US2007/024623、PCT/US2008/008121 和 PCT/US2009/032065。 氢化吡啶并W，3-b]吲哚及其用途已经在PCT专利申请PCT/US2008/081390、PCT/ US2009/032065和PCT/US2009/038142中披露。氢化吡啶并[3，4_b]吲哚及其用途已经在 PCT/US2009/038138中描述。本申请所公开的所有的参考文献诸如出版物、专利、专利申请和公布的专利申请的全部内容被引入本申请作为参考。 尽管Dimebon很有希望作为药物用于治疗神经变性疾病和/或其中在治疗中可能牵涉神经突向外生长和/或神经发生的疾病，但人们仍然需要用于治疗此类疾病或者病症的新的和可选择的治疗剂。此外，人们仍然需要新的和可选择的抗组胺药，优选副作用(诸如困倦)减少或者消除的抗组胺药。相比于Dimebon，显示出增强的和/或更期望性质(例如，更好的安全和有效性)的化合物可特别用于治疗至少是那些Dimebon被认为对其有益的适应症。而且，通过例如体外和/或体内测定确定的显示出不同于Dimebon的治疗特性的化合物可用于另外的疾病和病症。本发明描述了通式(I)的氮杂草并W，5_b]吲哚化合物作为新的组胺受体调节剂。本申请也详述了其它化合物。本发明也提供了包含所述化合物的组合物、包含所述化合物的试剂盒，以及使用和制备所述化合物的方法。本申请提供的化合物也可用于治疗神经变性疾病。本申请提供的化合物也可用于治疗在治疗中可能牵涉调节胺能G蛋白偶联受体和/或神经突向外生长的疾病和/或病症。本申请所公开的化合物可用于本申请所公开的方法中，其包括用于在有需要的个体诸如人中治疗、预防认知障碍、精神障碍、神经递质介导的障碍和/或神经元病症，延缓其发作和/或延缓其发展的用途。本发明包括式(I)的化合物或者其盐或者溶剂化物
权利要求
1.式(I)的化合物或者其盐或者溶剂化物
2.权利要求1的化合物，其中X7、X8、X9和Xki为CR4。
3.权利要求1的化合物，其中X7、X8、X9和Xltl中的至少一个为N。
4.权利要求1的化合物，其中X7、X8、X9和Xltl中的至少两个为N。
5.权利要求1的化合物，其中X7、X8、X9和X10中的两个为N且X7、X8、X9和X10中的两个为 CR40
6.权利要求1的化合物，其中X7、X8、X9和Xltl中的一个为N且X7、X8、X9和Xltl中的三个为 CR40
7.权利要求1-6中任一项的化合物，其中R4各自独立为H、卤素、取代或者未取代的 C1-C8烷基、C1-C8全卤代烷基、取代或者未取代的杂环基或者取代或者未取代的芳基。
8.权利要求1-6中任一项的化合物，其中R4各自独立为H或者取代或者未取代的C1-C8焼基。
9.权利要求8的化合物，其中R4各自为H。
10.权利要求1-6中任一项的化合物，其中R4各自独立为H、卤素、未取代的C1-C4烷基、 C1-C4全卤代烷基或者取代或者未取代的芳基。
11.权利要求10的化合物，其中R4各自独立为H、卤素、甲基、三氟甲基或者环丙基。
12.权利要求1的化合物，其中X7、X8、X9和Xki—起提供选自下述的芳族部分
13.权利要求1的化合物，其中X7、X8、X9和Xki —起提供选自下述的芳族部分
14.权利要求12或者13的化合物，其中R4各自独立为卤素、未取代的C1-C4烷基或者 C1-C4全卤代烷基。
15.权利要求1-14中任一项的化合物，其中R1为H、取代或者未取代的C1-C8烷基、酰基、酰基氧基、羰基烷氧基、取代或者未取代的杂环基、取代或者未取代的芳基、取代或者未取代的杂芳基、取代或者未取代的芳烷基。
16.权利要求1-14中任一项的化合物，其中R1为取代或者未取代的C1-C8烷基、酰基、 酰基氧基、羰基烷氧基、取代或者未取代的杂环基或者取代或者未取代的芳基。
17.权利要求1-14中任一项的化合物，其中R1为甲基、乙基、环丙基、丙醇基、三氟甲基、异丙基、叔丁基、仲丁基、2-甲基丁基、丙醛基、1-甲基-2-羟基乙基、2-羟基乙醛基、 2-羟基乙基、2-羟基丙基、2-羟基-2-甲基丙基、环丁基、环戊基、环己基、取代的苯基、哌啶-4-基、羟基环戊-3-基、羟基环戊-2-基、羟基环丙-2-基、1-羟基-1-甲基环丙-2-基或者1-羟基-1，2，2-三甲基-环丙-3-基。
18.权利要求1-17中任一项的化合物，其中R2a和R2b各自独立为H、取代或者未取代的C1-C8烷基、卤素、氰基、硝基或者R2a和R2b 一起形成羰基部分；且R3a和R3b各自独立为H、取代或者未取代的C1-C8烷基、卤素、氰基或者硝基。
19.权利要求1-17中任一项的化合物，其中R2a和R2b各自独立为H、未取代的C1-C8烷基、卤素或者R2a和R2b —起形成羰基部分；且R3a和R3b各自独立为H、未取代的C1-C8烷基、卤素或者R3a和R3b —起形成羰基部分。
20.权利要求1-17中任一项的化合物，其中R2a和R2b各自独立为H、甲基、卤素或者R2a和R2b —起形成羰基部分；且R3a和R3b各自独立为H、甲基、卤素或者R3a和R3b —起形成羰基部分。
21.权利要求1-17中任一项的化合物，其中R2a、R2\R3a和R3b各自为H。
22.权利要求1-17中任一项的化合物，其中R2a、R2b、沪和R3b中的至少一个为取代或者未取代的C1-C8烷基、卤素、氰基、硝基，或者R2a、R2b、R3a或R3b与其所连接的碳和孪位的R2 或者R3 —起形成羰基部分。
23.权利要求1-17中任一项的化合物，其中R2a、R2b、沪和R3b中的至少两个为取代或者未取代的C1-C8烷基、卤素、氰基、硝基或者R2a、R2b、R3a和R3b中的至少两个与它们所连接的碳和孪位的R2或者R3 —起形成羰基部分。
24.权利要求1-17中任一项的化合物，其中R2a、R2b、I^a和R3b中的至少一个为氟、甲基或者与其所连接的碳和孪位的R2或者R3 —起形成羰基部分。
25.权利要求1-17中任一项的化合物，其中铲和Ra各自为甲基、氟或者与其所连接的碳和孪位的R2或者R3 —起形成羰基部分，或者R3a和Ra各自为甲基、氟或者与其所连接的碳和孪位的R2或者R3 —起形成羰基部分。
26.权利要求1-25中任一项的化合物，其中RicMT^Rlla*Rnb各自独立为H、卤素、未取代的C1-C8烷基、羟基或者Rltla和Rltlb与它们所连接的碳一起形成羰基或者Rlla和Rllb与它们所连接的碳一起形成羰基。
27.权利要求1-25中任一项的化合物，其中RicMT^Rlla*Rnb各自独立为H、卤素、未取代的C1-C4烷基、羟基或者Rltla和Rltlb与它们所连接的碳一起形成羰基或者Rlla和Rllb与它们所连接的碳一起形成羰基。
28.权利要求1-25中任一项的化合物，其中广、R10\Rlla和Rnb各自独立为H、溴、甲基、羟基或者Rltla和Rltlb与它们所连接的碳一起形成羰基或者Rlla和Rllb与它们所连接的碳一起形成羰基。
29.权利要求1-25中任一项的化合物，其中R1(la、R10\Rlla* Rnb中的至少一个为未取代的C1-C8烷基、羟基、卤素或者Rltla和Rltlb与它们所连接的碳一起形成羰基或者Rlla和Rllb 与它们所连接的碳一起形成羰基。
30.权利要求1-25中任一项的化合物，其中R1(la、R1(lb、Rlla*Rllb中的至少一个为甲基、 溴、羟基或者Rltla和Rltlb与它们所连接的碳一起形成羰基或者Rlla和Rllb与它们所连接的碳一起形成羰基。
31.权利要求1-25中任一项的化合物，其中Rltla和Rltlb均为甲基或者Rlla和Rllb均为甲基。
32.权利要求1-25中任一项的化合物，其中Rltla和Rltlb与它们所连接的碳一起形成羰基或者Rlla和Rllb与它们所连接的碳一起形成羰基。
33.权利要求1-25中任一项的化合物，其中Rltla为H且Rltlb为甲基或者溴。
34.一种组合物，其包含基本纯的权利要求33的化合物，其中带有Rltla和Rltlb的碳为R 构型或者S构型。
35.权利要求1-25中任一项的化合物，其中Rlla为H且Rllb为甲基。
36.一种组合物，其包含基本纯的权利要求35的化合物，其中带有Rlla和Rnb的碳为R 构型或者S构型。
37.权利要求1-30中任一项的化合物，其中R1、R2a、R2\ R3\ R3\ R10\ R10\ Rlla和R 起形成选自下述的环
38.权利要求1-37中任一项的化合物，其中R8a、R8b、R8。、R8d、R8e和R8f各自独立为H、羟基、未取代的C1-C4烷基或者与其所连接的碳和孪位的& 一起形成环烷基部分。
39.权利要求1-37中任一项的化合物，其中R8a、R8b、R8c>R8d、R8e和R8f中的至少一个与孪位的R8 —起形成亚甲基或者取代的亚甲基。
40.权利要求1-37中任一项的化合物，其中R8a、R8b、R8c>R8d、R8e和R8f中的至少一个与邻位的R8—起形成化学键。
41.权利要求1-37中任一项的化合物，其中q为0且m为1或者0.
42.权利要求1-37中任一项的化合物，其中q、m、R8a、R8b、R8。、R8d、俨和R8f—起形成选自下述的部分
43.权利要求1的化合物，其中R1为取代或者未取代的C1-C8烷基、酰基、酰基氧基、羰基烷氧基、取代或者未取代的杂环基或者取代或者未取代的芳基；R2a和R2b各自独立为H、甲基、氟或者R2a和R2b —起形成羰基部分； 沪和Ra各自独立为H或者氟；Rltla和Rltlb各自独立为H、氟或者甲基或者Rltla和Rltlb —起形成羰基；且 Rlla和Rllb各自独立为H、氟或者甲基或者Rltla和Rltlb —起形成羰基。
44.权利要求1-43中任一项的化合物，其中Q为取代或者未取代的芳基。
45.权利要求1-43中任一项的化合物，其中Q为取代或者未取代的以下基团吡啶基、 苯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、呋喃基、吡咯基或者噻吩基。
46.权利要求1-43中任一项的化合物，其中Q为取代或者未取代的以下基团苯基或者吡啶基。
47.权利要求1-43中任一项的化合物，其中Q为取代有至少一个甲基的以下基团苯基或者吡啶基。
48.权利要求1-43中任一项的化合物，其中Q为取代有至少一个取代或者未取代的 C1-C8烷基、卤素或者全卤代烷基部分的以下基团吡啶基、苯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、 呋喃基、吡咯基或者噻吩基。
49.权利要求1-43中任一项的化合物，其中Q为取代或者未取代的环烷基或者取代或者未取代的杂环基。
50.权利要求1-43中任一项的化合物，其中Q为取代或者未取代的以下基团吡啶基、 苯基、吡嗪基、哌嗪基、吡咯烷基或者硫吗啉基。
51.权利要求50的化合物，其中Q为取代有至少一个甲基或者卤素的以下基团吡啶基、苯基、吡嗪基、哌嗪基、吡咯烷基或者硫吗啉基。
52.权利要求1-43中任一项的化合物，其中Q为未取代的环烷基或者未取代的杂环基。
53.权利要求1-43中任一项的化合物，其中Q为取代或者未取代的以下基团环己基、 吗啉基、哌嗪基、硫吗啉基、环戊基或者吡咯烷基部分。
54.权利要求1-43中任一项的化合物，其中Q为取代有至少一个羰基、羟基甲基、甲基或者羟基的取代的以下基团环己基、吗啉基、哌嗪基、硫吗啉基、环戊基或者吡咯烷基部分。
55.权利要求1-43中任一项的化合物，其中Q选自
56.权利要求55的化合物，其中Q取代有不多于一个R9基团。
57.权利要求55的化合物，其中Q只取代有一个R9基团。
58.权利要求57的化合物，其中Q选自
59.权利要求58的化合物，其中或者、一
60.权利要求55的化合物，其中Q取代有两个R9基团。
61.权利要求1-43中任一项的化合物，其中Q选自
62.权利要求61的化合物，其中Q取代有不多于一个R9基团。
63.权利要求61的化合物，其中Q只取代有一个R9基团。
64.权利要求61的化合物，其中Q取代有两个R9基团。
65.权利要求55-64中任一项的化合物，其中R9各自独立为取代或者未取代的(^-(；烷基、卤素、三氟甲基或者羟基。
66.权利要求55-64中任一项的化合物，其中R9各自独立为甲基、_CH20H、异丙基、卤素、三氟甲基或者羟基。
67.权利要求1-43中任一项的化合物，其中Q选自
68.权利要求1-43中任一项的化合物，其中Q选自
69.权利要求1-43中任一项的化合物，其中Q选自
70.权利要求1-43中任一项的化合物，其中Q为取代或者未取代的氨基、烷氧基、氨基酰基、酰基氧基、羰基烷氧基、氨基羰基烷氧基或者酰基氨基。
71.权利要求1-43中任一项的化合物，其中Q选自
72.权利要求1的化合物，其中 R1为未取代的烷基；R2a、R2b、R3a、R3b、R10a、R10\ Rlla 和 Rllb 各自为 H ; Χ7、X8、X9和X10各自独立为N或者CH ；R8a、R8b、R8。、R8d、R8e和R8f各自独立为H、C「C4烷基或者羟基；且 Q为取代或者未取代的芳基。
73.权利要求1的化合物，其中 R1为未取代的烷基；R2a、R2b、R3a、R3b、R10a、R10\ Rlla 和 Rllb 各自为 H ; Χ7、X8、X9和X10各自独立为N或者CH ；R8a、R8\ R8。、R8d、R8e和R8f各自独立为H或者C1-C4烷基或者与孪位的R8 —起形成亚甲基或者取代的亚甲基；且Q为取代或者未取代的芳基。
74.权利要求73的化合物，其中R8a、R8b、R8。、R8d、R8e和R8f中的至少一个与孪位的R8— 起形成亚甲基或者取代的亚甲基。
75.权利要求1的化合物，其中 R1为未取代的烷基；R2a、R2b、R3a、R3b、R10a、R10\ Rlla 和 Rllb 各自为 H ; Χ7、X8、X9和X10各自独立为N或者CH ；R8a、R8\ R8。、R8d、R8e和R8f各自独立为H或者C1-C4烷基或者与邻位的R8 —起形成化学键；且Q为取代或者未取代的芳基。
76.权利要求75的化合物，其中R8a、R8b、R8。、R8d、R8e和R8f中的至少一个与邻位的R8— 起形成化学键。
77.权利要求72-76中任一项的化合物，其中Q为取代或者未取代的以下基团苯基或者吡啶基。
78.权利要求70的化合物，其中Q为取代有至少一个甲基的以下基团苯基或者吡啶基。
79.权利要求1的化合物，其中R1为取代或者未取代的C1-C8烷基、酰基、酰基氧基、羰基烷氧基、取代或者未取代的杂环基、取代或者未取代的芳基；R2a和R2b各自独立为H、未取代的C1-C8烷基或者卤素； 沪和Ra各自独立为H或者卤素；X7、X8、X9 和 Xltl 各自为 CR4;广、Rl0b、Rlla和Rllb各自独立为H或者甲基；且Q为取代或者未取代的芳基。
80.权利要求79的化合物，其中Q为取代或者未取代的以下基团吡啶基、苯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、呋喃基、吡咯基或者噻吩基。
81.权利要求80的化合物，其中Q为取代有至少一个取代或者未取代的C1-C8烷基、卤素或者全卤代烷基部分的以下基团吡啶基、苯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、呋喃基、吡咯基或者噻吩基。
82.权利要求79-81中任一项的化合物，其中R4为H、卤素、吡啶基、甲基或者三氟甲基。
83.权利要求79-82中任一项的化合物，其中R1为丙醇基、甲基、乙基、环丙基、三氟甲基、异丙基、叔丁基、仲丁基、2-甲基丁基、丙醛基、1-甲基-2-羟基乙基、2-羟基乙醛基、 2-羟基乙基、2-羟基丙基、2-羟基-2-甲基丙基、环丁基、环戊基、环己基、取代的苯基、哌啶-4-基、羟基环戊-3-基、羟基环戊-2-基、羟基环丙-2-基、1-羟基-1-甲基环丙-2-基或者1-羟基-1，2，2-三甲基-环丙-3-基。
84.权利要求1的化合物，其中R1为取代或者未取代的C1-C8烷基；R2a、R2\ R3a和R3b各自独立为H或者卤素;广、Rl0b、Rlla和Rllb各自独立为H或者甲基;R4各自独立为H、卤素、C1-C8全卤代烷基、取代或者未取代的C1-C8烷基；R8a、R8b、R8。、R8d、R8e 和 R8f 各自为 H，且Q为取代或者未取代的以下基团环己基、吗啉基、哌嗪基、硫吗啉基、环戊基或者吡咯烷基部分。
85.权利要求84的化合物，其中R1为甲基，X7、X8、X9和X10中的至少一个为CR4且R4各自独立为H、卤素、甲基或者三氟甲基。
86.权利要求84或者85的化合物，其中Q取代有至少一个羰基、羟基甲基、甲基或者羟基。
87.权利要求1的化合物，其中R1为取代或者未取代的C1-C8烷基；R2a和R2b各自独立为H、取代或者未取代的C1-C8烷基或者R2a和R2b —起形成羰基部分；R3a和R3b各自独立为H、取代或者未取代的C1-C8烷基或者R3a和R3b —起形成羰基部分；R4各自独立为H、卤素或者取代或者未取代的C1-C8烷基；R8a、R8b、R8。、R8d、R8e 和 R8f 各自为 H ；Rltla和Rltlb各自独立为H、卤素、取代或者未取代的C1-C8烷基或者Rltla和Rltlb —起形成羰基(=0)；Rlla和Rllb各自独立为H、卤素、取代或者未取代的C1-C8烷基或者Rlla和Rnb —起形成羰基(=0)。
88.权利要求87的化合物，其中Q为取代或者未取代的以下基团批啶基、苯基、吡嗪基、哌嗪基、吡咯烷基或者硫吗啉基。
89.权利要求88的化合物，其中Q为取代有至少一个甲基或者卤素的以下基团吡啶基、苯基、吡嗪基、哌嗪基、吡咯烷基或者硫吗啉基。
90.权利要求87-89中任一项的化合物，其中X7、X8、X9和Xiq中的至少一个为CR4且R4 各自独立为H、卤素或者甲基。
91.式(C-3a)或者(C-3b)的化合物或者其盐或者溶剂化物
92.权利要求91的化合物，其中R1为CH3；R4a为H ；R4c为CH3、C1、F或者-NHCH3 ；R9b为 H 或者 F，且铲。为 F、OCH3、-CONH (CH3)或者-CON (CH3) 2。
93.权利要求91的化合物，其中R1为CH3；R4a为H ；R4c为CH3、Cl、F或者-NHCH3 ；R9b为 H，且俨为F或者OCH3。
94.式(C-4a)或者(C-4b)的化合物或者其盐或者溶剂化物
95.权利要求94的化合物，其中R1为CH3；R4a为H ；且R4c为CH3> Cl、F或者-NHCH30
96.权利要求94的化合物，其中R1为CH3；R4a为H ；且R4c为CH3> Cl、F。
97.式(C-5a)或者(C-5b)的化合物或者其盐或者溶剂化物
98.权利要求97的化合物，其中R1为CH3；R4a为H ；R4c为CH3、Cl、F或者-NHCH3 ；且R9。 为H、F或者CH30
99.权利要求97的化合物，其中R1为CH3；R4a为H ；R4c为CH3、C1、F ；且R9c为H或者CH30
100.式(C-6a)或者(C-6b)的化合物或者其盐或者溶剂化物
101.权利要求100的化合物，其中R1为CH3；R4a为H ；且R4c为CH3> Cl、F或者-NHCH30
102.权利要求100的化合物，其中R1为CH3；R4a为H ；且R4c为CH3、C1、F。
103.一种在个体中调节组胺受体的方法，其包括对需要治疗的个体给药权利要求 1-102中任一项的化合物。
104.一种药物组合物，其包含权利要求1-102中任一项的化合物以及药用载体。
105.一种试剂盒，其包含权利要求1-102中任一项的化合物以及使用说明书。
106.一种治疗认知障碍或者特征在于引起至少一种与认知损伤相关的症状的障碍的方法，其包括对需要治疗的个体给药低剂量的权利要求1-102中任一项的化合物或者其药用盐。
107.一种治疗(i)精神障碍、(ii)在还需要改善认知的个体中的精神障碍或者(iii) 特征在于引起至少一种精神病性症状和至少一种与认知损伤相关的症状的障碍的方法，其包括对需要治疗的个体给药高剂量的权利要求1-102中任一项的化合物或者其药用盐。
108.低剂量的权利要求1-102中任一项的化合物或者其药用盐在制备用于治疗认知障碍或者特征在于引起至少一种与认知损伤相关的症状的障碍的药物中的用途。
109.高剂量的权利要求1-102中任一项的化合物或者其药用盐在制备用于治疗(i)精神障碍、(ii)在也需要改善认知的个体中的精神障碍或者(iii)特征在于引起至少一种精神病性症状和至少一种与认知损伤相关的症状的障碍的药物中的用途。
110.一种试剂盒，其包含低剂量的权利要求1-102中任一项的化合物或者其药用盐， 以及用于实现治疗认知障碍或者特征在于引起至少一种与认知损伤相关的症状的障碍的促认知作用的说明书。
111.一种试剂盒，其包含高剂量的权利要求1-102中任一项的化合物或者其药用盐， 以及用于实现以下作用的说明书(i)在治疗认知障碍或者特征在于引起至少一种与认知损伤相关的症状的障碍中的促认知作用，和(ii)在治疗精神障碍、在也需要改善认知的个体中的精神障碍或者特征在于引起至少一种精神病性症状和至少一种与认知损伤相关的症状的障碍中的抗精神病作用。
112.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自化合物2、160、248、253、2M和283或者其盐。
全文摘要
本发明涉及新的氮杂并[4，5-b]吲哚化合物，其可用于调节个体中的组胺受体。本发明描述了新的化合物，包括新的1，2，3，4，5，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚。本发明也提供了药物组合物。
文档编号A61K31/55GK102316732SQ200980153432
公开日2012年1月11日 申请日期2009年10月30日 优先权日2008年10月31日
发明者安德鲁.A.普罗特, 戴维.T.亨格, 拉詹德拉.P.贾因, 萨瓦吉特.查克拉瓦蒂, 马科.乔吉蒂 申请人:梅迪维新技术公司
氮杂罩并[4，5-b]吲哚以及使用方法相关申请的交叉参考本申请要求2008年10月31日提交的美国临时专利申请61/110，527、2009年4 月四日提交的美国临时专利申请61/173，965和2009年9月23日提交的美国临时专利申请61/M5，257的优先权，其各自的公开内容被全部引入本申请作为参考。受联邦政府资助的研究项目中所做出的发明的权利的声明不适用。
背景技术：
神经递质诸如组胺、5-羟色胺、多巴胺和去甲肾上腺素介导在中枢神经系统(CNQ中以及CNS之外的大量进程。异常的神经递质水平与多种疾病和病症相关，其包括但不限于阿尔茨海默病、帕金森病、孤独症、ADD、ADHD、吉兰巴雷综合征 (Gui 1 Iain-Barresyndrome)、轻度认知缺损(mild cognitive impairment)、精神分裂症(诸如与精神分裂症(CIAQ相关的认知缺损、精神分裂症的阳性症状、错乱症状 (disorganized symptom)和阴性症状)、焦虑、多发性硬化、中风、创伤性脑损伤、脊髓损伤、 糖尿病性神经病、纤维肌痛、双相性精神障碍、精神病、抑郁症、注意力缺陷障碍(ADD)、注意缺陷障碍伴多动(ADHD)和多种过敏性疾病。调节这些神经递质的化合物可以是有用的治疗剂。组胺受体属于G蛋白偶联的七个跨膜蛋白的超家族。G蛋白偶联受体构成真核细胞中主要的信号转导系统之一。在被认为参与激动剂-拮抗剂结合位点的那些区域中的这些受体的编码序列在哺乳动物物种中是高度保守的。在大多数外周组织中及中枢神经系统中发现了组胺受体。能调节组胺受体的化合物可用于治疗中，例组胺拮抗剂可用作抗组胺药。Dimebon是一种已知的抗组胺药，还被鉴定为一种神经保护剂，可用于治疗尤其是神经变性疾病。在阿尔茨海默病和亨廷顿病的临床前模型中Dimebon已显示出抑制脑细胞(神经元)的死亡，这使得它成为这些和其它的神经变性疾病的新的潜在的治疗方法。 此外，在细胞应激情况下Dimebon显示可高效地改善细胞的线粒体功能。例如，用细胞毒素离子霉素(ionomycin)处理后Dimebon治疗可剂量依赖性地改善线粒体功能并增加存活细胞的数量。Dimebon还显示出促进神经突向外生长和神经发生、在形成新的和/或增强的神经元细胞连接中重要的进程，以及Dimebon在用于另外的疾病或者病症的潜能的证据。参见例如，美国专利6，187，785和7，071，206和PCT专利申请PCT/US2004/041081、 PCT/US2007/020483、PCT/US2006/039077、PCT/US2008/077090、PCT/US2007/020516、 PCT/US2007/022645、PCT/US2007/002117、PCT/US2008/006667、PCT/US2007/024626、 PCT/US2008/009357、PCT/US2007/024623、PCT/US2008/008121 和 PCT/US2009/032065。 氢化吡啶并W，3-b]吲哚及其用途已经在PCT专利申请PCT/US2008/081390、PCT/ US2009/032065和PCT/US2009/038142中披露。氢化吡啶并[3，4_b]吲哚及其用途已经在 PCT/US2009/038138中描述。本申请所公开的所有的参考文献诸如出版物、专利、专利申请和公布的专利申请的全部内容被引入本申请作为参考。 尽管Dimebon很有希望作为药物用于治疗神经变性疾病和/或其中在治疗中可能牵涉神经突向外生长和/或神经发生的疾病，但人们仍然需要用于治疗此类疾病或者病症的新的和可选择的治疗剂。此外，人们仍然需要新的和可选择的抗组胺药，优选副作用(诸如困倦)减少或者消除的抗组胺药。相比于Dimebon，显示出增强的和/或更期望性质(例如，更好的安全和有效性)的化合物可特别用于治疗至少是那些Dimebon被认为对其有益的适应症。而且，通过例如体外和/或体内测定确定的显示出不同于Dimebon的治疗特性的化合物可用于另外的疾病和病症。本发明描述了通式(I)的氮杂草并W，5_b]吲哚化合物作为新的组胺受体调节剂。本申请也详述了其它化合物。本发明也提供了包含所述化合物的组合物、包含所述化合物的试剂盒，以及使用和制备所述化合物的方法。本申请提供的化合物也可用于治疗神经变性疾病。本申请提供的化合物也可用于治疗在治疗中可能牵涉调节胺能G蛋白偶联受体和/或神经突向外生长的疾病和/或病症。本申请所公开的化合物可用于本申请所公开的方法中，其包括用于在有需要的个体诸如人中治疗、预防认知障碍、精神障碍、神经递质介导的障碍和/或神经元病症，延缓其发作和/或延缓其发展的用途。本发明包括式(I)的化合物或者其盐或者溶剂化物
权利要求
1.式(I)的化合物或者其盐或者溶剂化物
2.权利要求1的化合物，其中X7、X8、X9和Xki为CR4。
3.权利要求1的化合物，其中X7、X8、X9和Xltl中的至少一个为N。
4.权利要求1的化合物，其中X7、X8、X9和Xltl中的至少两个为N。
5.权利要求1的化合物，其中X7、X8、X9和X10中的两个为N且X7、X8、X9和X10中的两个为 CR40
6.权利要求1的化合物，其中X7、X8、X9和Xltl中的一个为N且X7、X8、X9和Xltl中的三个为 CR40
7.权利要求1-6中任一项的化合物，其中R4各自独立为H、卤素、取代或者未取代的 C1-C8烷基、C1-C8全卤代烷基、取代或者未取代的杂环基或者取代或者未取代的芳基。
8.权利要求1-6中任一项的化合物，其中R4各自独立为H或者取代或者未取代的C1-C8焼基。
9.权利要求8的化合物，其中R4各自为H。
10.权利要求1-6中任一项的化合物，其中R4各自独立为H、卤素、未取代的C1-C4烷基、 C1-C4全卤代烷基或者取代或者未取代的芳基。
11.权利要求10的化合物，其中R4各自独立为H、卤素、甲基、三氟甲基或者环丙基。
12.权利要求1的化合物，其中X7、X8、X9和Xki—起提供选自下述的芳族部分
13.权利要求1的化合物，其中X7、X8、X9和Xki —起提供选自下述的芳族部分
14.权利要求12或者13的化合物，其中R4各自独立为卤素、未取代的C1-C4烷基或者 C1-C4全卤代烷基。
15.权利要求1-14中任一项的化合物，其中R1为H、取代或者未取代的C1-C8烷基、酰基、酰基氧基、羰基烷氧基、取代或者未取代的杂环基、取代或者未取代的芳基、取代或者未取代的杂芳基、取代或者未取代的芳烷基。
16.权利要求1-14中任一项的化合物，其中R1为取代或者未取代的C1-C8烷基、酰基、 酰基氧基、羰基烷氧基、取代或者未取代的杂环基或者取代或者未取代的芳基。
17.权利要求1-14中任一项的化合物，其中R1为甲基、乙基、环丙基、丙醇基、三氟甲基、异丙基、叔丁基、仲丁基、2-甲基丁基、丙醛基、1-甲基-2-羟基乙基、2-羟基乙醛基、 2-羟基乙基、2-羟基丙基、2-羟基-2-甲基丙基、环丁基、环戊基、环己基、取代的苯基、哌啶-4-基、羟基环戊-3-基、羟基环戊-2-基、羟基环丙-2-基、1-羟基-1-甲基环丙-2-基或者1-羟基-1，2，2-三甲基-环丙-3-基。
18.权利要求1-17中任一项的化合物，其中R2a和R2b各自独立为H、取代或者未取代的C1-C8烷基、卤素、氰基、硝基或者R2a和R2b 一起形成羰基部分；且R3a和R3b各自独立为H、取代或者未取代的C1-C8烷基、卤素、氰基或者硝基。
19.权利要求1-17中任一项的化合物，其中R2a和R2b各自独立为H、未取代的C1-C8烷基、卤素或者R2a和R2b —起形成羰基部分；且R3a和R3b各自独立为H、未取代的C1-C8烷基、卤素或者R3a和R3b —起形成羰基部分。
20.权利要求1-17中任一项的化合物，其中R2a和R2b各自独立为H、甲基、卤素或者R2a和R2b —起形成羰基部分；且R3a和R3b各自独立为H、甲基、卤素或者R3a和R3b —起形成羰基部分。
21.权利要求1-17中任一项的化合物，其中R2a、R2\R3a和R3b各自为H。
22.权利要求1-17中任一项的化合物，其中R2a、R2b、沪和R3b中的至少一个为取代或者未取代的C1-C8烷基、卤素、氰基、硝基，或者R2a、R2b、R3a或R3b与其所连接的碳和孪位的R2 或者R3 —起形成羰基部分。
23.权利要求1-17中任一项的化合物，其中R2a、R2b、沪和R3b中的至少两个为取代或者未取代的C1-C8烷基、卤素、氰基、硝基或者R2a、R2b、R3a和R3b中的至少两个与它们所连接的碳和孪位的R2或者R3 —起形成羰基部分。
24.权利要求1-17中任一项的化合物，其中R2a、R2b、I^a和R3b中的至少一个为氟、甲基或者与其所连接的碳和孪位的R2或者R3 —起形成羰基部分。
25.权利要求1-17中任一项的化合物，其中铲和Ra各自为甲基、氟或者与其所连接的碳和孪位的R2或者R3 —起形成羰基部分，或者R3a和Ra各自为甲基、氟或者与其所连接的碳和孪位的R2或者R3 —起形成羰基部分。
26.权利要求1-25中任一项的化合物，其中RicMT^Rlla*Rnb各自独立为H、卤素、未取代的C1-C8烷基、羟基或者Rltla和Rltlb与它们所连接的碳一起形成羰基或者Rlla和Rllb与它们所连接的碳一起形成羰基。
27.权利要求1-25中任一项的化合物，其中RicMT^Rlla*Rnb各自独立为H、卤素、未取代的C1-C4烷基、羟基或者Rltla和Rltlb与它们所连接的碳一起形成羰基或者Rlla和Rllb与它们所连接的碳一起形成羰基。
28.权利要求1-25中任一项的化合物，其中广、R10\Rlla和Rnb各自独立为H、溴、甲基、羟基或者Rltla和Rltlb与它们所连接的碳一起形成羰基或者Rlla和Rllb与它们所连接的碳一起形成羰基。
29.权利要求1-25中任一项的化合物，其中R1(la、R10\Rlla* Rnb中的至少一个为未取代的C1-C8烷基、羟基、卤素或者Rltla和Rltlb与它们所连接的碳一起形成羰基或者Rlla和Rllb 与它们所连接的碳一起形成羰基。
30.权利要求1-25中任一项的化合物，其中R1(la、R1(lb、Rlla*Rllb中的至少一个为甲基、 溴、羟基或者Rltla和Rltlb与它们所连接的碳一起形成羰基或者Rlla和Rllb与它们所连接的碳一起形成羰基。
31.权利要求1-25中任一项的化合物，其中Rltla和Rltlb均为甲基或者Rlla和Rllb均为甲基。
32.权利要求1-25中任一项的化合物，其中Rltla和Rltlb与它们所连接的碳一起形成羰基或者Rlla和Rllb与它们所连接的碳一起形成羰基。
33.权利要求1-25中任一项的化合物，其中Rltla为H且Rltlb为甲基或者溴。
34.一种组合物，其包含基本纯的权利要求33的化合物，其中带有Rltla和Rltlb的碳为R 构型或者S构型。
35.权利要求1-25中任一项的化合物，其中Rlla为H且Rllb为甲基。
36.一种组合物，其包含基本纯的权利要求35的化合物，其中带有Rlla和Rnb的碳为R 构型或者S构型。
37.权利要求1-30中任一项的化合物，其中R1、R2a、R2\ R3\ R3\ R10\ R10\ Rlla和R 起形成选自下述的环
38.权利要求1-37中任一项的化合物，其中R8a、R8b、R8。、R8d、R8e和R8f各自独立为H、羟基、未取代的C1-C4烷基或者与其所连接的碳和孪位的& 一起形成环烷基部分。
39.权利要求1-37中任一项的化合物，其中R8a、R8b、R8c>R8d、R8e和R8f中的至少一个与孪位的R8 —起形成亚甲基或者取代的亚甲基。
40.权利要求1-37中任一项的化合物，其中R8a、R8b、R8c>R8d、R8e和R8f中的至少一个与邻位的R8—起形成化学键。
41.权利要求1-37中任一项的化合物，其中q为0且m为1或者0.
42.权利要求1-37中任一项的化合物，其中q、m、R8a、R8b、R8。、R8d、俨和R8f—起形成选自下述的部分
43.权利要求1的化合物，其中R1为取代或者未取代的C1-C8烷基、酰基、酰基氧基、羰基烷氧基、取代或者未取代的杂环基或者取代或者未取代的芳基；R2a和R2b各自独立为H、甲基、氟或者R2a和R2b —起形成羰基部分； 沪和Ra各自独立为H或者氟；Rltla和Rltlb各自独立为H、氟或者甲基或者Rltla和Rltlb —起形成羰基；且 Rlla和Rllb各自独立为H、氟或者甲基或者Rltla和Rltlb —起形成羰基。
44.权利要求1-43中任一项的化合物，其中Q为取代或者未取代的芳基。
45.权利要求1-43中任一项的化合物，其中Q为取代或者未取代的以下基团吡啶基、 苯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、呋喃基、吡咯基或者噻吩基。
46.权利要求1-43中任一项的化合物，其中Q为取代或者未取代的以下基团苯基或者吡啶基。
47.权利要求1-43中任一项的化合物，其中Q为取代有至少一个甲基的以下基团苯基或者吡啶基。
48.权利要求1-43中任一项的化合物，其中Q为取代有至少一个取代或者未取代的 C1-C8烷基、卤素或者全卤代烷基部分的以下基团吡啶基、苯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、 呋喃基、吡咯基或者噻吩基。
49.权利要求1-43中任一项的化合物，其中Q为取代或者未取代的环烷基或者取代或者未取代的杂环基。
50.权利要求1-43中任一项的化合物，其中Q为取代或者未取代的以下基团吡啶基、 苯基、吡嗪基、哌嗪基、吡咯烷基或者硫吗啉基。
51.权利要求50的化合物，其中Q为取代有至少一个甲基或者卤素的以下基团吡啶基、苯基、吡嗪基、哌嗪基、吡咯烷基或者硫吗啉基。
52.权利要求1-43中任一项的化合物，其中Q为未取代的环烷基或者未取代的杂环基。
53.权利要求1-43中任一项的化合物，其中Q为取代或者未取代的以下基团环己基、 吗啉基、哌嗪基、硫吗啉基、环戊基或者吡咯烷基部分。
54.权利要求1-43中任一项的化合物，其中Q为取代有至少一个羰基、羟基甲基、甲基或者羟基的取代的以下基团环己基、吗啉基、哌嗪基、硫吗啉基、环戊基或者吡咯烷基部分。
55.权利要求1-43中任一项的化合物，其中Q选自
56.权利要求55的化合物，其中Q取代有不多于一个R9基团。
57.权利要求55的化合物，其中Q只取代有一个R9基团。
58.权利要求57的化合物，其中Q选自
59.权利要求58的化合物，其中或者、一
60.权利要求55的化合物，其中Q取代有两个R9基团。
61.权利要求1-43中任一项的化合物，其中Q选自
62.权利要求61的化合物，其中Q取代有不多于一个R9基团。
63.权利要求61的化合物，其中Q只取代有一个R9基团。
64.权利要求61的化合物，其中Q取代有两个R9基团。
65.权利要求55-64中任一项的化合物，其中R9各自独立为取代或者未取代的(^-(；烷基、卤素、三氟甲基或者羟基。
66.权利要求55-64中任一项的化合物，其中R9各自独立为甲基、_CH20H、异丙基、卤素、三氟甲基或者羟基。
67.权利要求1-43中任一项的化合物，其中Q选自
68.权利要求1-43中任一项的化合物，其中Q选自
69.权利要求1-43中任一项的化合物，其中Q选自
70.权利要求1-43中任一项的化合物，其中Q为取代或者未取代的氨基、烷氧基、氨基酰基、酰基氧基、羰基烷氧基、氨基羰基烷氧基或者酰基氨基。
71.权利要求1-43中任一项的化合物，其中Q选自
72.权利要求1的化合物，其中 R1为未取代的烷基；R2a、R2b、R3a、R3b、R10a、R10\ Rlla 和 Rllb 各自为 H ; Χ7、X8、X9和X10各自独立为N或者CH ；R8a、R8b、R8。、R8d、R8e和R8f各自独立为H、C「C4烷基或者羟基；且 Q为取代或者未取代的芳基。
73.权利要求1的化合物，其中 R1为未取代的烷基；R2a、R2b、R3a、R3b、R10a、R10\ Rlla 和 Rllb 各自为 H ; Χ7、X8、X9和X10各自独立为N或者CH ；R8a、R8\ R8。、R8d、R8e和R8f各自独立为H或者C1-C4烷基或者与孪位的R8 —起形成亚甲基或者取代的亚甲基；且Q为取代或者未取代的芳基。
74.权利要求73的化合物，其中R8a、R8b、R8。、R8d、R8e和R8f中的至少一个与孪位的R8— 起形成亚甲基或者取代的亚甲基。
75.权利要求1的化合物，其中 R1为未取代的烷基；R2a、R2b、R3a、R3b、R10a、R10\ Rlla 和 Rllb 各自为 H ; Χ7、X8、X9和X10各自独立为N或者CH ；R8a、R8\ R8。、R8d、R8e和R8f各自独立为H或者C1-C4烷基或者与邻位的R8 —起形成化学键；且Q为取代或者未取代的芳基。
76.权利要求75的化合物，其中R8a、R8b、R8。、R8d、R8e和R8f中的至少一个与邻位的R8— 起形成化学键。
77.权利要求72-76中任一项的化合物，其中Q为取代或者未取代的以下基团苯基或者吡啶基。
78.权利要求70的化合物，其中Q为取代有至少一个甲基的以下基团苯基或者吡啶基。
79.权利要求1的化合物，其中R1为取代或者未取代的C1-C8烷基、酰基、酰基氧基、羰基烷氧基、取代或者未取代的杂环基、取代或者未取代的芳基；R2a和R2b各自独立为H、未取代的C1-C8烷基或者卤素； 沪和Ra各自独立为H或者卤素；X7、X8、X9 和 Xltl 各自为 CR4;广、Rl0b、Rlla和Rllb各自独立为H或者甲基；且Q为取代或者未取代的芳基。
80.权利要求79的化合物，其中Q为取代或者未取代的以下基团吡啶基、苯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、呋喃基、吡咯基或者噻吩基。
81.权利要求80的化合物，其中Q为取代有至少一个取代或者未取代的C1-C8烷基、卤素或者全卤代烷基部分的以下基团吡啶基、苯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、呋喃基、吡咯基或者噻吩基。
82.权利要求79-81中任一项的化合物，其中R4为H、卤素、吡啶基、甲基或者三氟甲基。
83.权利要求79-82中任一项的化合物，其中R1为丙醇基、甲基、乙基、环丙基、三氟甲基、异丙基、叔丁基、仲丁基、2-甲基丁基、丙醛基、1-甲基-2-羟基乙基、2-羟基乙醛基、 2-羟基乙基、2-羟基丙基、2-羟基-2-甲基丙基、环丁基、环戊基、环己基、取代的苯基、哌啶-4-基、羟基环戊-3-基、羟基环戊-2-基、羟基环丙-2-基、1-羟基-1-甲基环丙-2-基或者1-羟基-1，2，2-三甲基-环丙-3-基。
84.权利要求1的化合物，其中R1为取代或者未取代的C1-C8烷基；R2a、R2\ R3a和R3b各自独立为H或者卤素;广、Rl0b、Rlla和Rllb各自独立为H或者甲基;R4各自独立为H、卤素、C1-C8全卤代烷基、取代或者未取代的C1-C8烷基；R8a、R8b、R8。、R8d、R8e 和 R8f 各自为 H，且Q为取代或者未取代的以下基团环己基、吗啉基、哌嗪基、硫吗啉基、环戊基或者吡咯烷基部分。
85.权利要求84的化合物，其中R1为甲基，X7、X8、X9和X10中的至少一个为CR4且R4各自独立为H、卤素、甲基或者三氟甲基。
86.权利要求84或者85的化合物，其中Q取代有至少一个羰基、羟基甲基、甲基或者羟基。
87.权利要求1的化合物，其中R1为取代或者未取代的C1-C8烷基；R2a和R2b各自独立为H、取代或者未取代的C1-C8烷基或者R2a和R2b —起形成羰基部分；R3a和R3b各自独立为H、取代或者未取代的C1-C8烷基或者R3a和R3b —起形成羰基部分；R4各自独立为H、卤素或者取代或者未取代的C1-C8烷基；R8a、R8b、R8。、R8d、R8e 和 R8f 各自为 H ；Rltla和Rltlb各自独立为H、卤素、取代或者未取代的C1-C8烷基或者Rltla和Rltlb —起形成羰基(=0)；Rlla和Rllb各自独立为H、卤素、取代或者未取代的C1-C8烷基或者Rlla和Rnb —起形成羰基(=0)。
88.权利要求87的化合物，其中Q为取代或者未取代的以下基团批啶基、苯基、吡嗪基、哌嗪基、吡咯烷基或者硫吗啉基。
89.权利要求88的化合物，其中Q为取代有至少一个甲基或者卤素的以下基团吡啶基、苯基、吡嗪基、哌嗪基、吡咯烷基或者硫吗啉基。
90.权利要求87-89中任一项的化合物，其中X7、X8、X9和Xiq中的至少一个为CR4且R4 各自独立为H、卤素或者甲基。
91.式(C-3a)或者(C-3b)的化合物或者其盐或者溶剂化物
92.权利要求91的化合物，其中R1为CH3；R4a为H ；R4c为CH3、C1、F或者-NHCH3 ；R9b为 H 或者 F，且铲。为 F、OCH3、-CONH (CH3)或者-CON (CH3) 2。
93.权利要求91的化合物，其中R1为CH3；R4a为H ；R4c为CH3、Cl、F或者-NHCH3 ；R9b为 H，且俨为F或者OCH3。
94.式(C-4a)或者(C-4b)的化合物或者其盐或者溶剂化物
95.权利要求94的化合物，其中R1为CH3；R4a为H ；且R4c为CH3> Cl、F或者-NHCH30
96.权利要求94的化合物，其中R1为CH3；R4a为H ；且R4c为CH3> Cl、F。
97.式(C-5a)或者(C-5b)的化合物或者其盐或者溶剂化物
98.权利要求97的化合物，其中R1为CH3；R4a为H ；R4c为CH3、Cl、F或者-NHCH3 ；且R9。 为H、F或者CH30
99.权利要求97的化合物，其中R1为CH3；R4a为H ；R4c为CH3、C1、F ；且R9c为H或者CH30
100.式(C-6a)或者(C-6b)的化合物或者其盐或者溶剂化物
101.权利要求100的化合物，其中R1为CH3；R4a为H ；且R4c为CH3> Cl、F或者-NHCH30
102.权利要求100的化合物，其中R1为CH3；R4a为H ；且R4c为CH3、C1、F。
103.一种在个体中调节组胺受体的方法，其包括对需要治疗的个体给药权利要求 1-102中任一项的化合物。
104.一种药物组合物，其包含权利要求1-102中任一项的化合物以及药用载体。
105.一种试剂盒，其包含权利要求1-102中任一项的化合物以及使用说明书。
106.一种治疗认知障碍或者特征在于引起至少一种与认知损伤相关的症状的障碍的方法，其包括对需要治疗的个体给药低剂量的权利要求1-102中任一项的化合物或者其药用盐。
107.一种治疗(i)精神障碍、(ii)在还需要改善认知的个体中的精神障碍或者(iii) 特征在于引起至少一种精神病性症状和至少一种与认知损伤相关的症状的障碍的方法，其包括对需要治疗的个体给药高剂量的权利要求1-102中任一项的化合物或者其药用盐。
108.低剂量的权利要求1-102中任一项的化合物或者其药用盐在制备用于治疗认知障碍或者特征在于引起至少一种与认知损伤相关的症状的障碍的药物中的用途。
109.高剂量的权利要求1-102中任一项的化合物或者其药用盐在制备用于治疗(i)精神障碍、(ii)在也需要改善认知的个体中的精神障碍或者(iii)特征在于引起至少一种精神病性症状和至少一种与认知损伤相关的症状的障碍的药物中的用途。
110.一种试剂盒，其包含低剂量的权利要求1-102中任一项的化合物或者其药用盐， 以及用于实现治疗认知障碍或者特征在于引起至少一种与认知损伤相关的症状的障碍的促认知作用的说明书。
111.一种试剂盒，其包含高剂量的权利要求1-102中任一项的化合物或者其药用盐， 以及用于实现以下作用的说明书(i)在治疗认知障碍或者特征在于引起至少一种与认知损伤相关的症状的障碍中的促认知作用，和(ii)在治疗精神障碍、在也需要改善认知的个体中的精神障碍或者特征在于引起至少一种精神病性症状和至少一种与认知损伤相关的症状的障碍中的抗精神病作用。
112.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自化合物2、160、248、253、2M和283或者其盐。
全文摘要
本发明涉及新的氮杂并[4，5-b]吲哚化合物，其可用于调节个体中的组胺受体。本发明描述了新的化合物，包括新的1，2，3，4，5，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚。本发明也提供了药物组合物。
文档编号A61K31/55GK102316732SQ200980153432
公开日2012年1月11日 申请日期2009年10月30日 优先权日2008年10月31日
发明者安德鲁.A.普罗特, 戴维.T.亨格, 拉詹德拉.P.贾因, 萨瓦吉特.查克拉瓦蒂, 马科.乔吉蒂 申请人:梅迪维新技术公司
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