含有刚性部分的吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物的制作方法
专利名称：含有刚性部分的吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物的制作方法
含有刚性部分的吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物对相关申请的交叉参考本申请要求2008年10月31日提交的美国临时专利申请61/110，519、2009年4 月四日提交的美国临时专利申请61/173，960和2009年9月23日提交的美国临时专利申请61/245，150的优先权，将所述美国临时专利申请公开的全部内容各自引入本申请作为参考。关于在受联邦政府资助的研究中做出的发明的权利的声明不适用。
背景技术：
神经递质诸如组胺、5-羟色胺、多巴胺和去甲肾上腺素介导中枢神经系统(CNS) 中及CNS外的很多种过程。异常的神经递质水平与很多种疾病和病症相关，其包括但不限于阿尔茨海默病(Alzheimer，s disease)、帕金森病(Parkinson’ s Disease)、孤独症、 吉兰-巴雷综合征(Guillain-BarWsyndrome)、轻度认知缺损、精神分裂症(诸如与精神分裂症相关的认知缺损(CIAQ、精神分裂症的阳性症状、精神分裂症的紊乱症状和精神分裂症的阴性症状)、焦虑症、多发性硬化、中风、创伤性脑损伤、脊髓损伤、糖尿病性神经病、 纤维肌痛、双相性精神障碍、精神病、抑郁症、注意力缺陷障碍(ADD)、注意力缺陷伴多动症 (ADHD)和多种变应性疾病。调节这些神经递质的化合物可以是有用的治疗剂。组胺受体属于G蛋白偶联七跨膜蛋白超家族。G蛋白偶联受体是真核细胞中主要信号转导系统之一。对这些受体在被认为参与激动剂-拮抗剂结合位点的那些区域中的部分进行编码的序列在哺乳动物物种中是高度保守的。组胺受体在大多数外周组织中及在中枢神经系统中被发现。能够调节组胺受体的化合物可用于治疗，例如组胺拮抗剂可用作抗组胺药。Dimebon是一种已知的抗组胺药，其还被鉴定为可尤其用于治疗神经变性疾病的神经保护剂。已证实Dimebon在阿尔茨海默病和亨廷顿病(Huntington，s disease)的临床前模型中抑制脑细胞(神经元)的死亡，这使它成为针对这些和其它神经变性疾病的新颖潜在治疗。另外，已证实Dimebon在细胞应激的情况下非常强效地改善细胞的线粒体功能。例如，用细胞毒素离子霉素处理后，用Dimebon进行的治疗以剂量依赖性的方式改善了线粒体的功能并增加了存活细胞的数目。还已证实Dimebon促进神经突向外生长和神经发生，这些过程在形成新神经元细胞连接和/或增强神经元细胞连接中是重要的且是Dimebon可用于其它疾病或病症的证据。参见例如美国专利6，187，785和7，071，206 及 PCT 专利申请 PCT/US2004/04108U PCT/US2007/020483、PCT/US2006/039077、PCT/ US2008/077090、PCT/US2007/020516, PCT/US2007/022645、PCT/US2007/002117、PCT/ US2008/006667、PCT/US2007/024626、PCT/US2008/009357、PCT/US2007/024623 和 PCT/ US2008/008121。氢化吡啶并[4，3_b]吲哚类化合物及其用途参见PCT专利申请PCT/ US2008/081390、PCT/US2009/032065 和 PCT/US2009/038142。氢化吡啶并[3，4_b]吲哚类化合物及其用途参见PCT/US2009/038138。将本申请引用的所有参考文献诸如出版物、专利、专利申请和专利申请公开文本的全部内容引入本申请作为参考。
虽然Dimebon很有希望作为药物用于治疗神经变性疾病和/或其中在治疗中可涉及神经突向外生长和/或神经发生的疾病，但就治疗上述疾病或病症而言仍然需要新的和可选择的治疗剂。另外，仍然需要新的和可选择的抗组胺药，优选为副作用诸如嗜睡得以降低或消除的抗组胺药。与Dimebon相比显示出增强的和/或更需要的性质(例如更好的安全性和有效性)的化合物可特别用于治疗至少以下那些适应症，对于所述适应症Dimebon 被认为是有益的。另外，与Dimebon相比当通过例如体外和/或体内测定来确定时显示出不同治疗性的化合物可用于其它疾病和病症。已合成了多种化合物且在生物化学测定和基于细胞的测定中及在体内研究中进行了测试。本发明提供四氢吡啶并W，3-b]吲哚类化合物。本发明还提供包含所述化合物的组合物和试剂盒及使用和制备所述化合物的方法。本发明提供的化合物可用作新的组胺受体调节剂及其它神经递质的调节剂。本发明提供的化合物也可用于治疗神经变性疾病。本发明提供的化合物也可用于治疗以下疾病和/或病症，其中在治疗中可涉及对胺能G蛋白偶联受体和/或神经突向外生长进行调节。本申请所述化合物可用于本申请公开的方法， 包括用于在有此需要的个体诸如人类中治疗或预防认知障碍、精神障碍、由神经递质介导的障碍和/或神经元障碍或延缓所述障碍的发作和/或发展。在一个方面，本发明包括式(V)的化合物或其盐或溶剂化物
权利要求
1.式(V)的化合物或其盐或溶剂化物
2.权利要求1的化合物或其盐或溶剂化物，所述化合物具有下式
3.权利要求1-2中任一项的化合物，其中R11为!！或^-仏烷基且R12为卤素、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C8烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、全卤代烷基、C1-C8全卤代烷氧基或C1-C8烷氧基。
4.权利要求3的化合物，其中R12为H、C1-C4烷基或C1-C4全卤代烷基。
5.式(VII)的化合物或其盐或溶剂化物
6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中m为0且q为0。
7.权利要求1-6中任一项的化合物，其中Χ7、X8、X9和Xki为CH或CR4。
8.权利要求1-6中任一项的化合物，其中X7、X8、X9和X10中的至少一个为N。
9.权利要求1-6中任一项的化合物，其中X7、X8、X9和X10中的两个为N。
10.权利要求1-6中任一项的化合物，其中X7、X8、X9和X10中的至少一个为CR4。
11.权利要求1-10中任一项的化合物，其中R4各自独立为H、卤素、取代或未取代的 C1-C8烷基、C1-C8全卤代烷基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的杂环基或取代或未取代的芳基。
12.权利要求1-11中任一项的化合物，其中Q为取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的噁二唑基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的吡咯基或取代或未取代的噻吩基。
13.权利要求5-12中任一项的化合物，其中Rlla和各自独立为H、卤素、C1-C4烷基或C1-C4全卤代烷基。
14.权利要求5-12中任一项的化合物，其中Rlla和—起形成键。
15.权利要求5-14中任一项的化合物，其中RnInRia与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的环丙基环、任选取代的环丁基环、任选取代的环戊基环或任选取代的环己基环。
16.权利要求15的化合物，其中Rllb和Ria与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的环丙基环。
17.权利要求16的化合物，其中Rllb和Ria与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的环丙烯基环、任选取代的环丁烯基环、任选取代的环戊烯基环或任选取代的环己烯基环。
18.权利要求1-17中任一项的化合物，其中R4为H、卤素、未取代或取代的烷基、烷氧基、全商代烷氧基、全商代烷基、取代的氨基或酰基。
19.权利要求18的化合物，其中R4为H、F、Cl、I、CH3、乙基、叔丁基、甲氧基、CF3、三氟甲氧基、异丙基、环丙基、-0)2CH3、-CO2H, -CONHCH3、-NHCH3、-N (CH3) 2、-NH (正丁基)、-NH (环丁基)、-NHCH2CH20H、-N(CH3) COCH3> -NHCH2CH2OCH3、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基或 N-甲基哌嗪-4-基。
20.权利要求19的化合物，其中R4为H、CH3>CF3> Cl、F或-NHCH30
21.权利要求1-18中任一项的化合物，其中R1为取代或未取代的烷基、全卤代烷基或酰基。
22.权利要求21的化合物，其中R1为CH3、乙基、环丙基、叔丁基、烯丙基、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH2Ph、-CH2CH2C (CH3) 20H、-CH2COCH3、-CH2CH2CH2C 0 (4-F-苯基)、-CH2CH2CH2CH(OH) (4-F-苯基)、-CO2Bru -CH2CH2C (-OCH2CH2O-) (4-F-苯基) 或-Ol2Ol2CH2OCH3。
23.权利要求22 的化合物，其中 R1 为 CH3、-CH2CH2F, -CH2CF3 或-CH2CH2CH(CH3)2OHt5
24.式(I-E)的化合物或其盐或溶剂化物
25.权利要求M的化合物，其中X7、X8和Xltl各自为CH且X9为CR4。
26.权利要求25的化合物，其中X7、X8和Xltl各自为CH且X9为CR4，其中R4为取代或未取代的C1-C8烷基、卤素、C1-C8全卤代烷基或取代或未取代的氨基。
27.权利要求沈的化合物，其中R1为取代或未取代的C1-C8烷基或全卤代烷基。
28.权利要求27的化合物，其中R1为甲基、2-氟乙基、2，2，2-三氟乙基或3-羟基-3-甲基-丁-1-基且R4 为 CF3、CH3、F或 Cl。
29.权利要求28的化合物，其中Q为取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。
30.权利要求四的化合物，其中Q为取代的苯基或取代或未取代的吡啶基或嘧啶基。
31.权利要求30的化合物，其中Q为4-氟苯基、4-甲氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、 4-甲基氨甲酰基、4- 二甲基氨甲酰基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、6-甲基吡啶-3-基、6-三氟甲基吡啶-3-基或嘧啶-4-基。
32.式(J-I)的化合物或其盐或溶剂化物
33.权利要求32的化合物，其中R1为甲基、2-氟乙基、2，2，2-三氟乙基或3-羟基-3-甲基-丁 -1-基；R4为CF3、CH3、F或Cl ；R12为F、CH3>乙基、丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、叔丁基、CF3、苯基、吡啶-4-基、-CH2C02H、-CH2CONHCH3或甲氧基；且Q为4-氟苯基、 4-甲氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、4-甲基氨甲酰基、4-二甲基氨甲酰基、吡啶-3-基、 吡啶-4-基、6-甲基吡啶-3-基、6-三氟甲基吡啶-3-基或嘧啶-4-基。
34.式(H-I)或(H-幻的化合物或其盐或溶剂化物
35.权利要求；34的化合物，其中R1为CH3；R4a为H ；R4c为CH3、Cl、F或-NHCH3 ；R9b为H 或 F ；且 Ri3c 为 F、OCH3、-CONH (CH3)或-CON (CH3) 2。
36.权利要求34的化合物，其中R1为CH3；R4a为H ；R4c为CH3、C1、F或-NHCH3 ；R9b为H ； 且f为F或0CH3。
37.式(HD或(H-4)的化合物或其盐或溶剂化物
38.权利要求37的化合物，其中R1为CH3；R4a为H ；且R4e为CH3、Cl、F或_NHCH3。
39.权利要求37的化合物，其中R1为CH3；R4a为H ；且R4c为CH3、Cl或F。
40.式(H-幻或(H-6)的化合物或其盐或溶剂化物
41.权利要求40的化合物，其中R1为CH3；R4a为H ；R4c为CH3、C1、F或-NHCH3 ；且R9c为 !1、？或013。
42.权利要求40的化合物，其中R1为CH3；R4a为H ；R4c为CH3、C1或F ；且妒。为H或CH30
43.式(H-7)或(H-幻的化合物或其盐或溶剂化物
44.权利要求43的化合物，其中R1为CH3；R4a为H ；且R4c为CH3> Cl、F或-NHCH30
45.权利要求43的化合物，其中R1为CH3；R4a为H ；且R4e为CH3、Cl或F。
46.一种化合物，其选自
47.一种在个体中治疗认知障碍、精神障碍、由神经递质介导的障碍或神经元障碍的方法，其包括向有此需要的个体给药有效量的权利要求1-46中任一项的化合物或其药用盐。
48.一种在个体中调节组胺受体的方法，其包括向有此需要的个体给药权利要求1-46 中任一项的化合物或其药用盐。
49.一种药物组合物，其包含权利要求1-46中任一项的化合物或其药用盐及药用载体。
50.权利要求1-46中任一项的化合物或其药用盐在制备用于治疗认知障碍、精神障碍、由神经递质介导的障碍或神经元障碍的药物中的用途。
51.一种试剂盒，其包含权利要求1-46中任一项的化合物或其药用盐及用于治疗认知障碍、精神障碍、由神经递质介导的障碍或神经元障碍的说明书。
52.一种治疗认知障碍或以引起至少一种与认知受损相关的症状为特征的障碍的方法，其包括向有此需要的个体给药低剂量的权利要求1-46中任一项的化合物或其药用盐。
53.一种治疗⑴精神障碍、(ii)在还需要改善认知的个体中的精神障碍或(iii)以引起至少一种精神病症状和至少一种与认知受损相关的症状为特征的障碍的方法，其包括向有此需要的个体给药高剂量的权利要求1-46中任一项的化合物或其药用盐。
54.低剂量的权利要求1-46中任一项的化合物或其药用盐在制备用于治疗认知障碍或以引起至少一种与认知受损相关的症状为特征的障碍的药物中的用途。
55.高剂量的权利要求1-46中任一项的化合物或其药用盐在制备用于治疗(i)精神障碍、(ii)在还需要改善认知的个体中的精神障碍或(iii)以引起至少一种精神病症状和至少一种与认知受损相关的症状为特征的障碍的药物中的用途。
56.一种试剂盒，其包含低剂量的权利要求1-46中任一项的化合物或其药用盐及用于在治疗认知障碍或以引起至少一种与认知受损相关的症状为特征的障碍中实现促认知作用的说明书。
57.一种试剂盒，其包含高剂量的权利要求1-46中任一项的化合物或其药用盐及用于 (i)在治疗认知障碍或以引起至少一种与认知受损相关的症状为特征的障碍中实现促认知作用和(ii)在治疗精神障碍、在还需要改善认知的个体中的精神障碍或以引起至少一种精神病症状和至少一种与认知受损相关的症状为特征的障碍中实现抗精神病作用的说明书。
全文摘要
本发明涉及含有刚性部分的吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物。在一个实施方案中，所述化合物为含有不饱和烃部分的吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物。在另一个实施方案中，所述化合物为具有环烷基、环烯基或杂环基部分的吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物。本发明还提供包含所述化合物的药物组合物和在多种治疗应用中使用所述化合物的方法，所述治疗应用包括治疗认知障碍、精神障碍、由神经递质介导的障碍和/或神经元障碍。
文档编号A61K31/44GK102271508SQ200980153434
公开日2011年12月7日 申请日期2009年10月30日 优先权日2008年10月31日
发明者安德鲁.A.普罗特, 戴维.T.亨格, 拉詹德拉.P.贾因, 萨瓦吉特.查克拉瓦蒂, 马科.乔吉蒂 申请人:梅迪维新技术公司
含有刚性部分的吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物对相关申请的交叉参考本申请要求2008年10月31日提交的美国临时专利申请61/110，519、2009年4 月四日提交的美国临时专利申请61/173，960和2009年9月23日提交的美国临时专利申请61/245，150的优先权，将所述美国临时专利申请公开的全部内容各自引入本申请作为参考。关于在受联邦政府资助的研究中做出的发明的权利的声明不适用。
背景技术：
神经递质诸如组胺、5-羟色胺、多巴胺和去甲肾上腺素介导中枢神经系统(CNS) 中及CNS外的很多种过程。异常的神经递质水平与很多种疾病和病症相关，其包括但不限于阿尔茨海默病(Alzheimer，s disease)、帕金森病(Parkinson’ s Disease)、孤独症、 吉兰-巴雷综合征(Guillain-BarWsyndrome)、轻度认知缺损、精神分裂症(诸如与精神分裂症相关的认知缺损(CIAQ、精神分裂症的阳性症状、精神分裂症的紊乱症状和精神分裂症的阴性症状)、焦虑症、多发性硬化、中风、创伤性脑损伤、脊髓损伤、糖尿病性神经病、 纤维肌痛、双相性精神障碍、精神病、抑郁症、注意力缺陷障碍(ADD)、注意力缺陷伴多动症 (ADHD)和多种变应性疾病。调节这些神经递质的化合物可以是有用的治疗剂。组胺受体属于G蛋白偶联七跨膜蛋白超家族。G蛋白偶联受体是真核细胞中主要信号转导系统之一。对这些受体在被认为参与激动剂-拮抗剂结合位点的那些区域中的部分进行编码的序列在哺乳动物物种中是高度保守的。组胺受体在大多数外周组织中及在中枢神经系统中被发现。能够调节组胺受体的化合物可用于治疗，例如组胺拮抗剂可用作抗组胺药。Dimebon是一种已知的抗组胺药，其还被鉴定为可尤其用于治疗神经变性疾病的神经保护剂。已证实Dimebon在阿尔茨海默病和亨廷顿病(Huntington，s disease)的临床前模型中抑制脑细胞(神经元)的死亡，这使它成为针对这些和其它神经变性疾病的新颖潜在治疗。另外，已证实Dimebon在细胞应激的情况下非常强效地改善细胞的线粒体功能。例如，用细胞毒素离子霉素处理后，用Dimebon进行的治疗以剂量依赖性的方式改善了线粒体的功能并增加了存活细胞的数目。还已证实Dimebon促进神经突向外生长和神经发生，这些过程在形成新神经元细胞连接和/或增强神经元细胞连接中是重要的且是Dimebon可用于其它疾病或病症的证据。参见例如美国专利6，187，785和7，071，206 及 PCT 专利申请 PCT/US2004/04108U PCT/US2007/020483、PCT/US2006/039077、PCT/ US2008/077090、PCT/US2007/020516, PCT/US2007/022645、PCT/US2007/002117、PCT/ US2008/006667、PCT/US2007/024626、PCT/US2008/009357、PCT/US2007/024623 和 PCT/ US2008/008121。氢化吡啶并[4，3_b]吲哚类化合物及其用途参见PCT专利申请PCT/ US2008/081390、PCT/US2009/032065 和 PCT/US2009/038142。氢化吡啶并[3，4_b]吲哚类化合物及其用途参见PCT/US2009/038138。将本申请引用的所有参考文献诸如出版物、专利、专利申请和专利申请公开文本的全部内容引入本申请作为参考。
虽然Dimebon很有希望作为药物用于治疗神经变性疾病和/或其中在治疗中可涉及神经突向外生长和/或神经发生的疾病，但就治疗上述疾病或病症而言仍然需要新的和可选择的治疗剂。另外，仍然需要新的和可选择的抗组胺药，优选为副作用诸如嗜睡得以降低或消除的抗组胺药。与Dimebon相比显示出增强的和/或更需要的性质(例如更好的安全性和有效性)的化合物可特别用于治疗至少以下那些适应症，对于所述适应症Dimebon 被认为是有益的。另外，与Dimebon相比当通过例如体外和/或体内测定来确定时显示出不同治疗性的化合物可用于其它疾病和病症。已合成了多种化合物且在生物化学测定和基于细胞的测定中及在体内研究中进行了测试。本发明提供四氢吡啶并W，3-b]吲哚类化合物。本发明还提供包含所述化合物的组合物和试剂盒及使用和制备所述化合物的方法。本发明提供的化合物可用作新的组胺受体调节剂及其它神经递质的调节剂。本发明提供的化合物也可用于治疗神经变性疾病。本发明提供的化合物也可用于治疗以下疾病和/或病症，其中在治疗中可涉及对胺能G蛋白偶联受体和/或神经突向外生长进行调节。本申请所述化合物可用于本申请公开的方法， 包括用于在有此需要的个体诸如人类中治疗或预防认知障碍、精神障碍、由神经递质介导的障碍和/或神经元障碍或延缓所述障碍的发作和/或发展。在一个方面，本发明包括式(V)的化合物或其盐或溶剂化物
权利要求
1.式(V)的化合物或其盐或溶剂化物
2.权利要求1的化合物或其盐或溶剂化物，所述化合物具有下式
3.权利要求1-2中任一项的化合物，其中R11为!！或^-仏烷基且R12为卤素、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C8烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、全卤代烷基、C1-C8全卤代烷氧基或C1-C8烷氧基。
4.权利要求3的化合物，其中R12为H、C1-C4烷基或C1-C4全卤代烷基。
5.式(VII)的化合物或其盐或溶剂化物
6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中m为0且q为0。
7.权利要求1-6中任一项的化合物，其中Χ7、X8、X9和Xki为CH或CR4。
8.权利要求1-6中任一项的化合物，其中X7、X8、X9和X10中的至少一个为N。
9.权利要求1-6中任一项的化合物，其中X7、X8、X9和X10中的两个为N。
10.权利要求1-6中任一项的化合物，其中X7、X8、X9和X10中的至少一个为CR4。
11.权利要求1-10中任一项的化合物，其中R4各自独立为H、卤素、取代或未取代的 C1-C8烷基、C1-C8全卤代烷基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的杂环基或取代或未取代的芳基。
12.权利要求1-11中任一项的化合物，其中Q为取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的噁二唑基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的吡咯基或取代或未取代的噻吩基。
13.权利要求5-12中任一项的化合物，其中Rlla和各自独立为H、卤素、C1-C4烷基或C1-C4全卤代烷基。
14.权利要求5-12中任一项的化合物，其中Rlla和—起形成键。
15.权利要求5-14中任一项的化合物，其中RnInRia与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的环丙基环、任选取代的环丁基环、任选取代的环戊基环或任选取代的环己基环。
16.权利要求15的化合物，其中Rllb和Ria与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的环丙基环。
17.权利要求16的化合物，其中Rllb和Ria与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的环丙烯基环、任选取代的环丁烯基环、任选取代的环戊烯基环或任选取代的环己烯基环。
18.权利要求1-17中任一项的化合物，其中R4为H、卤素、未取代或取代的烷基、烷氧基、全商代烷氧基、全商代烷基、取代的氨基或酰基。
19.权利要求18的化合物，其中R4为H、F、Cl、I、CH3、乙基、叔丁基、甲氧基、CF3、三氟甲氧基、异丙基、环丙基、-0)2CH3、-CO2H, -CONHCH3、-NHCH3、-N (CH3) 2、-NH (正丁基)、-NH (环丁基)、-NHCH2CH20H、-N(CH3) COCH3> -NHCH2CH2OCH3、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基或 N-甲基哌嗪-4-基。
20.权利要求19的化合物，其中R4为H、CH3>CF3> Cl、F或-NHCH30
21.权利要求1-18中任一项的化合物，其中R1为取代或未取代的烷基、全卤代烷基或酰基。
22.权利要求21的化合物，其中R1为CH3、乙基、环丙基、叔丁基、烯丙基、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH2Ph、-CH2CH2C (CH3) 20H、-CH2COCH3、-CH2CH2CH2C 0 (4-F-苯基)、-CH2CH2CH2CH(OH) (4-F-苯基)、-CO2Bru -CH2CH2C (-OCH2CH2O-) (4-F-苯基) 或-Ol2Ol2CH2OCH3。
23.权利要求22 的化合物，其中 R1 为 CH3、-CH2CH2F, -CH2CF3 或-CH2CH2CH(CH3)2OHt5
24.式(I-E)的化合物或其盐或溶剂化物
25.权利要求M的化合物，其中X7、X8和Xltl各自为CH且X9为CR4。
26.权利要求25的化合物，其中X7、X8和Xltl各自为CH且X9为CR4，其中R4为取代或未取代的C1-C8烷基、卤素、C1-C8全卤代烷基或取代或未取代的氨基。
27.权利要求沈的化合物，其中R1为取代或未取代的C1-C8烷基或全卤代烷基。
28.权利要求27的化合物，其中R1为甲基、2-氟乙基、2，2，2-三氟乙基或3-羟基-3-甲基-丁-1-基且R4 为 CF3、CH3、F或 Cl。
29.权利要求28的化合物，其中Q为取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。
30.权利要求四的化合物，其中Q为取代的苯基或取代或未取代的吡啶基或嘧啶基。
31.权利要求30的化合物，其中Q为4-氟苯基、4-甲氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、 4-甲基氨甲酰基、4- 二甲基氨甲酰基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、6-甲基吡啶-3-基、6-三氟甲基吡啶-3-基或嘧啶-4-基。
32.式(J-I)的化合物或其盐或溶剂化物
33.权利要求32的化合物，其中R1为甲基、2-氟乙基、2，2，2-三氟乙基或3-羟基-3-甲基-丁 -1-基；R4为CF3、CH3、F或Cl ；R12为F、CH3>乙基、丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、叔丁基、CF3、苯基、吡啶-4-基、-CH2C02H、-CH2CONHCH3或甲氧基；且Q为4-氟苯基、 4-甲氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、4-甲基氨甲酰基、4-二甲基氨甲酰基、吡啶-3-基、 吡啶-4-基、6-甲基吡啶-3-基、6-三氟甲基吡啶-3-基或嘧啶-4-基。
34.式(H-I)或(H-幻的化合物或其盐或溶剂化物
35.权利要求；34的化合物，其中R1为CH3；R4a为H ；R4c为CH3、Cl、F或-NHCH3 ；R9b为H 或 F ；且 Ri3c 为 F、OCH3、-CONH (CH3)或-CON (CH3) 2。
36.权利要求34的化合物，其中R1为CH3；R4a为H ；R4c为CH3、C1、F或-NHCH3 ；R9b为H ； 且f为F或0CH3。
37.式(HD或(H-4)的化合物或其盐或溶剂化物
38.权利要求37的化合物，其中R1为CH3；R4a为H ；且R4e为CH3、Cl、F或_NHCH3。
39.权利要求37的化合物，其中R1为CH3；R4a为H ；且R4c为CH3、Cl或F。
40.式(H-幻或(H-6)的化合物或其盐或溶剂化物
41.权利要求40的化合物，其中R1为CH3；R4a为H ；R4c为CH3、C1、F或-NHCH3 ；且R9c为 !1、？或013。
42.权利要求40的化合物，其中R1为CH3；R4a为H ；R4c为CH3、C1或F ；且妒。为H或CH30
43.式(H-7)或(H-幻的化合物或其盐或溶剂化物
44.权利要求43的化合物，其中R1为CH3；R4a为H ；且R4c为CH3> Cl、F或-NHCH30
45.权利要求43的化合物，其中R1为CH3；R4a为H ；且R4e为CH3、Cl或F。
46.一种化合物，其选自
47.一种在个体中治疗认知障碍、精神障碍、由神经递质介导的障碍或神经元障碍的方法，其包括向有此需要的个体给药有效量的权利要求1-46中任一项的化合物或其药用盐。
48.一种在个体中调节组胺受体的方法，其包括向有此需要的个体给药权利要求1-46 中任一项的化合物或其药用盐。
49.一种药物组合物，其包含权利要求1-46中任一项的化合物或其药用盐及药用载体。
50.权利要求1-46中任一项的化合物或其药用盐在制备用于治疗认知障碍、精神障碍、由神经递质介导的障碍或神经元障碍的药物中的用途。
51.一种试剂盒，其包含权利要求1-46中任一项的化合物或其药用盐及用于治疗认知障碍、精神障碍、由神经递质介导的障碍或神经元障碍的说明书。
52.一种治疗认知障碍或以引起至少一种与认知受损相关的症状为特征的障碍的方法，其包括向有此需要的个体给药低剂量的权利要求1-46中任一项的化合物或其药用盐。
53.一种治疗⑴精神障碍、(ii)在还需要改善认知的个体中的精神障碍或(iii)以引起至少一种精神病症状和至少一种与认知受损相关的症状为特征的障碍的方法，其包括向有此需要的个体给药高剂量的权利要求1-46中任一项的化合物或其药用盐。
54.低剂量的权利要求1-46中任一项的化合物或其药用盐在制备用于治疗认知障碍或以引起至少一种与认知受损相关的症状为特征的障碍的药物中的用途。
55.高剂量的权利要求1-46中任一项的化合物或其药用盐在制备用于治疗(i)精神障碍、(ii)在还需要改善认知的个体中的精神障碍或(iii)以引起至少一种精神病症状和至少一种与认知受损相关的症状为特征的障碍的药物中的用途。
56.一种试剂盒，其包含低剂量的权利要求1-46中任一项的化合物或其药用盐及用于在治疗认知障碍或以引起至少一种与认知受损相关的症状为特征的障碍中实现促认知作用的说明书。
57.一种试剂盒，其包含高剂量的权利要求1-46中任一项的化合物或其药用盐及用于 (i)在治疗认知障碍或以引起至少一种与认知受损相关的症状为特征的障碍中实现促认知作用和(ii)在治疗精神障碍、在还需要改善认知的个体中的精神障碍或以引起至少一种精神病症状和至少一种与认知受损相关的症状为特征的障碍中实现抗精神病作用的说明书。
全文摘要
本发明涉及含有刚性部分的吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物。在一个实施方案中，所述化合物为含有不饱和烃部分的吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物。在另一个实施方案中，所述化合物为具有环烷基、环烯基或杂环基部分的吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物。本发明还提供包含所述化合物的药物组合物和在多种治疗应用中使用所述化合物的方法，所述治疗应用包括治疗认知障碍、精神障碍、由神经递质介导的障碍和/或神经元障碍。
文档编号A61K31/44GK102271508SQ200980153434
公开日2011年12月7日 申请日期2009年10月30日 优先权日2008年10月31日
发明者安德鲁.A.普罗特, 戴维.T.亨格, 拉詹德拉.P.贾因, 萨瓦吉特.查克拉瓦蒂, 马科.乔吉蒂 申请人:梅迪维新技术公司
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