酸性神经酰胺酶的向溶酶体抑制剂的制作方法
专利名称：酸性神经酰胺酶的向溶酶体抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及两亲向溶酶体酸性神经酰胺酶抑制剂。在一些实施方案中，所述抑制剂不引发永久的溶酶体失稳(lysosomal destabilization)或酸性神经酰胺酶的蛋白水解降解(proteolytic degradation)。所述抑制剂包括N-(ω -氨基酰基)氨基苯基醇以及 N-酰氨基苯基醇的氨基酯前药。所述抑制剂可用于治疗和/或预防与不期望的神经酰胺酶和与神经酰胺酶相关的活性相关的疾病，包括癌症和其它增殖性疾病。
背景技术：
鞘脂代谢的刺激控制途径提供生物活性分子的丰富网络，其在各种细胞功能的调节中起到关键作用。人们越来越多地认识到鞘脂代谢物，即神经酰胺(Cer)和1-磷酸-鞘氨醇(SlP)作为参与生存、增殖和细胞死亡的调节的信号分子的作用。具体而言，Cer和 SlP之间的细胞平衡(cellular balance)似乎在细胞决定经受凋亡或增殖中起作用，所述凋亡和增殖是肿瘤发展和生长中涉及的两种事件。Cer在许多细胞类型中具有促凋亡 (pro-apoptotic)能力，而相反地，SlP能够诱发细胞增殖并保护细胞免受凋亡。因此，打翻促进Cer生成的平衡，即抑制神经酰胺酶(CDase)或鞘氨醇激酶(SK)活性可能促进其促凋亡作用并代表实现有效癌症疗法的有希望的合理途径。参见Ogretmen和Hanrum, Nat. Rev. Cancer,4,604-616(2004)禾口 Huwiler 禾口 ZanRemeister-Wittke, OncoloRY Hemato1. ,63, 150-159(2007)。酸性神经酰胺酶(AOTase或AC)是一种溶酶体酶，其在约4. 5的最佳pH下将 Cer分解代谢为鞘氨醇(Sph) (SK的底物)和游离脂肪酸，这使其不同于其它⑶ase。通过ACDase的作用释放的Sph可以作为SK的底物以形成SlP或作为神经酰胺合成酶的底物以再合成新的 Cer。参见 Bielawska 等人,Bioorg. Med. Chem. , 16,1032-1045(2008) 由于A⑶ase在调节Cer-Sph-SlP相互代谢中的作用，其代表癌症疗法的新的靶标。已证明ACDase的水平在许多肿瘤细胞系中升高。参见Eloieimy等人，Mol. Ther.，15， 1259-1263 (2007)。抑制ACDase活性导致细胞内C16-、C14-和C18-Cer的升高，Sph和 SlP的降低以及凋亡细胞死亡的刺激。参见Bielawska等人，Bioorg. Med. Chem.，16， 1032-1045(2008)。因此AOTase已成为癌症疗法中的靶标，并且其抑制剂作为化疗剂用于数种类型的癌症。参见 Lju 等人，Front. Biosci.，13, 2293-2298 (2008)和等人, Bioorg. Med. Chem.，16，1015-1031 (2008)。
11
相应地，不断地需要新的AOTase抑制剂，其理想地具有一种或多种以下性质容易递送至细胞、优先地在存在ACDase的溶酶体区室中聚集、并且不引起对溶酶体区室的永久损伤。发明概述在一些实施方案中，本发明提供抑制酸性神经酰胺酶的化合物或其药学可接受的盐，其中所述抑制不具有永久的溶酶体失稳和/或所述酸性神经酰胺酶的蛋白水解降解， 其中所述化合物具有式(Ia)的结构
权利要求
1.抑制酸性神经酰胺酶的化合物或其药学可接受的盐，其中所述抑制不具有永久的溶酶体失稳和/或所述酸性神经酰胺酶的蛋白水解降解，其中所述化合物具有式(Ia)的结
2.如权利要求1所述的化合物，其中X是0。
3.如权利要求1所述的化合物，其中Y是CH2。
4.如权利要求1所述的化合物，其中&是H。
5.如权利要求1所述的化合物，其中R3是N02。
6.如权利要求1所述的化合物，其中R4是CH2OTL
7.如权利要求1所述的化合物，其中&是0H。
8.如权利要求1所述的化合物，其中η是7。
9.如权利要求1所述的化合物，其中R1是NHR6，其中&是烷基。
10.如权利要求1所述的化合物，其中R1是NR6R7，其中R6和R7各自为烷基。
11.如权利要求1所述的化合物，其中R1是选自下组的N-杂环
12.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自(1R，2R) -2- [N- (12’ - {1 ”-咪唑}-十二烷酰基)_ 氨基](4"-硝基苯基)-I，3-丙二醇(LCL433)；(1札21 )-2-例-(12’-{1”-吗啉}-十二烷酰基)-氨基]-144”-硝基苯基)-1，3-丙二醇(LCL449)；(1R，2R)-2_[N-(12’ -氨基-十二烷酰基)-氨基]-1- ”-硝基苯基)-1，3_丙二醇 (LCL463)；(1R，2R) -2- [N- (12’ -N，N- 二甲基氨基-十二烷酰基)_氨基](4"-硝基苯基)-1， 3-丙二醇(LCL464)；(1R，2R) -2- [N- (6，- {N-辛基氨基}-己酰基)_氨基](4” -硝基苯基)-I，3-丙二醇(LCL488)；和(1R，2R) -2- [N- {12’ -N-甲基-氨基}-十二烷酰基)_氨基](4” -硝基苯基)-1， 3-丙二醇(LCL506)。
13.如权利要求12所述的化合物，其中所述化合物是(lR，2R)-2-[N-(12’-N, N-二甲基氨基-十二烷酰基)-氨基]-1-(4"-硝基苯基)-1，3-丙二醇(LCL464)。
14.药物组合物，其包含(a)如权利要求1所述的化合物；和(b)药学可接受的载体。
15.
16.如权利要求15所述的化合物，其中R4是CH2O-C(= 0)-CH(R8)NR6R7。
17.如权利要求16所述的化合物，其中&是H，并且&和R7各自为烷基。
18.如权利要求15所述的化合物，其中&是0C(= 0)CH(igNR6R7。
19.如权利要求18所述的化合物，其中&是H，并且&和R7各自为烷基。
20.如权利要求15所述的化合物，其中R4是CH2O-C(= 0) -CH(R8)NR6R7，并且&是 OC ( = 0)-01( ) NR6R7。
21.如权利要求15所述的化合物，其中η是5。
22.如权利要求15所述的化合物，其中R1是正丁基。
23.如权利要求15所述的化合物，其中R3是N02。
24.如权利要求15所述的化合物，其中所述化合物选自
25.药物组合物，其包含(a)如权利要求15所述的化合物；和(b)药学可接受的载体。
26.抑制酸性神经酰胺酶的方法，所述方法包括使包含酸性神经酰胺酶的样品接触有效量的式(Ia)的化合物或其药学可接受的盐
27.如权利要求沈所述的方法，其中所述样品是体外细胞样品或体内细胞样品。
28.在个体中治疗或预防与不期望的神经酰胺酶或鞘氨醇激酶活性相关的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述个体给药有效量的式(Ia)的化合物或其药学可接受的盐
29.如权利要求观所述的方法，其中所述疾病或病症选自癌症、癌症转移、动脉粥样硬化、狭窄、炎症、哮喘、特应性皮炎和其它增殖性疾病。
30.如权利要求观所述的方法，其中所述个体是哺乳动物个体。
31.如权利要求观所述的方法，其中以药物制剂的形式向所述个体给药所述式(Ia)的化合物，所述药物制剂包含所述式(Ia)的化合物和药学可接受的载体。
32.治疗癌症的方法，所述方法包括向有此治疗需要的个体给药有效量的式(Ia)的化合物或其药学可接受的盐其中
33.如权利要求32所述的方法，其中所述癌症选自乳腺癌、前列腺癌、黑色素瘤、蜂窝状癌和头颈癌。
34.如权利要求32所述的方法，其中所述个体是哺乳动物个体。
35.如权利要求32所述的方法，其中以药物制剂的形式给药所述式(Ia)的化合物，所述药物制剂包含所述式(Ia)的化合物和药学可接受的载体。
36.如权利要求32所述的方法，其中X是0。
37.如权利要求32所述的方法，其中Y是CH2。
38.如权利要求32所述的方法，其中&是H。
39.如权利要求32所述的方法，其中R3是N02。
40.如权利要求32所述的方法，其中R4是CH20H。
41.如权利要求32所述的方法，其中&是0扎
42.如权利要求32所述的方法，其中η是7。
43.如权利要求32所述的方法，其中R1是NHR6，其中&是烷基。
44.如权利要求32所述的方法，其中R1是NR6R7，其中R6和R7各自为烷基。
45.如权利要求32所述的方法，其中队是选自下组的N-杂环
46.如权利要求32所述的方法，其中所述化合物选自(1R，2R) -2- [N- (12’ - {1 ”-咪唑}-十二烷酰基)_ 氨基](4"-硝基苯基)-I，3-丙二醇(LCL433)；(1札21 )-2-例-(12’-{1”-吗啉}-十二烷酰基)-氨基]-144”-硝基苯基)-1，3-丙二醇(LCL449)；(1R，2R)-2_[N-(12’ -氨基-十二烷酰基)-氨基]-1- ”-硝基苯基)-1，3_丙二醇 (LCL463)；(1R，2R) -2- [N- (12’ -N，N- 二甲基氨基-十二烷酰基)_氨基](4"-硝基苯基)-1， 3-丙二醇(LCL464)；(1R，2R) -2- [N- (6，- {N-辛基氨基}-己酰基)_氨基](4” -硝基苯基)-1，3-丙二醇(LCL488)；和(1R，2R) -2- [N- {12’ -N-甲基-氨基}-十二烷酰基)_氨基](4"-硝基苯基)-1， 3-丙二醇(LCL506)。
47.如权利要求46所述的方法，其中所述化合物是(lR，2R)-2-[N-(12’-N, N-二甲基氨基-十二烷酰基)-氨基]-1-(4” -硝基苯基)-1，3-丙二醇(LCL464)。
48.抑制酸性神经酰胺酶的方法，所述方法包括在其中酸性神经酰胺酶抑制剂的酯前药水解以提供所述抑制剂的条件下，使包含酸性神经酰胺酶的样品接触有效量的所述前药或其药学可接受的盐，所述前药具有式(Ib)的结构
49.如权利要求48所述的方法，其中所述样品是体外细胞样品或体内细胞样品。
50.在个体中治疗或预防与不期望的神经酰胺酶或鞘氨醇激酶活性相关的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述个体给药有效量的式(Ib)的化合物或其药学可接受的盐
51.如权利要求50所述的方法，其中所述疾病或病症选自癌症、癌症转移、动脉粥样硬化、狭窄、炎症、哮喘、特应性皮炎和其它增殖性疾病。
52.如权利要求50所述的方法，其中所述个体是哺乳动物个体。
53.如权利要求50所述的方法，其中以药物制剂的形式向所述个体给药所述式(Ib)的化合物，所述药物制剂包含所述式(Ib)的化合物和药学可接受的载体。
54.治疗癌症的方法，所述方法包括向有此治疗需要的个体给药有效量的式(Ib)的化合物或其药学可接受的盐
55.如权利要求M所述的方法，其中所述个体是哺乳动物个体。
56.如权利要求M所述的方法，其中以药物制剂的形式给药所述式(Ib)的化合物，所述药物制剂包含所述式(Ib)的化合物和药学可接受的载体。
57.如权利要求M所述的方法，其中R4是CH2O-C(= 0)-CH(R8)NR6R7。
58.如权利要求57所述的方法，其中&是H，并且&和R7各自为烷基。
59.如权利要求M所述的方法，其中&是0C(= 0)CH(igNR6R7。
60.如权利要求59所述的方法，其中&是H，并且&和R7各自为烷基。
61.如权利要求M所述的方法，其中R4是CH2O-C( = 0) -CH(R8) NR6R7，并且&是OC (= 0) -CH(R8) M6R7。
62.如权利要求M所述的方法，其中η是5。
63.如权利要求M所述的方法，其中R1是正丁基。
64.如权利要求M所述的方法，其中R3是N02。
65.如权利要求M所述的方法，其中所述化合物选自
全文摘要
本发明提供式(Ia)的化合物及其药学可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、X、Y和n如本文所定义。本发明还公开了制备上述式的化合物的方法、所述化合物在抑制酸性神经酰胺酶和与神经酰胺酶相关的活性中的用途，以及所述化合物作为药物和前药在治疗和/或预防与不期望的神经酰胺酶或鞘氨醇激酶活性相关的疾病中的用途，所述疾病包括但不限于癌症、癌症转移、动脉粥样硬化、狭窄、炎症、哮喘和特应性皮炎
文档编号A61K31/16GK102368905SQ200980154007
公开日2012年3月7日 申请日期2009年11月6日 优先权日2008年11月6日
发明者A·别拉夫斯基, J·诺里斯, Y·A·哈努恩, Z·M·肖尔茨, 白爱萍, 项柳 申请人:南卡罗来纳医科大学研究发展基金会
技术领域：
本发明涉及两亲向溶酶体酸性神经酰胺酶抑制剂。在一些实施方案中，所述抑制剂不引发永久的溶酶体失稳(lysosomal destabilization)或酸性神经酰胺酶的蛋白水解降解(proteolytic degradation)。所述抑制剂包括N-(ω -氨基酰基)氨基苯基醇以及 N-酰氨基苯基醇的氨基酯前药。所述抑制剂可用于治疗和/或预防与不期望的神经酰胺酶和与神经酰胺酶相关的活性相关的疾病，包括癌症和其它增殖性疾病。
背景技术：
鞘脂代谢的刺激控制途径提供生物活性分子的丰富网络，其在各种细胞功能的调节中起到关键作用。人们越来越多地认识到鞘脂代谢物，即神经酰胺(Cer)和1-磷酸-鞘氨醇(SlP)作为参与生存、增殖和细胞死亡的调节的信号分子的作用。具体而言，Cer和 SlP之间的细胞平衡(cellular balance)似乎在细胞决定经受凋亡或增殖中起作用，所述凋亡和增殖是肿瘤发展和生长中涉及的两种事件。Cer在许多细胞类型中具有促凋亡 (pro-apoptotic)能力，而相反地，SlP能够诱发细胞增殖并保护细胞免受凋亡。因此，打翻促进Cer生成的平衡，即抑制神经酰胺酶(CDase)或鞘氨醇激酶(SK)活性可能促进其促凋亡作用并代表实现有效癌症疗法的有希望的合理途径。参见Ogretmen和Hanrum, Nat. Rev. Cancer,4,604-616(2004)禾口 Huwiler 禾口 ZanRemeister-Wittke, OncoloRY Hemato1. ,63, 150-159(2007)。酸性神经酰胺酶(AOTase或AC)是一种溶酶体酶，其在约4. 5的最佳pH下将 Cer分解代谢为鞘氨醇(Sph) (SK的底物)和游离脂肪酸，这使其不同于其它⑶ase。通过ACDase的作用释放的Sph可以作为SK的底物以形成SlP或作为神经酰胺合成酶的底物以再合成新的 Cer。参见 Bielawska 等人,Bioorg. Med. Chem. , 16,1032-1045(2008) 由于A⑶ase在调节Cer-Sph-SlP相互代谢中的作用，其代表癌症疗法的新的靶标。已证明ACDase的水平在许多肿瘤细胞系中升高。参见Eloieimy等人，Mol. Ther.，15， 1259-1263 (2007)。抑制ACDase活性导致细胞内C16-、C14-和C18-Cer的升高，Sph和 SlP的降低以及凋亡细胞死亡的刺激。参见Bielawska等人，Bioorg. Med. Chem.，16， 1032-1045(2008)。因此AOTase已成为癌症疗法中的靶标，并且其抑制剂作为化疗剂用于数种类型的癌症。参见 Lju 等人，Front. Biosci.，13, 2293-2298 (2008)和等人, Bioorg. Med. Chem.，16，1015-1031 (2008)。
11
相应地，不断地需要新的AOTase抑制剂，其理想地具有一种或多种以下性质容易递送至细胞、优先地在存在ACDase的溶酶体区室中聚集、并且不引起对溶酶体区室的永久损伤。发明概述在一些实施方案中，本发明提供抑制酸性神经酰胺酶的化合物或其药学可接受的盐，其中所述抑制不具有永久的溶酶体失稳和/或所述酸性神经酰胺酶的蛋白水解降解， 其中所述化合物具有式(Ia)的结构
权利要求
1.抑制酸性神经酰胺酶的化合物或其药学可接受的盐，其中所述抑制不具有永久的溶酶体失稳和/或所述酸性神经酰胺酶的蛋白水解降解，其中所述化合物具有式(Ia)的结
2.如权利要求1所述的化合物，其中X是0。
3.如权利要求1所述的化合物，其中Y是CH2。
4.如权利要求1所述的化合物，其中&是H。
5.如权利要求1所述的化合物，其中R3是N02。
6.如权利要求1所述的化合物，其中R4是CH2OTL
7.如权利要求1所述的化合物，其中&是0H。
8.如权利要求1所述的化合物，其中η是7。
9.如权利要求1所述的化合物，其中R1是NHR6，其中&是烷基。
10.如权利要求1所述的化合物，其中R1是NR6R7，其中R6和R7各自为烷基。
11.如权利要求1所述的化合物，其中R1是选自下组的N-杂环
12.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自(1R，2R) -2- [N- (12’ - {1 ”-咪唑}-十二烷酰基)_ 氨基](4"-硝基苯基)-I，3-丙二醇(LCL433)；(1札21 )-2-例-(12’-{1”-吗啉}-十二烷酰基)-氨基]-144”-硝基苯基)-1，3-丙二醇(LCL449)；(1R，2R)-2_[N-(12’ -氨基-十二烷酰基)-氨基]-1- ”-硝基苯基)-1，3_丙二醇 (LCL463)；(1R，2R) -2- [N- (12’ -N，N- 二甲基氨基-十二烷酰基)_氨基](4"-硝基苯基)-1， 3-丙二醇(LCL464)；(1R，2R) -2- [N- (6，- {N-辛基氨基}-己酰基)_氨基](4” -硝基苯基)-I，3-丙二醇(LCL488)；和(1R，2R) -2- [N- {12’ -N-甲基-氨基}-十二烷酰基)_氨基](4” -硝基苯基)-1， 3-丙二醇(LCL506)。
13.如权利要求12所述的化合物，其中所述化合物是(lR，2R)-2-[N-(12’-N, N-二甲基氨基-十二烷酰基)-氨基]-1-(4"-硝基苯基)-1，3-丙二醇(LCL464)。
14.药物组合物，其包含(a)如权利要求1所述的化合物；和(b)药学可接受的载体。
15.
16.如权利要求15所述的化合物，其中R4是CH2O-C(= 0)-CH(R8)NR6R7。
17.如权利要求16所述的化合物，其中&是H，并且&和R7各自为烷基。
18.如权利要求15所述的化合物，其中&是0C(= 0)CH(igNR6R7。
19.如权利要求18所述的化合物，其中&是H，并且&和R7各自为烷基。
20.如权利要求15所述的化合物，其中R4是CH2O-C(= 0) -CH(R8)NR6R7，并且&是 OC ( = 0)-01( ) NR6R7。
21.如权利要求15所述的化合物，其中η是5。
22.如权利要求15所述的化合物，其中R1是正丁基。
23.如权利要求15所述的化合物，其中R3是N02。
24.如权利要求15所述的化合物，其中所述化合物选自
25.药物组合物，其包含(a)如权利要求15所述的化合物；和(b)药学可接受的载体。
26.抑制酸性神经酰胺酶的方法，所述方法包括使包含酸性神经酰胺酶的样品接触有效量的式(Ia)的化合物或其药学可接受的盐
27.如权利要求沈所述的方法，其中所述样品是体外细胞样品或体内细胞样品。
28.在个体中治疗或预防与不期望的神经酰胺酶或鞘氨醇激酶活性相关的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述个体给药有效量的式(Ia)的化合物或其药学可接受的盐
29.如权利要求观所述的方法，其中所述疾病或病症选自癌症、癌症转移、动脉粥样硬化、狭窄、炎症、哮喘、特应性皮炎和其它增殖性疾病。
30.如权利要求观所述的方法，其中所述个体是哺乳动物个体。
31.如权利要求观所述的方法，其中以药物制剂的形式向所述个体给药所述式(Ia)的化合物，所述药物制剂包含所述式(Ia)的化合物和药学可接受的载体。
32.治疗癌症的方法，所述方法包括向有此治疗需要的个体给药有效量的式(Ia)的化合物或其药学可接受的盐其中
33.如权利要求32所述的方法，其中所述癌症选自乳腺癌、前列腺癌、黑色素瘤、蜂窝状癌和头颈癌。
34.如权利要求32所述的方法，其中所述个体是哺乳动物个体。
35.如权利要求32所述的方法，其中以药物制剂的形式给药所述式(Ia)的化合物，所述药物制剂包含所述式(Ia)的化合物和药学可接受的载体。
36.如权利要求32所述的方法，其中X是0。
37.如权利要求32所述的方法，其中Y是CH2。
38.如权利要求32所述的方法，其中&是H。
39.如权利要求32所述的方法，其中R3是N02。
40.如权利要求32所述的方法，其中R4是CH20H。
41.如权利要求32所述的方法，其中&是0扎
42.如权利要求32所述的方法，其中η是7。
43.如权利要求32所述的方法，其中R1是NHR6，其中&是烷基。
44.如权利要求32所述的方法，其中R1是NR6R7，其中R6和R7各自为烷基。
45.如权利要求32所述的方法，其中队是选自下组的N-杂环
46.如权利要求32所述的方法，其中所述化合物选自(1R，2R) -2- [N- (12’ - {1 ”-咪唑}-十二烷酰基)_ 氨基](4"-硝基苯基)-I，3-丙二醇(LCL433)；(1札21 )-2-例-(12’-{1”-吗啉}-十二烷酰基)-氨基]-144”-硝基苯基)-1，3-丙二醇(LCL449)；(1R，2R)-2_[N-(12’ -氨基-十二烷酰基)-氨基]-1- ”-硝基苯基)-1，3_丙二醇 (LCL463)；(1R，2R) -2- [N- (12’ -N，N- 二甲基氨基-十二烷酰基)_氨基](4"-硝基苯基)-1， 3-丙二醇(LCL464)；(1R，2R) -2- [N- (6，- {N-辛基氨基}-己酰基)_氨基](4” -硝基苯基)-1，3-丙二醇(LCL488)；和(1R，2R) -2- [N- {12’ -N-甲基-氨基}-十二烷酰基)_氨基](4"-硝基苯基)-1， 3-丙二醇(LCL506)。
47.如权利要求46所述的方法，其中所述化合物是(lR，2R)-2-[N-(12’-N, N-二甲基氨基-十二烷酰基)-氨基]-1-(4” -硝基苯基)-1，3-丙二醇(LCL464)。
48.抑制酸性神经酰胺酶的方法，所述方法包括在其中酸性神经酰胺酶抑制剂的酯前药水解以提供所述抑制剂的条件下，使包含酸性神经酰胺酶的样品接触有效量的所述前药或其药学可接受的盐，所述前药具有式(Ib)的结构
49.如权利要求48所述的方法，其中所述样品是体外细胞样品或体内细胞样品。
50.在个体中治疗或预防与不期望的神经酰胺酶或鞘氨醇激酶活性相关的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述个体给药有效量的式(Ib)的化合物或其药学可接受的盐
51.如权利要求50所述的方法，其中所述疾病或病症选自癌症、癌症转移、动脉粥样硬化、狭窄、炎症、哮喘、特应性皮炎和其它增殖性疾病。
52.如权利要求50所述的方法，其中所述个体是哺乳动物个体。
53.如权利要求50所述的方法，其中以药物制剂的形式向所述个体给药所述式(Ib)的化合物，所述药物制剂包含所述式(Ib)的化合物和药学可接受的载体。
54.治疗癌症的方法，所述方法包括向有此治疗需要的个体给药有效量的式(Ib)的化合物或其药学可接受的盐
55.如权利要求M所述的方法，其中所述个体是哺乳动物个体。
56.如权利要求M所述的方法，其中以药物制剂的形式给药所述式(Ib)的化合物，所述药物制剂包含所述式(Ib)的化合物和药学可接受的载体。
57.如权利要求M所述的方法，其中R4是CH2O-C(= 0)-CH(R8)NR6R7。
58.如权利要求57所述的方法，其中&是H，并且&和R7各自为烷基。
59.如权利要求M所述的方法，其中&是0C(= 0)CH(igNR6R7。
60.如权利要求59所述的方法，其中&是H，并且&和R7各自为烷基。
61.如权利要求M所述的方法，其中R4是CH2O-C( = 0) -CH(R8) NR6R7，并且&是OC (= 0) -CH(R8) M6R7。
62.如权利要求M所述的方法，其中η是5。
63.如权利要求M所述的方法，其中R1是正丁基。
64.如权利要求M所述的方法，其中R3是N02。
65.如权利要求M所述的方法，其中所述化合物选自
全文摘要
本发明提供式(Ia)的化合物及其药学可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、X、Y和n如本文所定义。本发明还公开了制备上述式的化合物的方法、所述化合物在抑制酸性神经酰胺酶和与神经酰胺酶相关的活性中的用途，以及所述化合物作为药物和前药在治疗和/或预防与不期望的神经酰胺酶或鞘氨醇激酶活性相关的疾病中的用途，所述疾病包括但不限于癌症、癌症转移、动脉粥样硬化、狭窄、炎症、哮喘和特应性皮炎
文档编号A61K31/16GK102368905SQ200980154007
公开日2012年3月7日 申请日期2009年11月6日 优先权日2008年11月6日
发明者A·别拉夫斯基, J·诺里斯, Y·A·哈努恩, Z·M·肖尔茨, 白爱萍, 项柳 申请人:南卡罗来纳医科大学研究发展基金会
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