二聚的阿佛菌素和米尔倍霉素衍生物的制作方法
专利名称：二聚的阿佛菌素和米尔倍霉素衍生物的制作方法
技术领域：
本发明提供了阿佛菌素(avermectin)和米尔倍霉素(milbemycin)家族的新的抗寄生物(antiparasitic)衍生物，其中2个阿佛菌素或米尔倍霉素分子通过化学连接物 (linker)相连。得到的化合物可以用于口服、肠胃外或局部兽药制剂中，所述制剂用于治疗、控制和预防哺乳动物(诸如马、牛、绵羊、猪、狗、猫和人类、以及禽类和鱼类)中的内寄生物(endoparasite)和外寄生物(ectoparasite)感染/侵扰。
背景技术：
动物和人类遭受内寄生物感染，包括，例如，最常见地由描述为线虫(nematodes) 或蛔虫(roundworms)的寄生蠕虫集合所造成的蠕虫病。这些寄生物造成猪、绵羊、马和牛以及家禽的严重经济损失。存在于动物和人类的胃肠道中的寄生物包括下述属的寄生物钩口线虫属(Ancylostoma)、板口线虫属(Necator)、蛔虫属(Ascaris)、类圆线虫属(Strongyloides)、毛线虫属(Trichinella)、毛细线虫属(Capillaria)、弓蛔虫属 (Toxocara)、弓虫回线虫属(Toxascaris)、鞭虫属(Trichuris)(Enterobius)、血矛线虫属(Haemonchus)、胃线虫属(Ostergagia)、毛圆线虫属(Trichostrongylus)、结节线虫属(Oesophagostomum)、古柏线虫属(Cooperia)、仰口线虫属(Bunostomum)、圆线虫属 (Strongylus)、杯口线虫属(Cyathostomum)，和存在于血液或其它组织和器官中的寄生物， 诸如恶丝虫属(Dirofileria)、盘尾丝虫属(Onchocerca)、网尾线虫属(Dictyocaulus)。大环内酯抗蠕虫(anthelmintic)化合物可以用于治疗哺乳动物和禽类中的内寄生物和外寄生物感染和侵扰。属于该类的化合物包括阿佛菌素和米尔倍霉素系列的大环内酯类。这些化合物是有效的抗寄生物药，它们可以有效地抗广范围的内部和外部寄生物。阿佛菌素和米尔倍霉素具有相同的共同16-元大环内酯环；但是，米尔倍霉素不具有在内酯环的13-位上的二糖取代基。除了治疗寄生的昆虫、蜱和螨以外，阿佛菌素和米尔倍霉素被用于治疗温血动物中的内寄生物感染。从阿维链霉菌(Sti^ptomyces avermitilis)的阿佛菌素生产菌株及其衍生物的发酵液中，可以分离出阿佛菌素。在Alberslchonberg，等人，J. Am. Chem. Soc. 1981，103， 4216-4221和其中引用的参考文献中，记载了阿佛菌素的生产、分离和结构测定。在美国专利号4，310，519(它通过引用并入本文)中，描述的培养物的形态特征的描述。8种不同的
天然存在的阿佛菌素具有下述的结构
权利要求
1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐
2.权利要求1所述的化合物，其中 A和B都是双键；且 η禾口 m是2。
3.权利要求1所述的化合物，其中 A和B都是单键；且η禾口 m是2。
4.权利要求1所述的化合物，其中民和R7独立地是羟基或甲氧基；且民和&独立地是仲丁基或异丙基。
5.权利要求1所述的化合物，其中R1和&独立地是氢或羟基。
6.权利要求1所述的化合物，其中L是C1-C2tl亚烷基或亚芳基；且&和Rltl独立地是 0、NR11、-NR11C ( = 0)-、-NR11C ( = 0)0_、-ONR11C ( = 0)-、-ONR11C ( = 0)0_、-ONR11C ( = 0) NR11-, -OC ( = 0) 0-、-N (R11) C ( = 0) N (R11)-或-N (R11) S (0) 2_、-N (R11) S (0) N (R11)-。
7.权利要求1所述的化合物，其中 R1和&独立地是氢或羟基；R2和&独立地是仲丁基、异丙基或环己基； R3和R7是羟基、甲氧基或肟基； R4和R8是氢；R9和Rltl独立地是氮或氧；且 L是C2-C2tl亚烷基或亚芳基；且 m禾口 η独立地是Q或2。
8.权利要求1所述的化合物，其中 R1和&独立地是氢或羟基；R2和&独立地是仲丁基、异丙基或环己基； R3和R7是羟基、甲氧基或肟基； R4和R8是氢；R9 和 Rltl 独立地是-NR11C( = 0)-、-NR11C( = 0)0_、-ONR11C( = 0)-、-ONR11C( = 0) O-^-ONR11C ( = 0)NRn-、-0C( = 0) O-^-N(R11) C ( = 0) N(R11)-或-N(R11) S (0) 2_、-N (R11) S (0) N(R11)-;且L是C2-C2tl亚烷基或亚芳基；且 m和η独立地是0或2。
9.权利要求1所述的化合物，其中 A是双键；B是双键； R1和R5是氢；R2和&独立地是异丙基或仲丁基； R3和R7是羟基或甲氧基； R4和R8是氢；R9和Rltl独立地是氧或NR11 ；且 L是C2-Cltl亚烷基或亚芳基。
10.权利要求1所述的化合物，其中 A是双键；B是双键；R1和R5是氢；R2和&独立地是异丙基或仲丁基； R3和R7是羟基、甲氧基或肟基； R4和R8是氢；R9 和 Rltl 独立地是-NR11C( = 0)-、-NR11C( = 0)0_、-ONR11C( = 0)-、-ONR11C( = 0) 0-,-ONR11C ( = 0) NR11-,-N (R11) C ( = 0) N(R11)-或-N(R11) S (0) 2_ ；且 L是C2-Cltl亚烷基或亚芳基。
11.权利要求1所述的化合物，其中 A是单键；B是单键； R1和R5是氢；R2和&独立地是异丙基或仲丁基； R3和R7是羟基、甲氧基或肟基； R4和R8是氢；R9 和 Rltl 独立地是-NR11C( = 0)-、-NR11C( = 0)0_、-ONR11C( = 0)-、-ONR11C( = 0) 0-,-ONR11C ( = 0) NR11-,-N (R11) C ( = 0) N(R11)-或-N(R11) S (0) 2_ ；且 L是C2-Cltl亚烷基或亚芳基。
12.权利要求10或11所述的化合物，其中 R3和R7是羟基；R9 和 Rltl 独立地是-NR11C( = 0)-、-NR11C( = 0)0_、-ONR11C( = 0)-、-ONR11C( = 0) 0-,-ONR11C ( = 0) NR11-或-N (R11) C ( = 0)N(Rn)_ ；且 L是C2-Cltl亚烷基。
13.权利要求10或11所述的化合物，其中R3和R7是羟基；R9 和 Rltl 独立地是-NR11C( = 0)-、-NR11C( = 0)0_、-ONR11C( = 0)-、-ONR11C( = 0) 0-,-ONR11C ( = 0) NR11-或-N (R11) C ( = 0)N(Rn)_ ；且 L是亚苯基。
14.权利要求12所述的化合物，其中M口 Rltl 独立地是-ONR11C ( = 0)-,-ONR11C ( = 0) O-^-ONR11C ( = 0) NR11-或-N(R11) C (= 0) N (R11)-;R11是氢或C1-C8烷基；且 m禾口 η是2。
15.权利要求12所述的化合物，其中M口 Rltl 独立地是-ONR11C ( = 0)-,-ONR11C ( = 0) O-^-ONR11C ( = 0) NR11-或-N(R11) C (= 0) N (R11)-;R11是氢或C1-C8烷基；且 m禾口 η是0。
16.权利要求13所述的化合物，其中M口 Rltl 独立地是-ONR11C ( = 0)-,-ONR11C ( = 0) O-^-ONR11C ( = 0) NR11-或-N(R11) C (=0) N (R11)-;R11是氢或C1-C8烷基；且m合 n是2。
17.权利要求13所述的化合物，其中M口 Rltl 独立地是-ONR11C ( = 0)-,-ONR11C ( = 0) O-^-ONR11C ( = 0) NR11-或-N(R11) C (= 0) N (R11)-;R11是氢或C1-C8烷基；且m禾口 η是0。
18.用于治疗或预防动物中的寄生物感染的组合物，所述组合物包含至少一种权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
19.用于抗击植物或植物繁殖材料中的害虫的组合物，所述组合物包含至少一种权利要求1所述的化合物或其农业上可接受的盐和农业上可接受的载体。
20.用于治疗或预防动物中的寄生物感染或侵扰的方法，所述方法包括，给有此需要的动物施用有效量的权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。
21.用于抗击或防治生长中的植物、植物繁殖材料、含有木材的物质或源自木材的物质上的害虫的方法，所述方法包括，使害虫、植物、植物繁殖材料、或其中植物生长的土壤或水、或含有木材的物质、或源自木材的物质接触在农药上有效量的式(I)化合物或其农业上可接受的盐。
全文摘要
本发明提供了新的抗寄生物的和杀虫的阿佛菌素和米尔倍霉素化合物的衍生物，其中2个阿佛菌素或米尔倍霉素成员通过化学连接物连接到一起。得到的化合物可以用于兽药组合物中，所述组合物被用于治疗、控制和预防动物中的内寄生物和外寄生物感染和侵扰，或用于抗击植物或植物繁殖材料中的害虫。
文档编号A61K31/7048GK102282154SQ200980154423
公开日2011年12月14日 申请日期2009年12月4日 优先权日2008年12月4日
发明者C·Q·蒙 申请人:梅里亚有限公司
技术领域：
本发明提供了阿佛菌素(avermectin)和米尔倍霉素(milbemycin)家族的新的抗寄生物(antiparasitic)衍生物，其中2个阿佛菌素或米尔倍霉素分子通过化学连接物 (linker)相连。得到的化合物可以用于口服、肠胃外或局部兽药制剂中，所述制剂用于治疗、控制和预防哺乳动物(诸如马、牛、绵羊、猪、狗、猫和人类、以及禽类和鱼类)中的内寄生物(endoparasite)和外寄生物(ectoparasite)感染/侵扰。
背景技术：
动物和人类遭受内寄生物感染，包括，例如，最常见地由描述为线虫(nematodes) 或蛔虫(roundworms)的寄生蠕虫集合所造成的蠕虫病。这些寄生物造成猪、绵羊、马和牛以及家禽的严重经济损失。存在于动物和人类的胃肠道中的寄生物包括下述属的寄生物钩口线虫属(Ancylostoma)、板口线虫属(Necator)、蛔虫属(Ascaris)、类圆线虫属(Strongyloides)、毛线虫属(Trichinella)、毛细线虫属(Capillaria)、弓蛔虫属 (Toxocara)、弓虫回线虫属(Toxascaris)、鞭虫属(Trichuris)(Enterobius)、血矛线虫属(Haemonchus)、胃线虫属(Ostergagia)、毛圆线虫属(Trichostrongylus)、结节线虫属(Oesophagostomum)、古柏线虫属(Cooperia)、仰口线虫属(Bunostomum)、圆线虫属 (Strongylus)、杯口线虫属(Cyathostomum)，和存在于血液或其它组织和器官中的寄生物， 诸如恶丝虫属(Dirofileria)、盘尾丝虫属(Onchocerca)、网尾线虫属(Dictyocaulus)。大环内酯抗蠕虫(anthelmintic)化合物可以用于治疗哺乳动物和禽类中的内寄生物和外寄生物感染和侵扰。属于该类的化合物包括阿佛菌素和米尔倍霉素系列的大环内酯类。这些化合物是有效的抗寄生物药，它们可以有效地抗广范围的内部和外部寄生物。阿佛菌素和米尔倍霉素具有相同的共同16-元大环内酯环；但是，米尔倍霉素不具有在内酯环的13-位上的二糖取代基。除了治疗寄生的昆虫、蜱和螨以外，阿佛菌素和米尔倍霉素被用于治疗温血动物中的内寄生物感染。从阿维链霉菌(Sti^ptomyces avermitilis)的阿佛菌素生产菌株及其衍生物的发酵液中，可以分离出阿佛菌素。在Alberslchonberg，等人，J. Am. Chem. Soc. 1981，103， 4216-4221和其中引用的参考文献中，记载了阿佛菌素的生产、分离和结构测定。在美国专利号4，310，519(它通过引用并入本文)中，描述的培养物的形态特征的描述。8种不同的
天然存在的阿佛菌素具有下述的结构
权利要求
1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐
2.权利要求1所述的化合物，其中 A和B都是双键；且 η禾口 m是2。
3.权利要求1所述的化合物，其中 A和B都是单键；且η禾口 m是2。
4.权利要求1所述的化合物，其中民和R7独立地是羟基或甲氧基；且民和&独立地是仲丁基或异丙基。
5.权利要求1所述的化合物，其中R1和&独立地是氢或羟基。
6.权利要求1所述的化合物，其中L是C1-C2tl亚烷基或亚芳基；且&和Rltl独立地是 0、NR11、-NR11C ( = 0)-、-NR11C ( = 0)0_、-ONR11C ( = 0)-、-ONR11C ( = 0)0_、-ONR11C ( = 0) NR11-, -OC ( = 0) 0-、-N (R11) C ( = 0) N (R11)-或-N (R11) S (0) 2_、-N (R11) S (0) N (R11)-。
7.权利要求1所述的化合物，其中 R1和&独立地是氢或羟基；R2和&独立地是仲丁基、异丙基或环己基； R3和R7是羟基、甲氧基或肟基； R4和R8是氢；R9和Rltl独立地是氮或氧；且 L是C2-C2tl亚烷基或亚芳基；且 m禾口 η独立地是Q或2。
8.权利要求1所述的化合物，其中 R1和&独立地是氢或羟基；R2和&独立地是仲丁基、异丙基或环己基； R3和R7是羟基、甲氧基或肟基； R4和R8是氢；R9 和 Rltl 独立地是-NR11C( = 0)-、-NR11C( = 0)0_、-ONR11C( = 0)-、-ONR11C( = 0) O-^-ONR11C ( = 0)NRn-、-0C( = 0) O-^-N(R11) C ( = 0) N(R11)-或-N(R11) S (0) 2_、-N (R11) S (0) N(R11)-;且L是C2-C2tl亚烷基或亚芳基；且 m和η独立地是0或2。
9.权利要求1所述的化合物，其中 A是双键；B是双键； R1和R5是氢；R2和&独立地是异丙基或仲丁基； R3和R7是羟基或甲氧基； R4和R8是氢；R9和Rltl独立地是氧或NR11 ；且 L是C2-Cltl亚烷基或亚芳基。
10.权利要求1所述的化合物，其中 A是双键；B是双键；R1和R5是氢；R2和&独立地是异丙基或仲丁基； R3和R7是羟基、甲氧基或肟基； R4和R8是氢；R9 和 Rltl 独立地是-NR11C( = 0)-、-NR11C( = 0)0_、-ONR11C( = 0)-、-ONR11C( = 0) 0-,-ONR11C ( = 0) NR11-,-N (R11) C ( = 0) N(R11)-或-N(R11) S (0) 2_ ；且 L是C2-Cltl亚烷基或亚芳基。
11.权利要求1所述的化合物，其中 A是单键；B是单键； R1和R5是氢；R2和&独立地是异丙基或仲丁基； R3和R7是羟基、甲氧基或肟基； R4和R8是氢；R9 和 Rltl 独立地是-NR11C( = 0)-、-NR11C( = 0)0_、-ONR11C( = 0)-、-ONR11C( = 0) 0-,-ONR11C ( = 0) NR11-,-N (R11) C ( = 0) N(R11)-或-N(R11) S (0) 2_ ；且 L是C2-Cltl亚烷基或亚芳基。
12.权利要求10或11所述的化合物，其中 R3和R7是羟基；R9 和 Rltl 独立地是-NR11C( = 0)-、-NR11C( = 0)0_、-ONR11C( = 0)-、-ONR11C( = 0) 0-,-ONR11C ( = 0) NR11-或-N (R11) C ( = 0)N(Rn)_ ；且 L是C2-Cltl亚烷基。
13.权利要求10或11所述的化合物，其中R3和R7是羟基；R9 和 Rltl 独立地是-NR11C( = 0)-、-NR11C( = 0)0_、-ONR11C( = 0)-、-ONR11C( = 0) 0-,-ONR11C ( = 0) NR11-或-N (R11) C ( = 0)N(Rn)_ ；且 L是亚苯基。
14.权利要求12所述的化合物，其中M口 Rltl 独立地是-ONR11C ( = 0)-,-ONR11C ( = 0) O-^-ONR11C ( = 0) NR11-或-N(R11) C (= 0) N (R11)-;R11是氢或C1-C8烷基；且 m禾口 η是2。
15.权利要求12所述的化合物，其中M口 Rltl 独立地是-ONR11C ( = 0)-,-ONR11C ( = 0) O-^-ONR11C ( = 0) NR11-或-N(R11) C (= 0) N (R11)-;R11是氢或C1-C8烷基；且 m禾口 η是0。
16.权利要求13所述的化合物，其中M口 Rltl 独立地是-ONR11C ( = 0)-,-ONR11C ( = 0) O-^-ONR11C ( = 0) NR11-或-N(R11) C (=0) N (R11)-;R11是氢或C1-C8烷基；且m合 n是2。
17.权利要求13所述的化合物，其中M口 Rltl 独立地是-ONR11C ( = 0)-,-ONR11C ( = 0) O-^-ONR11C ( = 0) NR11-或-N(R11) C (= 0) N (R11)-;R11是氢或C1-C8烷基；且m禾口 η是0。
18.用于治疗或预防动物中的寄生物感染的组合物，所述组合物包含至少一种权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
19.用于抗击植物或植物繁殖材料中的害虫的组合物，所述组合物包含至少一种权利要求1所述的化合物或其农业上可接受的盐和农业上可接受的载体。
20.用于治疗或预防动物中的寄生物感染或侵扰的方法，所述方法包括，给有此需要的动物施用有效量的权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。
21.用于抗击或防治生长中的植物、植物繁殖材料、含有木材的物质或源自木材的物质上的害虫的方法，所述方法包括，使害虫、植物、植物繁殖材料、或其中植物生长的土壤或水、或含有木材的物质、或源自木材的物质接触在农药上有效量的式(I)化合物或其农业上可接受的盐。
全文摘要
本发明提供了新的抗寄生物的和杀虫的阿佛菌素和米尔倍霉素化合物的衍生物，其中2个阿佛菌素或米尔倍霉素成员通过化学连接物连接到一起。得到的化合物可以用于兽药组合物中，所述组合物被用于治疗、控制和预防动物中的内寄生物和外寄生物感染和侵扰，或用于抗击植物或植物繁殖材料中的害虫。
文档编号A61K31/7048GK102282154SQ200980154423
公开日2011年12月14日 申请日期2009年12月4日 优先权日2008年12月4日
发明者C·Q·蒙 申请人:梅里亚有限公司
最新回复(0)