新化合物578的制作方法
专利名称：新化合物578的制作方法
技术领域：
本发明涉及新颖的化合物和它们的药物组合物。另外，本发明涉及治疗和/或预防Αβ相关病理(Α β-related pathologies)的治疗方法，所述A β相关病理为例如唐氏综合征(Downs syndrome)、β-淀粉样蛋白血管病(β-amyloid angiopathy)例如但不限于脑淀粉样蛋白血管病(cerebral amyloid angiopathy)或遗传性脑出血(hereditary cerebral hemorrhage)、与认知缺损相关的障石导(disorders associated with cognitive impairment)例如但不限于MCI (“轻度认知缺损(mild cognitive impairment) ”)、阿尔茨海默病(Alzheimer Disease)、记忆丧失(memory loss)、与阿尔茨海默病相关的注意力缺陷症状(attention deficit symptoms associated with Alzheimer disease)、与例如阿尔茨海默病的疾病相关的神经变性(neurodegeneration associated with diseases such as Alzheimer disease)或痴呆(dementia)包括混合型血管和变性起源的痴呆(dementia of mixed vascular and degenerative origin)、早老f生(pre—senile dementia) > 老年性痴呆(senile dementia)和与帕金森病相关的痴呆(dementia associated with Parkinson's disease)、i|￡tft生核上f生(progressive supranuclear palsy) S^i^MS
生(cortical basal degeneration)。
背景技术：
数个小组已鉴定和分离出具有β-分泌酶活性的天冬氨酸蛋白酶(Hussain et al. , 1999> Lin et. al,2000> Yan et. al, 1999> Sinha et. al. ，1999 禾口 Vassar et. al., 1999)。β-分泌酶在文献中也称为Asp2 (Yan et. al，1999)、β位APP裂解酶(BACE) (Vassar et. al.，1999)或 memapsin-2 (Lin et al. ,2000)。BACE 的鉴定使用了多种实验手段例如EST数据库分析(Hussain et al. 1999)、表达克隆(Vassar et. al.，1999)、由所预测的C. elegans蛋白质的公共数据库来鉴定人同系物(Yan et al. 1999)和最终使用抑制剂来纯化源自人脑的蛋白质(Sinha et al. 1999)。因此，五个小组使用三种不同的实验手段而鉴定出相同的酶，这使人坚信BACE为β-分泌酶。还提及以下专利文献W096/40885、 EP871720、美国专禾Ij 5，942，400 和 5，744，346、EP855444、US6, 319，689、W099/64587、 W099/31236、EP1037977、W000/17369、W001/23533、W00047618、W000/58479、W000/69262、 W001/00663.W001/00665 和 US6, 313，268。发现BACE为胃蛋白酶样天冬氨酸蛋白酶，这种成熟的酶由N-末端催化结构域、跨膜结构域和小的胞质结构域构成。BACE在pH为4. 0-5. 0的情况下具有最佳活性(Vassar et al,1999)且被标准胃蛋白酶抑制剂(例如胃酶抑素)轻微抑制。已显示的是，去掉跨膜结构域和胞质结构域的催化结构域对底物肽具有活性(Lin et al，2000)。BACE为与膜结合的1型蛋白，其被合成为具有部分活性的酶原且在脑组织中大量表达。它被认为代表主要的分泌酶活性且被认为是产生淀粉样蛋白(Αβ)的限速步骤。因此，它在阿尔茨海默病的病理中且在用于治疗阿尔茨海默病的药物开发中受到特别的关注。Αβ或淀粉样β-蛋白是脑部斑块(brain plaques)的主要成分，而脑部斑块是阿尔茨海默病的特征(De Strooper et al，1999)。Αβ是具有39-42个残基的肽，其通过对称为APP或淀粉样蛋白前体蛋白的1型跨膜蛋白进行特异性裂解来形成。通过BACE对 APP进行的裂解产生细胞外可溶性APP β片段和与膜结合的CTF β (C99)片段，所述与膜结合的CTFi3 (C99)片段随后被Y-分泌酶裂解以产生A β肽。据估计，在世界范围内有多于两千万的人患有阿尔茨海默病(AD)且认为其是最普遍的痴呆形式。阿尔茨海默病是一种进行性痴呆，其中在脑中积聚了由聚集的蛋白质分解产物形成的大块沉积物即淀粉样斑块和神经原纤维缠结物。淀粉样斑块被认为是造成在阿尔茨海默病患者中发现的智力衰退的原因。患上阿尔茨海默病的可能性随年龄而增大且随着发达国家老龄人口的增加，这种疾病成为日益严重的问题。除此之外，阿尔茨海默病存在家族性关联，因此具有称为 Swedish突变的双重APP突变(其中突变的APP构成就BACE而言具有相当大改进的底物) 的任意个体患上AD的风险性是大得多的且在年轻时患上AD的风险性也是大得多的(还参见涉及包含APP-Swedish的转基因啮齿动物的US6, 245, 964和US5, 877，399)。因此，还迫切需要开发出可按预防性方式用于这些个体的化合物。发现编码APP的基因位于21号染色体上，而21号染色体还是在唐氏综合征中发现的作为额外副本的染色体。唐氏综合征患者趋于在年轻时患上阿尔茨海默病，其中40岁以上的唐氏综合征患者几乎都显示出阿尔茨海默病型病理(Oyama et al.，1994)。这被认为是由于在这些患者中发现的APP基因的额外副本，所述额外副本引起APP的过度表达，因此提高Αβ的水平，从而导致阿尔茨海默病在该群体中的高发病率。因此，BACE抑制剂可用于减少唐氏综合征患者中的阿尔茨海默病型病理。因此，降低或阻断BACE活性的药物可在脑中或在沉积有A β或其片段的其它部位降低A β的水平和A β片段的水平，从而延缓淀粉样斑块的形成和减慢AD或涉及A β或其片段沉积的其它疾病的进展(Yankner，1996和De Strooper and Konig，1999)。因此，BACE 就开发用于治疗和/或预防A β相关病理的药物而言是重要的候选对象，所述A β相关病理为例如唐氏综合征、淀粉样蛋白血管病例如但不限于脑淀粉样蛋白血管病或遗传性脑出血、与认知缺损相关的障碍例如但不限于MCI ( “轻度认知缺损”)、阿尔茨海默病、记忆丧失、与阿尔茨海默病相关的注意力缺陷症状、与例如阿尔茨海默病的疾病相关的神经变性或痴呆包括混合型血管和变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆和与帕金森病相关的痴呆、进行性核上性麻痹或皮质基质变性。因此，可通过用抑制剂(例如本申请提供的化合物)抑制BACE来抑制Αβ及其部分的沉积。抑制Αβ沉积的治疗潜力促使多个团队分离且表征分泌酶和鉴定它们的潜在抑制剂(参见例如 W001/23533A2, ΕΡ0855444、W000/17369、W000/58479、W000/47618、 W000/77030、W001/00665、W001/00663、W001/29563、W002/25276、US5, 942，400、 US6, 245，884、US6, 221，667、US6, 211，235、W002/02505、W002/02506、W002/02512、 W002/02518、W002/02520、W002/14264、W005/058311、W005/097767、W006/041404、 W006/041405、W006/0065204、W006/0065277、US2006287294、W006/138265、US20050282826、 US20050282825, US20060281729, W006/138217,W006/138230, W006/138264, W006/138265, W006/138266、W006/099379、W006/076284、US20070004786、US20070004730、W007/011833、W007/011810、US20070099875、US20070099898、W007/058601、W007/058581、W007/058580、 W007/058583、W007/058582、W007/058602、W007/073284, W007/049532、W007/03827U W007/016012, W007/005366, W007/005404 和 W006/0009653)。
发明内容
本发明涉及呈游离碱形式的式(I)化合物或其药用盐
权利要求
1.呈游离碱形式的式(I)化合物或其药用盐
2.权利要求1的化合物，其中R1 选自卤素、氰基、NO2, SO2R2, CV6 烷基、NR3R4, OR2、C (0) R2、C (0) NR3R4 和 C00R2，其中所述Cp6烷基任选取代有一个或多个R7 ；R2为CV6烷基、C2_6烯基或C2_6炔基，其中所述CV6烷基、C2_6烯基或C2_6炔基任选取代有一个或多个R7 ；R3和R4独立选自氢、CV6烷基、芳基、杂芳基、杂环基和碳环基，其中所述CV6烷基、C2_6 烯基、C2_6炔基、芳基、杂芳基、杂环基或碳环基任选取代有一个或多个R7 ； 或R3和R4与它们所连接的原子一起形成4-7元环； A选自芳基和杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选取代有一个或多个R5 ； B为芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选取代有一个或多个R6 ； C选自卤素、氰基、芳基、杂芳基、杂环基、C3_6环烷基、C3_6环烯基、Ch6烷基、c2_6烯基、 炔基、 Cl-6 焼基 C3—6 环烷基、 Ci-6 焼基 C3—6 杂环基、 Ci-6 ^ ^* ^ C1^ 烷基杂芳基和基c3_6环烷基，其中所述芳基、杂芳基、杂环基、C3_6环烷基、C3_6环烯基、Ch6烷基、c2_6烯基、 炔基、Cl-6 焼基 C3—6环烷基、 Ci-6 焼基 C3—6 杂环基、 Ci-6 ^ ^* ^ C1^ 烷基杂芳基或C2-6那基C3_6环烷基任选取代有1-3个R7 ；R5选自卤素、氰基、C1^6烷基、CV6卤代烷基、C3_6环烷基、OC1^6烷基和OCh烷基芳基，其中所述Cp6烷基、C3_6环烷基、OCh烷基或OCp6烷基芳基任选取代有1-3个R7 ； R6为卤素、羟基或氰基；R7选自卤素、C1^6烷基、SO2CV3烷基、OC1^3烷基、OC1^3卤代烧基、Ch烧基OH> CH烧基 NR8R9, 0H、氰基、C(O)OC^烷基和NR8R9,其中所述C^6烷基、SO2C1^3烷基、OC1^3烷基、OC1^3卤代烷基、C1^3烷基OH、C1^3烷基NR8R9或C (0) OCh烷基任选取代有一个或多个俨；R8和R9独立选自氢、CV6烷基、CV6卤代烷基、C"烷基NR11R1^Ch3烷基 芳基、杂芳基、 杂环基和碳环基，其中所述Cp6烷基、Cp6卤代烷基、C1^3烷基NR"R12、C1^3烷基0芳基、杂芳基、杂环基或碳环基任选取代有一个或多个Rw ；或R8和R9与它们所连接的原子一起形成4-6元环； R10选自卤素、C1^3烷基、OCV3烷基和OCh卤代烷基； Rn和R12独立选自氢、C1^3烷基和C"卤代烷基； m为0、1或2。
3.权利要求1或2的化合物，其中R1选自卤素、氰基、NO2、SO2R2, CV6烷基、NR3R4、OR2、C (0) R2和C00R2，其中所述C^6烷基任选取代有一个或多个R7 ；R2为CV6烷基，其中所述CV6烷基任选取代有一个或多个R7 ；R3和R4独立选自氢、CV6烷基、芳基、杂芳基、杂环基和碳环基，其中所述CV6烷基、C2_6 烯基、C2_6炔基、芳基、杂芳基、杂环基或碳环基任选取代有一个或多个R7 ； A选自芳基和杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选取代有一个或多个R5 ； B为芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选取代有一个或多个R6 ； C选自卤素、氰基、芳基、杂芳基、杂环基、c3_6环烷基、C3_6环烯基、Ch6烷基、Ch6烷基c3_6 环烷基、CV6烷基c3_6杂环基、Ch6烷基芳基和CV6烷基杂芳基，其中所述芳基、杂芳基、杂环基、C3_6环烧基、C3_6环火布基、Ch6烧基、。卜6烧基C3_6环烧基、。卜6烧基C3_6杂环基、。卜6烧基方基或Ch6烷基杂芳基任选取代有1-3个R7 ；R5选自卤素、氰基、C1^6烷基、CV6卤代烷基、C3_6环烷基、OC1^6烷基和OCh烷基芳基，其中所述Cp6烷基、C3_6环烷基、OCh烷基或OCp6烷基芳基任选取代有1-3个R7 ； R6为卤素或羟基；R7选自卤素、CV6烷基、SO2Ch烷基、OCV3烷基、OCH卤代烷基、C1^3烷基0H、氰基、C (0) OCV3烷基和NR8R9,其中所述Cp6烷基、SO2C^3烷基、OC1^3烷基、OC1^3卤代烷基、C1^3烷基OH 或C (0) OCh烷基任选取代有一个或多个Rw ；R8和R9独立选自氢、CV6烷基、CV6卤代烷基、C"烷基NR11R1^Ch3烷基 芳基、杂芳基、 杂环基和碳环基，其中所述Cp6烷基、Cp6卤代烷基、C1^3烷基NR"R12、C1^3烷基0芳基、杂芳基、杂环基或碳环基任选取代有一个或多个Rw ；R10选自卤素、C1^3烷基、OCV3烷基和OCh卤代烷基； Rn和R12独立选自氢、C1^3烷基和C"卤代烷基； m为 或1。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中A为杂芳基。
5.权利要求4的化合物，其中所述杂芳基为吡啶基或嘧啶基。
6.权利要求1-3中任一项的化合物，其中A为芳基。
7.权利要求6的化合物，其中所述芳基为苯基。
8.权利要求1-7中任一项的化合物，其中A为未取代的。
9.权利要求1-7中任一项的化合物，其中A取代有一个或多个R5。
10.权利要求9的化合物，其中R5为氰基、C1^6烷基、CV6卤代烷基、C3_6环烷基或OCV6 烷基，其中所述Cp6烷基任选取代有1-3个R7。
11.权利要求1-10中任一项的化合物，其中B为苯基。
12.权利要求11的化合物，其中所述芳基为苯基。
13.权利要求1-10中任一项的化合物，其中B为吡啶基。
14.权利要求1-13中任一项的化合物，其中B任选取代有一个或两个氟原子和/或一个羟基。
15.权利要求1-14中任一项的化合物，其中C选自卤素、氰基、芳基、杂芳基、C3_6环烷基、 Ci-6焼基、C卜6焼基C3—6 环烷基、 Ci-6 焼基 C3—6 杂环基、Cp6烷基芳基和Ch6烷基杂芳基，其中所述芳基、杂芳基、C3_6环烷基、CV6烷基、Ch6烷基c3_6环烷基、Ch6烷基c3_6杂环基、CV6 烷基芳基或Ch6烷基杂芳基任选取代有1-3个R7。
16.权利要求1-15中任一项的化合物，其中C为芳基或杂芳基。
17.权利要求1-16中任一项的化合物，其中C选自嘧啶基和吡啶基。
18.权利要求1-17中任一项的化合物，其中C取代有1-3个R7。
19.权利要求18的化合物，其中R7选自卤素、CV6烷基、SO2Ch烷基、OCV3烷基、OCV3卤代烷基和氰基。
20.权利要求1的化合物，其中A选自芳基和杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选取代有一个或多个R5 ； B为芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选取代有一个或多个R6 ；C选自芳基和杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选取代有1-3个R7 ； R5选自卤素、氰基、Cp6烷基、CV6卤代烷基、C3_6环烷基和OCh烷基，其中所述Cp6烷基任选取代有一个R7 ； R6为卤素或羟基；R7选自卤素、CV6烷基、SO2CV3烷基、OC1^3烷基、OC1^3卤代烷基和氰基； m为0。
21.权利要求20的化合物，其中A为吡啶基、嘧啶基或苯基。
22.权利要求20的化合物，其中 A为取代有一个R5的杂芳基；B为芳基； C为杂芳基。
23.权利要求1的化合物或盐，所述化合物具有式(Ia)
24.权利要求23的化合物或盐，其中R1选自苯基、吡啶-4-基、吡啶-3-基、吡啶-2-基、 嘧啶-5-基、嘧啶-4-基、3-(苯基)苯基、3-(吡啶-2-基)苯基、3-(吡啶-3-基)苯基、 3-(吡嗪-2-基)苯基、3-(嘧啶-5-基)-苯基和3-(吡嗪-2-基)-苯基，其中所有环任选且独立取代有1-3个R’基团、羟基、SO2CV6烷基或C3_6环烷基；R2选自氢、C3_6环烷基、C1^6烷基、卤代Cp6烷基、Cp6烷氧基、卤代CV6烷氧基、吡啶-3-基、嘧啶-5-基、苯基和吡啶-2-基，其中所述苯基、吡啶基和嘧啶基任选且独立取代有1-3个R’基团；R’选自卤素、C1^6烷基、卤代CV6烷基、Cp6烷氧基、卤代Cp6烷氧基、氰基和氰基甲基；Y选自N、CH和CF ；及X1和X2独立选自氢、氯和氟。
25.权利要求23的化合物或盐，其中R1选自4-甲氧基苯基、2，6-二甲基-吡啶_4_基、 2_( 二氟甲基)-6-甲基-吡啶-4-基、3-氰基-4-甲氧基-苯基、3-(氰基甲基)-4-甲氧基-5-甲基-苯基、6-甲氧基-5-(三氟甲基)-吡啶-3-基、3-氰基-4-甲氧基-5-甲基-苯基、2-(三氟甲基)-吡啶-4-基、吡啶-4-基、嘧啶-5-基、2-甲氧基-吡啶-4-基、2-甲基-吡啶-4-基、2-( 二氟甲基)-吡啶-4-基、2-环丙基-吡啶-4-基、3-(2-氟_3_甲氧基-苯基)苯基、3-(3-氯苯基)苯基、3-(4-氰基-吡啶-2-基)苯基、3-(4-甲氧基-吡啶-2-基)苯基、3-(5-氰基-吡啶-3-基)苯基、3-(5-氟-吡啶-3-基)苯基、3-氟-4-甲氧基-5-甲基-苯基、3-(吡嗪-2-基)苯基、3-(嘧啶-5-基)苯基、4-羟基-3-(吡嗪-2-基)-苯基、4-甲氧基-3，5- 二甲基-苯基、4-甲氧基-3-(嘧啶-5-基)-苯基、5- (二氟甲氧基)-4，6- 二甲基-吡啶-2-基、3，4- 二氟-5-甲氧基苯基、2，6- 二甲基嘧啶-4-基和5-甲氧基-4，6- 二甲基-吡啶-2-基；R2选自氢、环丙基、二氟甲基、甲氧基、三氟甲基、5-氰基-吡啶-3-基、嘧啶-5-基、 2-氟-3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-吡啶-2-基、5-甲基磺酰基-吡啶-3-基、5-氟-吡啶-3-基和吡啶-3-基； Y选自N、CH和CF ；及 X1和X2独立选自氢、氯和氟。
26.权利要求1的化合物或盐，所述化合物具有式(Ib)
27.权利要求沈的化合物或盐或其药用盐，其中R1选自2-(三氟甲基)-吡啶-4-基和2-甲基-吡啶-4-基；及R2选自嘧啶-5-基。
28.权利要求1的化合物或盐，所述化合物具有式(Ic)
29.权利要求28的化合物或盐，其中R1选自苯基、吡啶-4-基、吡啶-2-基、嘧啶-4-基SO2Cp6 焼基；和吡啶-3-基，其中所有基团任选且独立取代有1-3个R’基团或SO2Ch烷基；R2选自吡啶-3-基和嘧啶-5-基，其中两个基团均任选且独立取代有1-3个R’基团；及
30.权利要求28的化合物或盐，其中R1选自4-甲氧基苯基、2，6-二甲基-吡啶_4_基、 2_( 二氟甲基)-6-甲基-吡啶-4-基、3-氰基-4-甲氧基-苯基、5-甲氧基-4，6-二甲基-吡啶-2-基、2，6- 二甲基嘧啶-4-基、3-(氰基甲基)-4-甲氧基-5-甲基-苯基、6-甲氧基-5-(三氟甲基)-吡啶-3-基和3-氰基-4-甲氧基-5-甲基-苯基；及R2选自5-氰基-吡啶-3-基和嘧啶-5-基。
31.权利要求1的化合物或盐，所述化合物具有式(Id)其中R1选自吡啶基、嘧啶基和(嘧啶基)苯基，其中所有基团任选且独立取代有1-3个 R’基团；R2选自嘧啶基、苯基、吡啶基和甲氧基，其中所述嘧啶基、苯基和吡啶基任选且独立取代有1-3个R’基团；及R’选自卤素、CV6烷基、卤代CV6烷基、Cp6烷氧基、卤代Cp6烷氧基、氰基和氰基甲基。
32.权利要求31的化合物或盐，其中R1选自吡啶-4-基、嘧啶-5-基和3-(嘧啶-5-基) 苯基，其中所有基团任选且独立取代有1-3个R’基团；R2选自嘧啶-5-基、苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基和甲氧基，其中所述嘧啶-5-基、苯基、吡啶-2-基或吡啶-3-基任选且独立取代有1-3个R’基团 ’及R’选自卤素、C1^6烷基、卤代CV6烷基、Cp6烷氧基、卤代Cp6烷氧基、氰基和氰基甲基。
33.权利要求32的化合物或盐，其中R1选自2-(三氟甲基)-吡啶-4-基、吡啶-4-基、 嘧啶-5-基、2-甲氧基-吡啶-4-基和3-(嘧啶-5-基)苯基；及R2选自嘧啶-5-基、2-氟-3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-吡啶-2-基、5-氰基-吡啶-3-基和甲氧基。
34.权利要求1的化合物或盐，所述化合物具有式(Ie)
35.权利要求34的化合物或盐，其中R1为任选取代有1-3个R’基团的吡啶_4_基； R2选自嘧啶-5-基和吡啶-3-基，其中两个基团均任选取代有1-3个R’基团；及R’选自卤素、C1^6烷基、卤代CV6烷基、Cp6烷氧基、卤代Cp6烷氧基、氰基和氰基甲基。
36.权利要求34的化合物或盐，其中R1选自2-甲基-吡啶-4-基和2-(三氟甲基)-吡啶-4-基 ’及R2选自嘧啶-5-基、5-甲基磺酰基-吡啶-3-基、5-氰基-吡啶-3-基、5-氟-吡啶-3-基和吡啶-3-基。
37.权利要求1的化合物或盐，所述化合物具有式(If)
38.权利要求37的化合物或盐，其中R1选自吡啶基、(苯基)苯基、(吡啶基)苯基、 苯基、吡嗪基苯基和嘧啶基苯基，其中所有基团任选且独立取代有1-3个R’基团；R2选自氢、吡啶基、环丙基、二氟甲基、甲氧基、嘧啶基和三氟甲基，其中所述吡啶基和嘧啶基任选且独立取代有1-3个R’基团；及R’选自卤素、C1^6烷基、卤代CV6烷基、Cp6烷氧基、卤代Cp6烷氧基、氰基和氰基甲基。
39.权利要求37的化合物或盐，其中R1选自吡啶-4-基、3-(苯基)苯基、3_(吡啶-2-基)苯基、3-(吡啶-3-基)苯基、苯基、3-(吡嗪-2-基)苯基、3-(嘧啶-5-基)苯基和吡啶-2-基，其中所有环任选且独立取代有1-3个R’基团；R2选自氢、吡啶-3-基、环丙基、二氟甲基、甲氧基、嘧啶-5-基和三氟甲基，其中所述吡啶-3-基和嘧啶-5-基任选且独立取代有1-3个R’基团；及R’选自卤素、C1^6烷基、卤代CV6烷基、Cp6烷氧基、卤代Cp6烷氧基、氰基和氰基甲基。
40.权利要求37的化合物或盐，其中R1选自2-(二氟甲基)-吡啶-4-基、2-( 二氟甲基)-6-甲基-吡啶-4-基、2-环丙基-吡啶-4-基、3-(2-氟-3-甲氧基-苯基)苯基、 3-(3-氯苯基)苯基、3-(4-氰基-吡啶-2-基)苯基、3-(4-甲氧基-吡啶_2_基)苯基、3-(5-氰基-吡啶-3-基)苯基、3-(5-氟-吡啶-3-基)苯基、3-氟-4-甲氧基-5-甲基-苯基、3-(吡嗪-2-基)苯基、3-(嘧啶-5-基)苯基、4-羟基-3-(吡嗪-2-基)-苯基、4-甲氧基-3，5-二甲基-苯基、4-甲氧基-3-(嘧啶-5-基)-苯基、5- ( 二氟甲氧基)-4， 6- 二甲基-吡啶-2-基和5-甲氧基-4，6- 二甲基-吡啶-2-基；R2选自氢、5-氟-吡啶-3-基、环丙基、二氟甲基、甲氧基、嘧啶-5-基和三氟甲基。
41.呈游离碱形式的化合物或其药用盐，所述化合物选自4-氟-1-(2-氟-5-(嘧啶-5-基)苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-IH-异吲哚-3-胺；5-(3- (3-氨基-4-氟-1- (2-甲基吡啶-4-基)-IH-异吲哚-1-基)-4-氟苯基)吡啶-3-甲腈；4-氟-1- (2-氟-5- (5-氟吡啶-3-基)苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-IH-异吲哚-3-胺；4-氟-1- (2-氟-5-(吡啶-3-基)苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-IH-异吲哚-3-胺；4-氟-1-(2-氟-5-(嘧啶-5-基)苯基)-1-(三氟甲基)吡啶-4-基)-IH-异吲哚-3-胺；5-(3- (3-氨基-4-氟-1- O-(三氟甲基)吡啶-4-基)-IH-异吲哚-1-基)-4-氟苯基)吡啶-3-甲腈；4-氟-1-(2-氟-5-(5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)苯基)-1- -(三氟甲基)吡啶-4-基)-IH-异吲哚-3-胺；1- (3’ -氯联苯-3-基)-4-氟-1-(吡啶-4-基)-IH-异吲哚-3-胺； 4-氟-1-(吡啶-4-基)-1-(3-(嘧啶-5-基)苯基)-IH-异吲哚-3-胺； (R)和⑶4-氟-1-(吡啶-4-基)-1-(3-(嘧啶-5-基)苯基)-IH-异吲哚-3-胺； 4-氟-1- (4-氟-3-(嘧啶-5-基)苯基)-1-O-(三氟甲基)吡啶-4-基)-IH-异吲哚-3-胺；(R)和(S)4-氟-1- -氟-3-(嘧啶-5-基)苯基)-142-(三氟甲基)吡啶-4-基)-IH-异吲哚-3-胺；4-氟-1- (2’ -氟-3’ -甲氧基联苯-3-基)-1-(吡啶-4-基)-IH-异吲哚-3-胺； 4-氟-1- (3- (5-氟吡啶-3-基)苯基)-1-(吡啶-4-基)-IH-异吲哚-3-胺； 4-氟-1- (4-氟-3-(嘧啶-5-基)苯基)-1-(吡啶-4-基)-IH-异吲哚-3-胺； 4-氟-1- (4-甲氧基苯基)-1-(3-(嘧啶-5-基)苯基)-IH-异吲哚-3-胺； 1-(2', 6- 二氟_3’-甲氧基联苯-3-基)-4-氟-1-(嘧啶-5-基)-IH-异吲哚-3-胺； 4-氟-1-(4-氟-3-(4-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-1-(嘧啶-5-基)_1Η_异吲哚-3-胺；4-氟-1-(3-(嘧啶-5-基)苯基)-1-(三氟甲基)吡啶-4-基)-IH-异吲哚-3-胺； 1-(2', 6- 二氟_3’-甲氧基联苯-3-基)-4-氟-1-(嘧啶-5-基)-IH-异吲哚-3-胺；5-(3-(3-氨基-1-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-4-氟-IH-异吲哚-1-基)苯基)吡啶-3-甲腈；5-(3-(3-氨基-4-氟-1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-IH-异吲哚-1-基)苯基)吡啶-3-甲腈；4-氟-1-(4-氟-3-(嘧啶-5-基)苯基)-1- -甲氧基吡啶-4-基)-1Η-异吲哚-3-胺；5-(5- (3-氨基-4-氟-1- O-(三氟甲基)吡啶-4-基)-IH-异吲哚-1-基)-2-氟苯基)吡啶-3-甲腈；5- (5- (3-氨基-4-氟-1-(吡啶-4-基)-IH-异吲哚-1-基)-2-氟苯基)吡啶-3-甲腈；4-氟-1-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1- (3-(嘧啶-5-基)苯基)-IH-异吲哚-3-胺；5-(3-(3-氨基-4-氟-1-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1Η-异吲哚-1-基)苯基)吡啶-3-甲腈；4-氟-1- (2-甲氧基吡啶-4-基)-1- (3-(吡嗪-2-基)苯基)-IH-异吲哚-3-胺； 4-氟-1-(3-(卩比嗪-2-基)苯基)-1-(三氟甲基)吡啶-4-基)-IH-异吲哚-3-胺； 1- (2-环丙基吡啶-4-基)-4-氟-1- (3-(嘧啶-5-基)苯基)-IH-异吲哚-3-胺； 1-(2- (二氟甲基)-6-甲基吡啶-4-基)-4-氟-1- (3-(嘧啶-5-基)苯基)-IH-异吲哚-3-胺；1-(2-( 二氟甲基)-6-甲基吡啶-4-基)-4-氟嘧啶-5-基)吡啶-4-基)-IH-异吲哚-3-胺；4-氟-1- (3-氟-4-甲氧基-5-甲基苯基)-1-(2-(嘧啶-5-基)吡啶-4-基)-IH-异吲哚-3-胺；4-氟-1- (4-甲氧基-3，5- 二甲基苯基)-1- (2-(嘧啶-5-基)吡啶-4-基)-IH-异吲哚-3-胺；4-氟-1-(5-甲氧基-4，6- 二甲基吡啶-2-基)-142-(嘧啶-5-基)吡啶-4-基)-IH-异吲哚-3-胺；1-(2-环丙基吡啶-4-基)-4-氟-1-(3-(吡嗪-2-基)苯基)-IH-异吲哚-3-胺三氟乙酸盐；4-氟-1-(3- -甲氧基吡啶-2-基)苯基)-1- -甲氧基吡啶-4-基)-1Η-异吲哚-3-胺；2-(3-(3-氨基-4-氟-1-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1Η-异吲哚-1-基)苯基)吡啶_4_甲腈；1-O-(二氟甲基)吡啶-4-基)-4-氟-1-(3-(嘧啶-5-基)苯基)-IH-异吲哚-3-胺； (R)和⑶1-O-(二氟甲基)吡啶-4-基)-4-氟-1-(3-(嘧啶-5-基)苯基)-IH-异吲哚-3-胺；1- (2- (二氟甲基)吡啶-4-基)-4-氟-1- (2-(嘧啶-5-基)吡啶-4-基)-IH-异吲哚-3-胺；5-(3-氨基-4-氟-1-(3-(嘧啶-5-基)苯基)-IH-异吲哚-1-基)_2_甲氧基苯甲腈；4-氟-1- (5-甲氧基-4，6- 二甲基吡啶-2-基)-1- (3-(嘧啶-5-基)苯基)-IH-异吲哚-3-胺；1-(2,6- 二甲基嘧啶-4-基)-4-氟-1- (3-(嘧啶-5-基)苯基)-IH-异吲哚-3-胺；1-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)-4-氟-1- (3-(嘧啶-5-基)苯基)-IH-异吲哚-3-胺；2-(5- (3-氨基-4-氟-1- (3-(嘧啶-5-基)苯基)-IH-异吲哚-1-基)-2-甲氧基-3-甲基苯基)乙月青；4-氟-1- (4-氟-3-甲氧基苯基)-1-(3-(嘧啶-5-基)苯基)-IH-异吲哚-3-胺； 4-氟-1-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(3-(嘧啶-5-基)苯基)-IH-异吲哚-3-胺；4- (3-氨基-4-氟-1- (三氟甲基)吡啶-4-基)-IH-异吲哚-1-基)-2-(吡嗪-2-基)苯酚；4-氟-1-(4-甲氧基-3-(嘧啶-5-基)苯基)-1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-IH-异吲哚-3-胺；1-(2-环丙基吡啶-4-基)-4-氟-1- (2-(嘧啶-5-基)吡啶-4-基)-IH-异吲哚-3-胺；3-(5-二氟甲氧基-4，6-二甲基-吡啶-2-基)-7-氟-3-(5’ -氟-[2，3’ ]联吡啶-4-基)-3H-异吲哚-1-基胺；5-(3-氨基-4-氟-1- (3-(嘧啶-5-基)苯基)-IH-异吲哚-1-基)-2-甲氧基-3-甲基苯甲腈；6-氯-4-氟-1-(3-(嘧啶-5-基)苯基)-1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-IH-异吲哚-3-胺；和6-氯-4-氟-1- (2-甲基吡啶-4-基)-1- (3-(嘧啶-5-基)苯基)-IH-异吲哚-3-胺。
42.一种药物组合物，其包含作为活性成分的治疗有效量的权利要求1-41中任一项的化合物及药用赋形剂、载体或稀释剂。
43.权利要求1-41中任一项的化合物或其药用盐，其用作药物。
44.权利要求1-41中任一项的化合物作为药物的用途，所述药物用于治疗或预防Αβ 相关病理。
45.权利要求1-41中任一项的化合物作为药物的用途，所述药物用于治疗或预防Αβ 相关病理，其中所述Αβ相关病理为唐氏综合征、β-淀粉样蛋白血管病、脑淀粉样蛋白血管病、遗传性脑出血、与认知缺损相关的障碍、MCI ( “轻度认知缺损”)、阿尔茨海默病、记忆丧失、与阿尔茨海默病相关的注意力缺陷症状、与阿尔茨海默病相关的神经变性、混合型血管起源的痴呆、变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆、与帕金森病相关的痴呆、进行性核上性麻痹或皮质基质变性。
46.权利要求1-41中任一项的化合物作为药物的用途，所述药物用于治疗或预防阿尔茨海默病。
47.在哺乳动物中治疗或预防Αβ相关病理的方法，其包括向所述患者给药治疗有效量的权利要求1-41中任一项的化合物。
48.权利要求47的方法，其中所述Αβ相关病理为唐氏综合征、β-淀粉样蛋白血管病、脑淀粉样蛋白血管病、遗传性脑出血、与认知缺损相关的障碍、MCI ( “轻度认知缺损”)、 阿尔茨海默病、记忆丧失、与阿尔茨海默病相关的注意力缺陷症状、与阿尔茨海默病相关的神经变性、混合型血管起源的痴呆、变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆、与帕金森病相关的痴呆、进行性核上性麻痹或皮质基质变性。
49.治疗或预防阿尔茨海默病的方法，其包括向所述患者给药治疗有效量的权利要求 1-41中任一项的化合物。
50.权利要求48或49的方法，其中所述哺乳动物为人类。
51.在哺乳动物中治疗或预防Αβ相关病理的方法，其包括向所述患者给药治疗有效量的权利要求1-33中任一项的化合物和以下药物中的至少一种认知增强剂、记忆增强剂或胆碱酯酶抑制剂。
全文摘要
本发明涉及新颖的式(I)化合物和它们的药物组合物。另外，本发明涉及治疗和/或预防Aβ相关病理的治疗方法，所述Aβ相关病理为例如唐氏综合征、β-淀粉样蛋白血管病例如但不限于脑淀粉样蛋白血管病或遗传性脑出血、与认知缺损相关的障碍例如但不限于MCI(“轻度认知缺损”)、阿尔茨海默病、记忆丧失、与阿尔茨海默病相关的注意力缺陷症状、与例如阿尔茨海默病的疾病相关的神经变性或痴呆包括混合型血管和变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆和与帕金森病相关的痴呆、进行性核上性麻痹或皮质基质变性。
文档编号A61K31/506GK102282140SQ200980154528
公开日2011年12月14日 申请日期2009年11月13日 优先权日2008年11月14日
发明者乔格.霍伦兹, 卡琳.科尔莫丁, 布里特-玛丽.斯万, 彼得.索德曼, 拉兹洛.拉科斯, 斯蒂芬.范伯格, 索菲娅.卡尔斯特罗姆, 约翰.林德斯特罗姆, 迪蒂尔.罗蒂希 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司
技术领域：
本发明涉及新颖的化合物和它们的药物组合物。另外，本发明涉及治疗和/或预防Αβ相关病理(Α β-related pathologies)的治疗方法，所述A β相关病理为例如唐氏综合征(Downs syndrome)、β-淀粉样蛋白血管病(β-amyloid angiopathy)例如但不限于脑淀粉样蛋白血管病(cerebral amyloid angiopathy)或遗传性脑出血(hereditary cerebral hemorrhage)、与认知缺损相关的障石导(disorders associated with cognitive impairment)例如但不限于MCI (“轻度认知缺损(mild cognitive impairment) ”)、阿尔茨海默病(Alzheimer Disease)、记忆丧失(memory loss)、与阿尔茨海默病相关的注意力缺陷症状(attention deficit symptoms associated with Alzheimer disease)、与例如阿尔茨海默病的疾病相关的神经变性(neurodegeneration associated with diseases such as Alzheimer disease)或痴呆(dementia)包括混合型血管和变性起源的痴呆(dementia of mixed vascular and degenerative origin)、早老f生(pre—senile dementia) > 老年性痴呆(senile dementia)和与帕金森病相关的痴呆(dementia associated with Parkinson's disease)、i|￡tft生核上f生(progressive supranuclear palsy) S^i^MS
生(cortical basal degeneration)。
背景技术：
数个小组已鉴定和分离出具有β-分泌酶活性的天冬氨酸蛋白酶(Hussain et al. , 1999> Lin et. al,2000> Yan et. al, 1999> Sinha et. al. ，1999 禾口 Vassar et. al., 1999)。β-分泌酶在文献中也称为Asp2 (Yan et. al，1999)、β位APP裂解酶(BACE) (Vassar et. al.，1999)或 memapsin-2 (Lin et al. ,2000)。BACE 的鉴定使用了多种实验手段例如EST数据库分析(Hussain et al. 1999)、表达克隆(Vassar et. al.，1999)、由所预测的C. elegans蛋白质的公共数据库来鉴定人同系物(Yan et al. 1999)和最终使用抑制剂来纯化源自人脑的蛋白质(Sinha et al. 1999)。因此，五个小组使用三种不同的实验手段而鉴定出相同的酶，这使人坚信BACE为β-分泌酶。还提及以下专利文献W096/40885、 EP871720、美国专禾Ij 5，942，400 和 5，744，346、EP855444、US6, 319，689、W099/64587、 W099/31236、EP1037977、W000/17369、W001/23533、W00047618、W000/58479、W000/69262、 W001/00663.W001/00665 和 US6, 313，268。发现BACE为胃蛋白酶样天冬氨酸蛋白酶，这种成熟的酶由N-末端催化结构域、跨膜结构域和小的胞质结构域构成。BACE在pH为4. 0-5. 0的情况下具有最佳活性(Vassar et al,1999)且被标准胃蛋白酶抑制剂(例如胃酶抑素)轻微抑制。已显示的是，去掉跨膜结构域和胞质结构域的催化结构域对底物肽具有活性(Lin et al，2000)。BACE为与膜结合的1型蛋白，其被合成为具有部分活性的酶原且在脑组织中大量表达。它被认为代表主要的分泌酶活性且被认为是产生淀粉样蛋白(Αβ)的限速步骤。因此，它在阿尔茨海默病的病理中且在用于治疗阿尔茨海默病的药物开发中受到特别的关注。Αβ或淀粉样β-蛋白是脑部斑块(brain plaques)的主要成分，而脑部斑块是阿尔茨海默病的特征(De Strooper et al，1999)。Αβ是具有39-42个残基的肽，其通过对称为APP或淀粉样蛋白前体蛋白的1型跨膜蛋白进行特异性裂解来形成。通过BACE对 APP进行的裂解产生细胞外可溶性APP β片段和与膜结合的CTF β (C99)片段，所述与膜结合的CTFi3 (C99)片段随后被Y-分泌酶裂解以产生A β肽。据估计，在世界范围内有多于两千万的人患有阿尔茨海默病(AD)且认为其是最普遍的痴呆形式。阿尔茨海默病是一种进行性痴呆，其中在脑中积聚了由聚集的蛋白质分解产物形成的大块沉积物即淀粉样斑块和神经原纤维缠结物。淀粉样斑块被认为是造成在阿尔茨海默病患者中发现的智力衰退的原因。患上阿尔茨海默病的可能性随年龄而增大且随着发达国家老龄人口的增加，这种疾病成为日益严重的问题。除此之外，阿尔茨海默病存在家族性关联，因此具有称为 Swedish突变的双重APP突变(其中突变的APP构成就BACE而言具有相当大改进的底物) 的任意个体患上AD的风险性是大得多的且在年轻时患上AD的风险性也是大得多的(还参见涉及包含APP-Swedish的转基因啮齿动物的US6, 245, 964和US5, 877，399)。因此，还迫切需要开发出可按预防性方式用于这些个体的化合物。发现编码APP的基因位于21号染色体上，而21号染色体还是在唐氏综合征中发现的作为额外副本的染色体。唐氏综合征患者趋于在年轻时患上阿尔茨海默病，其中40岁以上的唐氏综合征患者几乎都显示出阿尔茨海默病型病理(Oyama et al.，1994)。这被认为是由于在这些患者中发现的APP基因的额外副本，所述额外副本引起APP的过度表达，因此提高Αβ的水平，从而导致阿尔茨海默病在该群体中的高发病率。因此，BACE抑制剂可用于减少唐氏综合征患者中的阿尔茨海默病型病理。因此，降低或阻断BACE活性的药物可在脑中或在沉积有A β或其片段的其它部位降低A β的水平和A β片段的水平，从而延缓淀粉样斑块的形成和减慢AD或涉及A β或其片段沉积的其它疾病的进展(Yankner，1996和De Strooper and Konig，1999)。因此，BACE 就开发用于治疗和/或预防A β相关病理的药物而言是重要的候选对象，所述A β相关病理为例如唐氏综合征、淀粉样蛋白血管病例如但不限于脑淀粉样蛋白血管病或遗传性脑出血、与认知缺损相关的障碍例如但不限于MCI ( “轻度认知缺损”)、阿尔茨海默病、记忆丧失、与阿尔茨海默病相关的注意力缺陷症状、与例如阿尔茨海默病的疾病相关的神经变性或痴呆包括混合型血管和变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆和与帕金森病相关的痴呆、进行性核上性麻痹或皮质基质变性。因此，可通过用抑制剂(例如本申请提供的化合物)抑制BACE来抑制Αβ及其部分的沉积。抑制Αβ沉积的治疗潜力促使多个团队分离且表征分泌酶和鉴定它们的潜在抑制剂(参见例如 W001/23533A2, ΕΡ0855444、W000/17369、W000/58479、W000/47618、 W000/77030、W001/00665、W001/00663、W001/29563、W002/25276、US5, 942，400、 US6, 245，884、US6, 221，667、US6, 211，235、W002/02505、W002/02506、W002/02512、 W002/02518、W002/02520、W002/14264、W005/058311、W005/097767、W006/041404、 W006/041405、W006/0065204、W006/0065277、US2006287294、W006/138265、US20050282826、 US20050282825, US20060281729, W006/138217,W006/138230, W006/138264, W006/138265, W006/138266、W006/099379、W006/076284、US20070004786、US20070004730、W007/011833、W007/011810、US20070099875、US20070099898、W007/058601、W007/058581、W007/058580、 W007/058583、W007/058582、W007/058602、W007/073284, W007/049532、W007/03827U W007/016012, W007/005366, W007/005404 和 W006/0009653)。
发明内容
本发明涉及呈游离碱形式的式(I)化合物或其药用盐
权利要求
1.呈游离碱形式的式(I)化合物或其药用盐
2.权利要求1的化合物，其中R1 选自卤素、氰基、NO2, SO2R2, CV6 烷基、NR3R4, OR2、C (0) R2、C (0) NR3R4 和 C00R2，其中所述Cp6烷基任选取代有一个或多个R7 ；R2为CV6烷基、C2_6烯基或C2_6炔基，其中所述CV6烷基、C2_6烯基或C2_6炔基任选取代有一个或多个R7 ；R3和R4独立选自氢、CV6烷基、芳基、杂芳基、杂环基和碳环基，其中所述CV6烷基、C2_6 烯基、C2_6炔基、芳基、杂芳基、杂环基或碳环基任选取代有一个或多个R7 ； 或R3和R4与它们所连接的原子一起形成4-7元环； A选自芳基和杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选取代有一个或多个R5 ； B为芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选取代有一个或多个R6 ； C选自卤素、氰基、芳基、杂芳基、杂环基、C3_6环烷基、C3_6环烯基、Ch6烷基、c2_6烯基、 炔基、 Cl-6 焼基 C3—6 环烷基、 Ci-6 焼基 C3—6 杂环基、 Ci-6 ^ ^* ^ C1^ 烷基杂芳基和基c3_6环烷基，其中所述芳基、杂芳基、杂环基、C3_6环烷基、C3_6环烯基、Ch6烷基、c2_6烯基、 炔基、Cl-6 焼基 C3—6环烷基、 Ci-6 焼基 C3—6 杂环基、 Ci-6 ^ ^* ^ C1^ 烷基杂芳基或C2-6那基C3_6环烷基任选取代有1-3个R7 ；R5选自卤素、氰基、C1^6烷基、CV6卤代烷基、C3_6环烷基、OC1^6烷基和OCh烷基芳基，其中所述Cp6烷基、C3_6环烷基、OCh烷基或OCp6烷基芳基任选取代有1-3个R7 ； R6为卤素、羟基或氰基；R7选自卤素、C1^6烷基、SO2CV3烷基、OC1^3烷基、OC1^3卤代烧基、Ch烧基OH> CH烧基 NR8R9, 0H、氰基、C(O)OC^烷基和NR8R9,其中所述C^6烷基、SO2C1^3烷基、OC1^3烷基、OC1^3卤代烷基、C1^3烷基OH、C1^3烷基NR8R9或C (0) OCh烷基任选取代有一个或多个俨；R8和R9独立选自氢、CV6烷基、CV6卤代烷基、C"烷基NR11R1^Ch3烷基 芳基、杂芳基、 杂环基和碳环基，其中所述Cp6烷基、Cp6卤代烷基、C1^3烷基NR"R12、C1^3烷基0芳基、杂芳基、杂环基或碳环基任选取代有一个或多个Rw ；或R8和R9与它们所连接的原子一起形成4-6元环； R10选自卤素、C1^3烷基、OCV3烷基和OCh卤代烷基； Rn和R12独立选自氢、C1^3烷基和C"卤代烷基； m为0、1或2。
3.权利要求1或2的化合物，其中R1选自卤素、氰基、NO2、SO2R2, CV6烷基、NR3R4、OR2、C (0) R2和C00R2，其中所述C^6烷基任选取代有一个或多个R7 ；R2为CV6烷基，其中所述CV6烷基任选取代有一个或多个R7 ；R3和R4独立选自氢、CV6烷基、芳基、杂芳基、杂环基和碳环基，其中所述CV6烷基、C2_6 烯基、C2_6炔基、芳基、杂芳基、杂环基或碳环基任选取代有一个或多个R7 ； A选自芳基和杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选取代有一个或多个R5 ； B为芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选取代有一个或多个R6 ； C选自卤素、氰基、芳基、杂芳基、杂环基、c3_6环烷基、C3_6环烯基、Ch6烷基、Ch6烷基c3_6 环烷基、CV6烷基c3_6杂环基、Ch6烷基芳基和CV6烷基杂芳基，其中所述芳基、杂芳基、杂环基、C3_6环烧基、C3_6环火布基、Ch6烧基、。卜6烧基C3_6环烧基、。卜6烧基C3_6杂环基、。卜6烧基方基或Ch6烷基杂芳基任选取代有1-3个R7 ；R5选自卤素、氰基、C1^6烷基、CV6卤代烷基、C3_6环烷基、OC1^6烷基和OCh烷基芳基，其中所述Cp6烷基、C3_6环烷基、OCh烷基或OCp6烷基芳基任选取代有1-3个R7 ； R6为卤素或羟基；R7选自卤素、CV6烷基、SO2Ch烷基、OCV3烷基、OCH卤代烷基、C1^3烷基0H、氰基、C (0) OCV3烷基和NR8R9,其中所述Cp6烷基、SO2C^3烷基、OC1^3烷基、OC1^3卤代烷基、C1^3烷基OH 或C (0) OCh烷基任选取代有一个或多个Rw ；R8和R9独立选自氢、CV6烷基、CV6卤代烷基、C"烷基NR11R1^Ch3烷基 芳基、杂芳基、 杂环基和碳环基，其中所述Cp6烷基、Cp6卤代烷基、C1^3烷基NR"R12、C1^3烷基0芳基、杂芳基、杂环基或碳环基任选取代有一个或多个Rw ；R10选自卤素、C1^3烷基、OCV3烷基和OCh卤代烷基； Rn和R12独立选自氢、C1^3烷基和C"卤代烷基； m为 或1。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中A为杂芳基。
5.权利要求4的化合物，其中所述杂芳基为吡啶基或嘧啶基。
6.权利要求1-3中任一项的化合物，其中A为芳基。
7.权利要求6的化合物，其中所述芳基为苯基。
8.权利要求1-7中任一项的化合物，其中A为未取代的。
9.权利要求1-7中任一项的化合物，其中A取代有一个或多个R5。
10.权利要求9的化合物，其中R5为氰基、C1^6烷基、CV6卤代烷基、C3_6环烷基或OCV6 烷基，其中所述Cp6烷基任选取代有1-3个R7。
11.权利要求1-10中任一项的化合物，其中B为苯基。
12.权利要求11的化合物，其中所述芳基为苯基。
13.权利要求1-10中任一项的化合物，其中B为吡啶基。
14.权利要求1-13中任一项的化合物，其中B任选取代有一个或两个氟原子和/或一个羟基。
15.权利要求1-14中任一项的化合物，其中C选自卤素、氰基、芳基、杂芳基、C3_6环烷基、 Ci-6焼基、C卜6焼基C3—6 环烷基、 Ci-6 焼基 C3—6 杂环基、Cp6烷基芳基和Ch6烷基杂芳基，其中所述芳基、杂芳基、C3_6环烷基、CV6烷基、Ch6烷基c3_6环烷基、Ch6烷基c3_6杂环基、CV6 烷基芳基或Ch6烷基杂芳基任选取代有1-3个R7。
16.权利要求1-15中任一项的化合物，其中C为芳基或杂芳基。
17.权利要求1-16中任一项的化合物，其中C选自嘧啶基和吡啶基。
18.权利要求1-17中任一项的化合物，其中C取代有1-3个R7。
19.权利要求18的化合物，其中R7选自卤素、CV6烷基、SO2Ch烷基、OCV3烷基、OCV3卤代烷基和氰基。
20.权利要求1的化合物，其中A选自芳基和杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选取代有一个或多个R5 ； B为芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选取代有一个或多个R6 ；C选自芳基和杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选取代有1-3个R7 ； R5选自卤素、氰基、Cp6烷基、CV6卤代烷基、C3_6环烷基和OCh烷基，其中所述Cp6烷基任选取代有一个R7 ； R6为卤素或羟基；R7选自卤素、CV6烷基、SO2CV3烷基、OC1^3烷基、OC1^3卤代烷基和氰基； m为0。
21.权利要求20的化合物，其中A为吡啶基、嘧啶基或苯基。
22.权利要求20的化合物，其中 A为取代有一个R5的杂芳基；B为芳基； C为杂芳基。
23.权利要求1的化合物或盐，所述化合物具有式(Ia)
24.权利要求23的化合物或盐，其中R1选自苯基、吡啶-4-基、吡啶-3-基、吡啶-2-基、 嘧啶-5-基、嘧啶-4-基、3-(苯基)苯基、3-(吡啶-2-基)苯基、3-(吡啶-3-基)苯基、 3-(吡嗪-2-基)苯基、3-(嘧啶-5-基)-苯基和3-(吡嗪-2-基)-苯基，其中所有环任选且独立取代有1-3个R’基团、羟基、SO2CV6烷基或C3_6环烷基；R2选自氢、C3_6环烷基、C1^6烷基、卤代Cp6烷基、Cp6烷氧基、卤代CV6烷氧基、吡啶-3-基、嘧啶-5-基、苯基和吡啶-2-基，其中所述苯基、吡啶基和嘧啶基任选且独立取代有1-3个R’基团；R’选自卤素、C1^6烷基、卤代CV6烷基、Cp6烷氧基、卤代Cp6烷氧基、氰基和氰基甲基；Y选自N、CH和CF ；及X1和X2独立选自氢、氯和氟。
25.权利要求23的化合物或盐，其中R1选自4-甲氧基苯基、2，6-二甲基-吡啶_4_基、 2_( 二氟甲基)-6-甲基-吡啶-4-基、3-氰基-4-甲氧基-苯基、3-(氰基甲基)-4-甲氧基-5-甲基-苯基、6-甲氧基-5-(三氟甲基)-吡啶-3-基、3-氰基-4-甲氧基-5-甲基-苯基、2-(三氟甲基)-吡啶-4-基、吡啶-4-基、嘧啶-5-基、2-甲氧基-吡啶-4-基、2-甲基-吡啶-4-基、2-( 二氟甲基)-吡啶-4-基、2-环丙基-吡啶-4-基、3-(2-氟_3_甲氧基-苯基)苯基、3-(3-氯苯基)苯基、3-(4-氰基-吡啶-2-基)苯基、3-(4-甲氧基-吡啶-2-基)苯基、3-(5-氰基-吡啶-3-基)苯基、3-(5-氟-吡啶-3-基)苯基、3-氟-4-甲氧基-5-甲基-苯基、3-(吡嗪-2-基)苯基、3-(嘧啶-5-基)苯基、4-羟基-3-(吡嗪-2-基)-苯基、4-甲氧基-3，5- 二甲基-苯基、4-甲氧基-3-(嘧啶-5-基)-苯基、5- (二氟甲氧基)-4，6- 二甲基-吡啶-2-基、3，4- 二氟-5-甲氧基苯基、2，6- 二甲基嘧啶-4-基和5-甲氧基-4，6- 二甲基-吡啶-2-基；R2选自氢、环丙基、二氟甲基、甲氧基、三氟甲基、5-氰基-吡啶-3-基、嘧啶-5-基、 2-氟-3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-吡啶-2-基、5-甲基磺酰基-吡啶-3-基、5-氟-吡啶-3-基和吡啶-3-基； Y选自N、CH和CF ；及 X1和X2独立选自氢、氯和氟。
26.权利要求1的化合物或盐，所述化合物具有式(Ib)
27.权利要求沈的化合物或盐或其药用盐，其中R1选自2-(三氟甲基)-吡啶-4-基和2-甲基-吡啶-4-基；及R2选自嘧啶-5-基。
28.权利要求1的化合物或盐，所述化合物具有式(Ic)
29.权利要求28的化合物或盐，其中R1选自苯基、吡啶-4-基、吡啶-2-基、嘧啶-4-基SO2Cp6 焼基；和吡啶-3-基，其中所有基团任选且独立取代有1-3个R’基团或SO2Ch烷基；R2选自吡啶-3-基和嘧啶-5-基，其中两个基团均任选且独立取代有1-3个R’基团；及
30.权利要求28的化合物或盐，其中R1选自4-甲氧基苯基、2，6-二甲基-吡啶_4_基、 2_( 二氟甲基)-6-甲基-吡啶-4-基、3-氰基-4-甲氧基-苯基、5-甲氧基-4，6-二甲基-吡啶-2-基、2，6- 二甲基嘧啶-4-基、3-(氰基甲基)-4-甲氧基-5-甲基-苯基、6-甲氧基-5-(三氟甲基)-吡啶-3-基和3-氰基-4-甲氧基-5-甲基-苯基；及R2选自5-氰基-吡啶-3-基和嘧啶-5-基。
31.权利要求1的化合物或盐，所述化合物具有式(Id)其中R1选自吡啶基、嘧啶基和(嘧啶基)苯基，其中所有基团任选且独立取代有1-3个 R’基团；R2选自嘧啶基、苯基、吡啶基和甲氧基，其中所述嘧啶基、苯基和吡啶基任选且独立取代有1-3个R’基团；及R’选自卤素、CV6烷基、卤代CV6烷基、Cp6烷氧基、卤代Cp6烷氧基、氰基和氰基甲基。
32.权利要求31的化合物或盐，其中R1选自吡啶-4-基、嘧啶-5-基和3-(嘧啶-5-基) 苯基，其中所有基团任选且独立取代有1-3个R’基团；R2选自嘧啶-5-基、苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基和甲氧基，其中所述嘧啶-5-基、苯基、吡啶-2-基或吡啶-3-基任选且独立取代有1-3个R’基团 ’及R’选自卤素、C1^6烷基、卤代CV6烷基、Cp6烷氧基、卤代Cp6烷氧基、氰基和氰基甲基。
33.权利要求32的化合物或盐，其中R1选自2-(三氟甲基)-吡啶-4-基、吡啶-4-基、 嘧啶-5-基、2-甲氧基-吡啶-4-基和3-(嘧啶-5-基)苯基；及R2选自嘧啶-5-基、2-氟-3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-吡啶-2-基、5-氰基-吡啶-3-基和甲氧基。
34.权利要求1的化合物或盐，所述化合物具有式(Ie)
35.权利要求34的化合物或盐，其中R1为任选取代有1-3个R’基团的吡啶_4_基； R2选自嘧啶-5-基和吡啶-3-基，其中两个基团均任选取代有1-3个R’基团；及R’选自卤素、C1^6烷基、卤代CV6烷基、Cp6烷氧基、卤代Cp6烷氧基、氰基和氰基甲基。
36.权利要求34的化合物或盐，其中R1选自2-甲基-吡啶-4-基和2-(三氟甲基)-吡啶-4-基 ’及R2选自嘧啶-5-基、5-甲基磺酰基-吡啶-3-基、5-氰基-吡啶-3-基、5-氟-吡啶-3-基和吡啶-3-基。
37.权利要求1的化合物或盐，所述化合物具有式(If)
38.权利要求37的化合物或盐，其中R1选自吡啶基、(苯基)苯基、(吡啶基)苯基、 苯基、吡嗪基苯基和嘧啶基苯基，其中所有基团任选且独立取代有1-3个R’基团；R2选自氢、吡啶基、环丙基、二氟甲基、甲氧基、嘧啶基和三氟甲基，其中所述吡啶基和嘧啶基任选且独立取代有1-3个R’基团；及R’选自卤素、C1^6烷基、卤代CV6烷基、Cp6烷氧基、卤代Cp6烷氧基、氰基和氰基甲基。
39.权利要求37的化合物或盐，其中R1选自吡啶-4-基、3-(苯基)苯基、3_(吡啶-2-基)苯基、3-(吡啶-3-基)苯基、苯基、3-(吡嗪-2-基)苯基、3-(嘧啶-5-基)苯基和吡啶-2-基，其中所有环任选且独立取代有1-3个R’基团；R2选自氢、吡啶-3-基、环丙基、二氟甲基、甲氧基、嘧啶-5-基和三氟甲基，其中所述吡啶-3-基和嘧啶-5-基任选且独立取代有1-3个R’基团；及R’选自卤素、C1^6烷基、卤代CV6烷基、Cp6烷氧基、卤代Cp6烷氧基、氰基和氰基甲基。
40.权利要求37的化合物或盐，其中R1选自2-(二氟甲基)-吡啶-4-基、2-( 二氟甲基)-6-甲基-吡啶-4-基、2-环丙基-吡啶-4-基、3-(2-氟-3-甲氧基-苯基)苯基、 3-(3-氯苯基)苯基、3-(4-氰基-吡啶-2-基)苯基、3-(4-甲氧基-吡啶_2_基)苯基、3-(5-氰基-吡啶-3-基)苯基、3-(5-氟-吡啶-3-基)苯基、3-氟-4-甲氧基-5-甲基-苯基、3-(吡嗪-2-基)苯基、3-(嘧啶-5-基)苯基、4-羟基-3-(吡嗪-2-基)-苯基、4-甲氧基-3，5-二甲基-苯基、4-甲氧基-3-(嘧啶-5-基)-苯基、5- ( 二氟甲氧基)-4， 6- 二甲基-吡啶-2-基和5-甲氧基-4，6- 二甲基-吡啶-2-基；R2选自氢、5-氟-吡啶-3-基、环丙基、二氟甲基、甲氧基、嘧啶-5-基和三氟甲基。
41.呈游离碱形式的化合物或其药用盐，所述化合物选自4-氟-1-(2-氟-5-(嘧啶-5-基)苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-IH-异吲哚-3-胺；5-(3- (3-氨基-4-氟-1- (2-甲基吡啶-4-基)-IH-异吲哚-1-基)-4-氟苯基)吡啶-3-甲腈；4-氟-1- (2-氟-5- (5-氟吡啶-3-基)苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-IH-异吲哚-3-胺；4-氟-1- (2-氟-5-(吡啶-3-基)苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-IH-异吲哚-3-胺；4-氟-1-(2-氟-5-(嘧啶-5-基)苯基)-1-(三氟甲基)吡啶-4-基)-IH-异吲哚-3-胺；5-(3- (3-氨基-4-氟-1- O-(三氟甲基)吡啶-4-基)-IH-异吲哚-1-基)-4-氟苯基)吡啶-3-甲腈；4-氟-1-(2-氟-5-(5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)苯基)-1- -(三氟甲基)吡啶-4-基)-IH-异吲哚-3-胺；1- (3’ -氯联苯-3-基)-4-氟-1-(吡啶-4-基)-IH-异吲哚-3-胺； 4-氟-1-(吡啶-4-基)-1-(3-(嘧啶-5-基)苯基)-IH-异吲哚-3-胺； (R)和⑶4-氟-1-(吡啶-4-基)-1-(3-(嘧啶-5-基)苯基)-IH-异吲哚-3-胺； 4-氟-1- (4-氟-3-(嘧啶-5-基)苯基)-1-O-(三氟甲基)吡啶-4-基)-IH-异吲哚-3-胺；(R)和(S)4-氟-1- -氟-3-(嘧啶-5-基)苯基)-142-(三氟甲基)吡啶-4-基)-IH-异吲哚-3-胺；4-氟-1- (2’ -氟-3’ -甲氧基联苯-3-基)-1-(吡啶-4-基)-IH-异吲哚-3-胺； 4-氟-1- (3- (5-氟吡啶-3-基)苯基)-1-(吡啶-4-基)-IH-异吲哚-3-胺； 4-氟-1- (4-氟-3-(嘧啶-5-基)苯基)-1-(吡啶-4-基)-IH-异吲哚-3-胺； 4-氟-1- (4-甲氧基苯基)-1-(3-(嘧啶-5-基)苯基)-IH-异吲哚-3-胺； 1-(2', 6- 二氟_3’-甲氧基联苯-3-基)-4-氟-1-(嘧啶-5-基)-IH-异吲哚-3-胺； 4-氟-1-(4-氟-3-(4-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-1-(嘧啶-5-基)_1Η_异吲哚-3-胺；4-氟-1-(3-(嘧啶-5-基)苯基)-1-(三氟甲基)吡啶-4-基)-IH-异吲哚-3-胺； 1-(2', 6- 二氟_3’-甲氧基联苯-3-基)-4-氟-1-(嘧啶-5-基)-IH-异吲哚-3-胺；5-(3-(3-氨基-1-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-4-氟-IH-异吲哚-1-基)苯基)吡啶-3-甲腈；5-(3-(3-氨基-4-氟-1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-IH-异吲哚-1-基)苯基)吡啶-3-甲腈；4-氟-1-(4-氟-3-(嘧啶-5-基)苯基)-1- -甲氧基吡啶-4-基)-1Η-异吲哚-3-胺；5-(5- (3-氨基-4-氟-1- O-(三氟甲基)吡啶-4-基)-IH-异吲哚-1-基)-2-氟苯基)吡啶-3-甲腈；5- (5- (3-氨基-4-氟-1-(吡啶-4-基)-IH-异吲哚-1-基)-2-氟苯基)吡啶-3-甲腈；4-氟-1-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1- (3-(嘧啶-5-基)苯基)-IH-异吲哚-3-胺；5-(3-(3-氨基-4-氟-1-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1Η-异吲哚-1-基)苯基)吡啶-3-甲腈；4-氟-1- (2-甲氧基吡啶-4-基)-1- (3-(吡嗪-2-基)苯基)-IH-异吲哚-3-胺； 4-氟-1-(3-(卩比嗪-2-基)苯基)-1-(三氟甲基)吡啶-4-基)-IH-异吲哚-3-胺； 1- (2-环丙基吡啶-4-基)-4-氟-1- (3-(嘧啶-5-基)苯基)-IH-异吲哚-3-胺； 1-(2- (二氟甲基)-6-甲基吡啶-4-基)-4-氟-1- (3-(嘧啶-5-基)苯基)-IH-异吲哚-3-胺；1-(2-( 二氟甲基)-6-甲基吡啶-4-基)-4-氟嘧啶-5-基)吡啶-4-基)-IH-异吲哚-3-胺；4-氟-1- (3-氟-4-甲氧基-5-甲基苯基)-1-(2-(嘧啶-5-基)吡啶-4-基)-IH-异吲哚-3-胺；4-氟-1- (4-甲氧基-3，5- 二甲基苯基)-1- (2-(嘧啶-5-基)吡啶-4-基)-IH-异吲哚-3-胺；4-氟-1-(5-甲氧基-4，6- 二甲基吡啶-2-基)-142-(嘧啶-5-基)吡啶-4-基)-IH-异吲哚-3-胺；1-(2-环丙基吡啶-4-基)-4-氟-1-(3-(吡嗪-2-基)苯基)-IH-异吲哚-3-胺三氟乙酸盐；4-氟-1-(3- -甲氧基吡啶-2-基)苯基)-1- -甲氧基吡啶-4-基)-1Η-异吲哚-3-胺；2-(3-(3-氨基-4-氟-1-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1Η-异吲哚-1-基)苯基)吡啶_4_甲腈；1-O-(二氟甲基)吡啶-4-基)-4-氟-1-(3-(嘧啶-5-基)苯基)-IH-异吲哚-3-胺； (R)和⑶1-O-(二氟甲基)吡啶-4-基)-4-氟-1-(3-(嘧啶-5-基)苯基)-IH-异吲哚-3-胺；1- (2- (二氟甲基)吡啶-4-基)-4-氟-1- (2-(嘧啶-5-基)吡啶-4-基)-IH-异吲哚-3-胺；5-(3-氨基-4-氟-1-(3-(嘧啶-5-基)苯基)-IH-异吲哚-1-基)_2_甲氧基苯甲腈；4-氟-1- (5-甲氧基-4，6- 二甲基吡啶-2-基)-1- (3-(嘧啶-5-基)苯基)-IH-异吲哚-3-胺；1-(2,6- 二甲基嘧啶-4-基)-4-氟-1- (3-(嘧啶-5-基)苯基)-IH-异吲哚-3-胺；1-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)-4-氟-1- (3-(嘧啶-5-基)苯基)-IH-异吲哚-3-胺；2-(5- (3-氨基-4-氟-1- (3-(嘧啶-5-基)苯基)-IH-异吲哚-1-基)-2-甲氧基-3-甲基苯基)乙月青；4-氟-1- (4-氟-3-甲氧基苯基)-1-(3-(嘧啶-5-基)苯基)-IH-异吲哚-3-胺； 4-氟-1-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(3-(嘧啶-5-基)苯基)-IH-异吲哚-3-胺；4- (3-氨基-4-氟-1- (三氟甲基)吡啶-4-基)-IH-异吲哚-1-基)-2-(吡嗪-2-基)苯酚；4-氟-1-(4-甲氧基-3-(嘧啶-5-基)苯基)-1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-IH-异吲哚-3-胺；1-(2-环丙基吡啶-4-基)-4-氟-1- (2-(嘧啶-5-基)吡啶-4-基)-IH-异吲哚-3-胺；3-(5-二氟甲氧基-4，6-二甲基-吡啶-2-基)-7-氟-3-(5’ -氟-[2，3’ ]联吡啶-4-基)-3H-异吲哚-1-基胺；5-(3-氨基-4-氟-1- (3-(嘧啶-5-基)苯基)-IH-异吲哚-1-基)-2-甲氧基-3-甲基苯甲腈；6-氯-4-氟-1-(3-(嘧啶-5-基)苯基)-1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-IH-异吲哚-3-胺；和6-氯-4-氟-1- (2-甲基吡啶-4-基)-1- (3-(嘧啶-5-基)苯基)-IH-异吲哚-3-胺。
42.一种药物组合物，其包含作为活性成分的治疗有效量的权利要求1-41中任一项的化合物及药用赋形剂、载体或稀释剂。
43.权利要求1-41中任一项的化合物或其药用盐，其用作药物。
44.权利要求1-41中任一项的化合物作为药物的用途，所述药物用于治疗或预防Αβ 相关病理。
45.权利要求1-41中任一项的化合物作为药物的用途，所述药物用于治疗或预防Αβ 相关病理，其中所述Αβ相关病理为唐氏综合征、β-淀粉样蛋白血管病、脑淀粉样蛋白血管病、遗传性脑出血、与认知缺损相关的障碍、MCI ( “轻度认知缺损”)、阿尔茨海默病、记忆丧失、与阿尔茨海默病相关的注意力缺陷症状、与阿尔茨海默病相关的神经变性、混合型血管起源的痴呆、变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆、与帕金森病相关的痴呆、进行性核上性麻痹或皮质基质变性。
46.权利要求1-41中任一项的化合物作为药物的用途，所述药物用于治疗或预防阿尔茨海默病。
47.在哺乳动物中治疗或预防Αβ相关病理的方法，其包括向所述患者给药治疗有效量的权利要求1-41中任一项的化合物。
48.权利要求47的方法，其中所述Αβ相关病理为唐氏综合征、β-淀粉样蛋白血管病、脑淀粉样蛋白血管病、遗传性脑出血、与认知缺损相关的障碍、MCI ( “轻度认知缺损”)、 阿尔茨海默病、记忆丧失、与阿尔茨海默病相关的注意力缺陷症状、与阿尔茨海默病相关的神经变性、混合型血管起源的痴呆、变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆、与帕金森病相关的痴呆、进行性核上性麻痹或皮质基质变性。
49.治疗或预防阿尔茨海默病的方法，其包括向所述患者给药治疗有效量的权利要求 1-41中任一项的化合物。
50.权利要求48或49的方法，其中所述哺乳动物为人类。
51.在哺乳动物中治疗或预防Αβ相关病理的方法，其包括向所述患者给药治疗有效量的权利要求1-33中任一项的化合物和以下药物中的至少一种认知增强剂、记忆增强剂或胆碱酯酶抑制剂。
全文摘要
本发明涉及新颖的式(I)化合物和它们的药物组合物。另外，本发明涉及治疗和/或预防Aβ相关病理的治疗方法，所述Aβ相关病理为例如唐氏综合征、β-淀粉样蛋白血管病例如但不限于脑淀粉样蛋白血管病或遗传性脑出血、与认知缺损相关的障碍例如但不限于MCI(“轻度认知缺损”)、阿尔茨海默病、记忆丧失、与阿尔茨海默病相关的注意力缺陷症状、与例如阿尔茨海默病的疾病相关的神经变性或痴呆包括混合型血管和变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆和与帕金森病相关的痴呆、进行性核上性麻痹或皮质基质变性。
文档编号A61K31/506GK102282140SQ200980154528
公开日2011年12月14日 申请日期2009年11月13日 优先权日2008年11月14日
发明者乔格.霍伦兹, 卡琳.科尔莫丁, 布里特-玛丽.斯万, 彼得.索德曼, 拉兹洛.拉科斯, 斯蒂芬.范伯格, 索菲娅.卡尔斯特罗姆, 约翰.林德斯特罗姆, 迪蒂尔.罗蒂希 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司
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