具有杂环取代基的芳基化合物和它们的应用的制作方法
专利名称：具有杂环取代基的芳基化合物和它们的应用的制作方法
具有杂环取代基的芳基化合物和它们的应用本申请涉及新的具有杂环取代基的芳基化合物，它们的制备方法，它们对于治疗和/或预防疾病的应用和它们对于制备治疗和/或预防疾病，特别是治疗和/或预防过度增生性和生成血管疾病和由对缺氧状态的代谢适应力引起的那些疾病的药物的应用。这种治疗可以作为单一疗法或者与其它的药物或者进一步的治疗措施结合进行。癌症疾病是大多数不同的组织的不受控制的细胞生长的结果。在很多情况下，新的细胞渗入生存组织(侵入性生长)，或者它们转移到远处的器官中。癌症疾病存在于大多数的不同的器官中并且经常具有疾病的组织特异性的过程。作为通用术语的术语癌症因此描述了一大群定义的各种器官，组织和细胞类型的疾病。在2002年中，全世界4. 4百万人确诊为乳房，肠，卵巢，肺或者前列腺肿瘤疾病。同年，大约2. 5百万死亡被假设为这些疾病的结果(Globocan 2002 R印ort)。单单在美国，对于2005年，超过1. 25百万新病例和超过500，000例死亡被预测来自癌症疾病。这些新病例的大多数涉及肠( 100，000)，肺( 170，000)，乳房( 210，000)和前列腺( 230,000) 肿瘤疾病。设想相对于下一个10年在癌症疾病方面大约进一步增加15% (美国癌症学会 (American Cancer Society), Cancer Facts and Figures 2005)o早期肿瘤可能可以通过手术和放射线疗法措施除去。转移的肿瘤通常只能通过化疗药物姑息治疗。这里目标是实现生命质量和生命延长中改善的最优组合。化学疗法经常由细胞毒素药物的组合组成。这些物质的大多数作为它们的作用具有结合到微管蛋白的机制，或者它们是与核酸的形成和处理有相互作用的化合物。近年来这些还包括酶抑制剂，其干扰外生的DNA修饰或者细胞周期进展(例如组蛋白脱乙酰基酶抑制剂，极光激酶抑制剂)。因为这种治疗是毒性的，所以近年来焦点已经越来越集中在其中细胞中的特有的处理被阻滞而没有高毒性的负荷的靶向治疗上。这些特别地包括抑制受体和信号传递分子的磷酸化的激酶的抑制剂。这些的例子是伊马替尼，其非常成功地用于治疗慢性骨髓白血病(CML)和胃肠基质肿瘤(GIST)。进一步的例子是阻滞EGFR激酶和 HER2的物质，例如埃罗替尼，和VEGFR激酶抑制剂，例如索拉非尼和舒尼替尼，其用于肾细胞恶性肿瘤，肝癌和GIST的晚期。结肠癌病人的预期寿命已经成功地用对准VEGF的抗体延长。贝伐单抗抑制血管的生长，其阻碍肿瘤的迅速扩撒，因为其为了不断地运行供给和处理需要与血管体系的连接。—种血管生成的刺激是氧不足，其与固体肿瘤再三出现，因为由于未调节的生长血液供给是不充分的。如果缺少氧，细胞就将它们的代谢从氧化磷酸化转换到糖分解，使得在细胞中的ATP水平是稳定的。该方法被转录因子控制，其向上调节，这取决于在细胞中的氧含量。该转录因子，称“氧不足-诱导因子”(HIF)通常通过快速降解翻译后地除去并防止运输到细胞核中翻译后地除去。这通过酶脯氨酰脱氢酶和FIH (“因子抑制HIF”)受到氧可降解范围(ODD)内的两种脯氨酸单元和在C终点附近的天门冬酰胺单元的羟基化作用影响。改进脯氨酸单元后，HIF可以通过蛋白酶体装置(Maxwell，Wiesener等，1999)用希佩尔-林道蛋白(部分泛素-E3-连接酶配合物)调节而降解。如果缺氧，降解不发生和蛋白向上调节并且产生转录或者阻断大量(100以上)其它的蛋白的转录(Semenza和Wang，1992 ； Wang 禾口 Semenza, 1995)。转录因子HIF由调节的α -亚单位形成并且组成性地提供β -亚单位(ARNT，芳香烃受体原子核转位分子)。有三个不同种类的α-亚单位，1α，2α和3α，最后一个被假定作为抑制剂(Makino，Cao等，2001)。HIF亚单位是bHLH (碱性螺旋环螺旋)蛋白，其通过它们的HLH和PAS (Per-Arnt-Sim)域聚合成二聚物，这起动它们的转活活性(Jiang，Rue等， 1996)。在最重要的肿瘤组织中，HIFla蛋白的超量表达与血管提高的密度和增强的 VEGF表达有关(Hirota和kmenza，2006)。同时葡萄糖代谢作用转换为糖分解，并且克雷伯氏循环减少，有利于细胞单元产生。这还暗示着脂肪代谢的改变。这种改变看起来确保了肿瘤的生存。另一方面，如果现在抑制HIF的活性，则肿瘤的发展可能因此被抑制。这已经在各种实验模型中被观察到(Chen，Zhao 等，2003 ；Stoeltzing,McCarty 等，2004 ；Li, Lin ^,2005 ；Mizukami, Jo等，2005;Li，Shi等，2006)。被HIF控制的新陈代谢特有的抑制剂因此应该适合作为肿瘤治疗。因此本发明的目的是提供了新的化合物，其作为转录因子HIF的转活作用的抑制剂并且可以照此用于治疗和/或预防疾病，特别是过度增生性和生成血管疾病，例如癌疾病。具有吡咯，吡唑和/或Dl 二唑部分结构的取代的多环杂芳基化合物和这些
化合物对于不同的疾病的治疗的应用在专利文献中以大量形式描述，因此尤其是在EP 0 908 456-A1, WO 97/36881-A1， WO 01/12627-A1， WO 01/85723-A1， WO 02/100826-A2， WO 2004/014370-A2, WO 2004/014881-A2, WO 2004/014902-A2, WO 2004/035566-A1， WO 2004/058176-A2, WO 2004/089303-A2， WO 2004/089308-A2， WO 2005/070925-A1， WO 2006/114313-A1, WO 2007/002559-A1, WO 2007/034279-A2, WO 2008/004096-A1, WO 2008/024390-A2 和 WO 2008/114157-A1 中。WO 2005/030U1-A2 和 WO 2007/065010-A2 要求保护某些吡唑衍生物对于在肿瘤细胞中抑制HIF和HIF-调节的基因的表达的应用。WO 2008/141731-A2描述了作为HIF调节途径的抑制剂用于癌疾病治疗的杂芳基-取代的苄基吡唑。在US 2008/0255211-A1中公开了作为用于不同疾病治疗的大麻素受体调节剂的杂
芳基-取代的5-( W-吡唑-3-基)-1，2，4- Ig 二唑。在WO 2009/029632-A1中进一步描述
了作为单胺氧化酶B的抑制剂用于精神疾病治疗的二芳基-取代的异fg唑和1，2，4- I 二唑衍生物。本发明提供了以下通式(I)化合物
权利要求
1.式(I)化合物 环(^)代表苯基或者吡啶基环， 具有取代基R3的环代表下式杂芳基环 (I)在其中# 表示与相邻的CH2基团的连接点禾口##表示与环(^)的连接点， 环@代表下式杂芳基环 在其中* 表示与环(日的连接点禾口#表示与环(J)的连接点， 坏
2.根据权利要求1的式(I)化合物，其中环
3.根据权利要求1或者2的式(I)化合物，其中环
4.根据权利要求1或者2的式(I)化合物，其中环Γι、代表苯基环并且相邻的基团X和CH2与该苯基环以1，3或者1，4关系彼此连
5.根据权利要求1或者2的式(I)化合物，其中
6.根据权利要求1，2或者3的式(I)化合物，其中环
7.根据权利要求1，2或者4的式(I)化合物，其中环
8.根据权利要求1，2或者5的式(I)化合物，其中
9.根据权利要求1，2，3或者6的式(I)化合物，其中环
10.根据权利要求1，2，4或者7的式(I)化合物，其中环
11.根据权利要求1，2，5或者8的式(I)化合物，其中环
12.如在权利要求1-11之一项中定义的化合物，其用于治疗和/或预防疾病。
13.如在权利要求1-11之一项中定义的化合物，其用于治疗和/或预防癌疾病或者肿瘤疾病的方法。
14.如在权利要求1-11之一项中定义的化合物，其用于治疗和/或预防缺血性心血管疾病，心功能不全，心肌梗死，心律不齐，中风，肺动脉高压，肾和肺的纤维化疾病，牛皮癣， 糖尿病性视网膜病，黄斑变性，风湿性关节炎和Chugwash红细胞增多的方法。
15.如在权利要求1-11之一项中定义的化合物的应用，其用于制备用于治疗和/或预防癌疾病或者肿瘤疾病的药物。
16.如在权利要求1-11之一项中定义的化合物的应用，其用于制备用于治疗和/或预防缺血性心血管疾病，心功能不全，心肌梗死，心律不齐，中风，肺动脉高压，肾和肺的纤维化疾病，牛皮癣，糖尿病性视网膜病，黄斑变性，风湿性关节炎和Chugwash红细胞增多的药物。
17.包含如权利要求1-11之一项中定义的化合物的药物，该化合物与一种或多种惰性的、无毒的、药用合适的辅助物质结合。
18.包含如权利要求1-11之一项中定义的化合物的药物，该化合物与一种或多种进一步的活性化合物结合。
19.根据权利要求17或者18的药物，其用于治疗和/或预防癌疾病或者肿瘤疾病。
20.根据权利要求17或者18的药物，其用于治疗和/或预防缺血性心血管疾病，心功能不全，心肌梗死，心律不齐，中风，肺动脉高压，肾和肺的纤维化疾病，牛皮癣，糖尿病性视网膜病，黄斑变性，风湿性关节炎和Chugwash红细胞增多。
21.使用活性量的至少一种如权利要求1-11之一项中定义的化合物，或者如权利要求 17-19之一项中定义的药物治疗和/或预防人和动物癌疾病或者肿瘤疾病的方法。
22.使用活性量的至少一种如权利要求1-11之一项中定义的化合物或者如权利要求 17，18和20之一项中定义的药物治疗和/或预防人和动物缺血性心血管疾病，心功能不全， 心肌梗死，心律不齐，中风，肺动脉高压，肾和肺的纤维化疾病，牛皮癣，糖尿病性视网膜病， 黄斑变性，风湿性关节炎和Chugwash红细胞增多的方法。
23.下式(I-D)化合物的制备方法
全文摘要
本申请涉及新的具有杂环取代基的芳基化合物，它们的制备方法，它们对于治疗和/或预防疾病的应用和它们对于制备治疗和/或预防疾病，特别是治疗和/或预防过度增生性和生血管疾病和由对缺氧状态的代谢适应力引起的那些疾病的药物的应用。这种治疗可以作为单一疗法或者与其它的药物或者进一步的治疗措施结合进行。
文档编号A61K31/497GK102282143SQ200980154596
公开日2011年12月14日 申请日期2009年10月31日 优先权日2008年11月14日
发明者聚斯迈尔 F., 贝克 H., 伯霍尔斯特 K., 蒂劳希 K-H., 黑特 M., 埃林豪斯 P., 格雷沙特 S. 申请人:拜耳先灵制药股份公司
具有杂环取代基的芳基化合物和它们的应用本申请涉及新的具有杂环取代基的芳基化合物，它们的制备方法，它们对于治疗和/或预防疾病的应用和它们对于制备治疗和/或预防疾病，特别是治疗和/或预防过度增生性和生成血管疾病和由对缺氧状态的代谢适应力引起的那些疾病的药物的应用。这种治疗可以作为单一疗法或者与其它的药物或者进一步的治疗措施结合进行。癌症疾病是大多数不同的组织的不受控制的细胞生长的结果。在很多情况下，新的细胞渗入生存组织(侵入性生长)，或者它们转移到远处的器官中。癌症疾病存在于大多数的不同的器官中并且经常具有疾病的组织特异性的过程。作为通用术语的术语癌症因此描述了一大群定义的各种器官，组织和细胞类型的疾病。在2002年中，全世界4. 4百万人确诊为乳房，肠，卵巢，肺或者前列腺肿瘤疾病。同年，大约2. 5百万死亡被假设为这些疾病的结果(Globocan 2002 R印ort)。单单在美国，对于2005年，超过1. 25百万新病例和超过500，000例死亡被预测来自癌症疾病。这些新病例的大多数涉及肠( 100，000)，肺( 170，000)，乳房( 210，000)和前列腺( 230,000) 肿瘤疾病。设想相对于下一个10年在癌症疾病方面大约进一步增加15% (美国癌症学会 (American Cancer Society), Cancer Facts and Figures 2005)o早期肿瘤可能可以通过手术和放射线疗法措施除去。转移的肿瘤通常只能通过化疗药物姑息治疗。这里目标是实现生命质量和生命延长中改善的最优组合。化学疗法经常由细胞毒素药物的组合组成。这些物质的大多数作为它们的作用具有结合到微管蛋白的机制，或者它们是与核酸的形成和处理有相互作用的化合物。近年来这些还包括酶抑制剂，其干扰外生的DNA修饰或者细胞周期进展(例如组蛋白脱乙酰基酶抑制剂，极光激酶抑制剂)。因为这种治疗是毒性的，所以近年来焦点已经越来越集中在其中细胞中的特有的处理被阻滞而没有高毒性的负荷的靶向治疗上。这些特别地包括抑制受体和信号传递分子的磷酸化的激酶的抑制剂。这些的例子是伊马替尼，其非常成功地用于治疗慢性骨髓白血病(CML)和胃肠基质肿瘤(GIST)。进一步的例子是阻滞EGFR激酶和 HER2的物质，例如埃罗替尼，和VEGFR激酶抑制剂，例如索拉非尼和舒尼替尼，其用于肾细胞恶性肿瘤，肝癌和GIST的晚期。结肠癌病人的预期寿命已经成功地用对准VEGF的抗体延长。贝伐单抗抑制血管的生长，其阻碍肿瘤的迅速扩撒，因为其为了不断地运行供给和处理需要与血管体系的连接。—种血管生成的刺激是氧不足，其与固体肿瘤再三出现，因为由于未调节的生长血液供给是不充分的。如果缺少氧，细胞就将它们的代谢从氧化磷酸化转换到糖分解，使得在细胞中的ATP水平是稳定的。该方法被转录因子控制，其向上调节，这取决于在细胞中的氧含量。该转录因子，称“氧不足-诱导因子”(HIF)通常通过快速降解翻译后地除去并防止运输到细胞核中翻译后地除去。这通过酶脯氨酰脱氢酶和FIH (“因子抑制HIF”)受到氧可降解范围(ODD)内的两种脯氨酸单元和在C终点附近的天门冬酰胺单元的羟基化作用影响。改进脯氨酸单元后，HIF可以通过蛋白酶体装置(Maxwell，Wiesener等，1999)用希佩尔-林道蛋白(部分泛素-E3-连接酶配合物)调节而降解。如果缺氧，降解不发生和蛋白向上调节并且产生转录或者阻断大量(100以上)其它的蛋白的转录(Semenza和Wang，1992 ； Wang 禾口 Semenza, 1995)。转录因子HIF由调节的α -亚单位形成并且组成性地提供β -亚单位(ARNT，芳香烃受体原子核转位分子)。有三个不同种类的α-亚单位，1α，2α和3α，最后一个被假定作为抑制剂(Makino，Cao等，2001)。HIF亚单位是bHLH (碱性螺旋环螺旋)蛋白，其通过它们的HLH和PAS (Per-Arnt-Sim)域聚合成二聚物，这起动它们的转活活性(Jiang，Rue等， 1996)。在最重要的肿瘤组织中，HIFla蛋白的超量表达与血管提高的密度和增强的 VEGF表达有关(Hirota和kmenza，2006)。同时葡萄糖代谢作用转换为糖分解，并且克雷伯氏循环减少，有利于细胞单元产生。这还暗示着脂肪代谢的改变。这种改变看起来确保了肿瘤的生存。另一方面，如果现在抑制HIF的活性，则肿瘤的发展可能因此被抑制。这已经在各种实验模型中被观察到(Chen，Zhao 等，2003 ；Stoeltzing,McCarty 等，2004 ；Li, Lin ^,2005 ；Mizukami, Jo等，2005;Li，Shi等，2006)。被HIF控制的新陈代谢特有的抑制剂因此应该适合作为肿瘤治疗。因此本发明的目的是提供了新的化合物，其作为转录因子HIF的转活作用的抑制剂并且可以照此用于治疗和/或预防疾病，特别是过度增生性和生成血管疾病，例如癌疾病。具有吡咯，吡唑和/或Dl 二唑部分结构的取代的多环杂芳基化合物和这些
化合物对于不同的疾病的治疗的应用在专利文献中以大量形式描述，因此尤其是在EP 0 908 456-A1, WO 97/36881-A1， WO 01/12627-A1， WO 01/85723-A1， WO 02/100826-A2， WO 2004/014370-A2, WO 2004/014881-A2, WO 2004/014902-A2, WO 2004/035566-A1， WO 2004/058176-A2, WO 2004/089303-A2， WO 2004/089308-A2， WO 2005/070925-A1， WO 2006/114313-A1, WO 2007/002559-A1, WO 2007/034279-A2, WO 2008/004096-A1, WO 2008/024390-A2 和 WO 2008/114157-A1 中。WO 2005/030U1-A2 和 WO 2007/065010-A2 要求保护某些吡唑衍生物对于在肿瘤细胞中抑制HIF和HIF-调节的基因的表达的应用。WO 2008/141731-A2描述了作为HIF调节途径的抑制剂用于癌疾病治疗的杂芳基-取代的苄基吡唑。在US 2008/0255211-A1中公开了作为用于不同疾病治疗的大麻素受体调节剂的杂
芳基-取代的5-( W-吡唑-3-基)-1，2，4- Ig 二唑。在WO 2009/029632-A1中进一步描述
了作为单胺氧化酶B的抑制剂用于精神疾病治疗的二芳基-取代的异fg唑和1，2，4- I 二唑衍生物。本发明提供了以下通式(I)化合物
权利要求
1.式(I)化合物 环(^)代表苯基或者吡啶基环， 具有取代基R3的环代表下式杂芳基环 (I)在其中# 表示与相邻的CH2基团的连接点禾口##表示与环(^)的连接点， 环@代表下式杂芳基环 在其中* 表示与环(日的连接点禾口#表示与环(J)的连接点， 坏
2.根据权利要求1的式(I)化合物，其中环
3.根据权利要求1或者2的式(I)化合物，其中环
4.根据权利要求1或者2的式(I)化合物，其中环Γι、代表苯基环并且相邻的基团X和CH2与该苯基环以1，3或者1，4关系彼此连
5.根据权利要求1或者2的式(I)化合物，其中
6.根据权利要求1，2或者3的式(I)化合物，其中环
7.根据权利要求1，2或者4的式(I)化合物，其中环
8.根据权利要求1，2或者5的式(I)化合物，其中
9.根据权利要求1，2，3或者6的式(I)化合物，其中环
10.根据权利要求1，2，4或者7的式(I)化合物，其中环
11.根据权利要求1，2，5或者8的式(I)化合物，其中环
12.如在权利要求1-11之一项中定义的化合物，其用于治疗和/或预防疾病。
13.如在权利要求1-11之一项中定义的化合物，其用于治疗和/或预防癌疾病或者肿瘤疾病的方法。
14.如在权利要求1-11之一项中定义的化合物，其用于治疗和/或预防缺血性心血管疾病，心功能不全，心肌梗死，心律不齐，中风，肺动脉高压，肾和肺的纤维化疾病，牛皮癣， 糖尿病性视网膜病，黄斑变性，风湿性关节炎和Chugwash红细胞增多的方法。
15.如在权利要求1-11之一项中定义的化合物的应用，其用于制备用于治疗和/或预防癌疾病或者肿瘤疾病的药物。
16.如在权利要求1-11之一项中定义的化合物的应用，其用于制备用于治疗和/或预防缺血性心血管疾病，心功能不全，心肌梗死，心律不齐，中风，肺动脉高压，肾和肺的纤维化疾病，牛皮癣，糖尿病性视网膜病，黄斑变性，风湿性关节炎和Chugwash红细胞增多的药物。
17.包含如权利要求1-11之一项中定义的化合物的药物，该化合物与一种或多种惰性的、无毒的、药用合适的辅助物质结合。
18.包含如权利要求1-11之一项中定义的化合物的药物，该化合物与一种或多种进一步的活性化合物结合。
19.根据权利要求17或者18的药物，其用于治疗和/或预防癌疾病或者肿瘤疾病。
20.根据权利要求17或者18的药物，其用于治疗和/或预防缺血性心血管疾病，心功能不全，心肌梗死，心律不齐，中风，肺动脉高压，肾和肺的纤维化疾病，牛皮癣，糖尿病性视网膜病，黄斑变性，风湿性关节炎和Chugwash红细胞增多。
21.使用活性量的至少一种如权利要求1-11之一项中定义的化合物，或者如权利要求 17-19之一项中定义的药物治疗和/或预防人和动物癌疾病或者肿瘤疾病的方法。
22.使用活性量的至少一种如权利要求1-11之一项中定义的化合物或者如权利要求 17，18和20之一项中定义的药物治疗和/或预防人和动物缺血性心血管疾病，心功能不全， 心肌梗死，心律不齐，中风，肺动脉高压，肾和肺的纤维化疾病，牛皮癣，糖尿病性视网膜病， 黄斑变性，风湿性关节炎和Chugwash红细胞增多的方法。
23.下式(I-D)化合物的制备方法
全文摘要
本申请涉及新的具有杂环取代基的芳基化合物，它们的制备方法，它们对于治疗和/或预防疾病的应用和它们对于制备治疗和/或预防疾病，特别是治疗和/或预防过度增生性和生血管疾病和由对缺氧状态的代谢适应力引起的那些疾病的药物的应用。这种治疗可以作为单一疗法或者与其它的药物或者进一步的治疗措施结合进行。
文档编号A61K31/497GK102282143SQ200980154596
公开日2011年12月14日 申请日期2009年10月31日 优先权日2008年11月14日
发明者聚斯迈尔 F., 贝克 H., 伯霍尔斯特 K., 蒂劳希 K-H., 黑特 M., 埃林豪斯 P., 格雷沙特 S. 申请人:拜耳先灵制药股份公司
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