氮杂*酮衍生物的制作方法
专利名称：氮杂*酮衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及药学领域使用的氮杂罩酮衍生物。这些化合物具有二酰甘油O-酰基转移酶1型(在下文也称为“DGAT1”)的抑制活性，并且用作治疗和/或预防高脂质血症、 糖尿病和肥胖症的药剂。
背景技术：
肥胖症是一种病症，在这种病症中，缺乏锻炼历史、摄入过度能量、年龄变老等等导致能量失调，通常以中性脂肪(三酰基甘油，TG)的形式将多余的能量积累在脂肪组织中，由此增加体重和油脂质量。近年来，已经建立了与肥胖症(涉及内脏油脂积聚)有关的代谢综合症成为上游危险因素的概念，包括糖尿病、脂沉积、高血压症等等的多个危险因素，并且制定了代谢综合症的诊断标准和治疗指标(Journal of Japan Society for the Study of Obesity, Vol. 12, Extra Edition，2006)。由于代谢综合症引起动脉硬化、心血管病症和脑血管病症的增加，所以，人们已经认识到肥胖症的治疗对预防这些疾病的重要性。虽然认识到了需要治疗肥胖症的重要性，但是，现行的肥胖症的药物疗法是极其有限的，由此需要具有更确定作用和很少副作用的新的抗肥胖药物出现。在活体中，有两种TG合成途径a)磷酸甘油途径，其存在于大部分器官中，并且导致全程(de novo)TG合成，和b)单酰甘油途径，其主要涉及小肠吸收脂肪族酸。二酰甘油酰基转移酶(DGATs，EC 2. 3. 1. 20)(其是膜结合的酶，存在于内质网中)催化两种TG合成途径所共有的TG合成的最后一步，也就是说，该反应将脂肪酰辅酶A的酰基转移至1，2- 二酰甘油的 3 位，产生 TG (Prog. Lipid Res.，43. 134-176. 2004 和 Ann. Med.，36，252-261，2004)。 已经发现，DGATs包括DGATs 1和2的两种亚型。在不同基因编码的DGATs 1和2之间，在通称或氨基酸水平上没有显著的同源性(Proc. Natl. Acad. Sci. USA.，95，13018-13023，1998 和JBC，276，38870-38876，2001)。人们认为，存在于小肠、脂肪组织、肝等等中的DGATl涉及脂质吸收；在脂肪细胞中的脂质积聚；和分别在肝、在小肠、脂肪细胞和肝中的VLDL分泌和脂质积聚(Ann. Med.，36，252-261，2004 和 JBC，280，21506-21514，2005)。考虑到 DGATl 的这些功能，预期DGATl抑制剂通过抑制小肠中的脂质吸收、脂肪组织和肝中的脂质积聚和自肝的脂质分泌来改善代谢综合症。为了进行DGATl的生理功能和针对DGAT 1的抑制活性的体内检查，准备DGATl遗传水平缺乏的DGATl敲除小鼠，并对其进行分析。结果，已经发现，DGATl敲除小鼠比野生型小鼠具有更小的油脂质量，并且对由于高油脂饮食所造成的肥胖症、异常葡糖耐量、胰岛素耐受性和脂肪肝有抗性(Nature Genetics，25，87-90，2000 和 JCI，109，1049-1055，2002)。 另外，据报道，在DGATl敲除小鼠中，能量消耗加快；另据报道，将DGATl敲除小鼠的脂肪组织移植到野生型小鼠中，可以使野生型小鼠对高油脂饮食所诱导的肥胖症和异常葡糖耐量有抗性(JCI, 111，1715-1722，2003 和 Diabetes, 53,1445-1451，2004)。与此相反，据报道， 在脂肪组织中的DGATl超表达的小鼠中，由于高油脂饮食所造成的肥胖症和糖尿病变得恶化(Diabetes，51，3189-3195，2002 和 Diabetes，54，3379-3386)。由这些结果可知，DGATl抑制剂可能是肥胖症或与肥胖症有关的II型糖尿病、脂沉积、高血压症、脂肪肝、动脉硬化、脑血管病症、冠状动脉病等等的有效治疗药物。具有DGATl抑制活性的许多化合物是已知的；然而，它们都具有与按照本发明实施方案的化合物不同的结构(例如，参见WO 2004/100881、W02006/044775和 W02006/113919)。氮杂罩酮衍生物公开在美国专利6，759，404中。在其中公开的化合物可以抑制 Αβ肽的形成，并由此防止形成淀粉状蛋白在神经中的沉积。美国专利6，759，404没有公开或建议将氮杂草酮衍生物可用于治疗和/或预防高脂质血症、糖尿病和肥胖症。本发明概述提供具有DGATl抑制活性的氮杂罩酮衍生物是合乎需要的。本发明人进行了大量研究，开发了具有DGATl抑制活性的化合物。他们发现，按照本发明实施方案的化合物可有效作为具有DGATl抑制活性的化合物。具体地说，本发明涉及治疗或预防高脂质血症、糖尿病或肥胖症的药剂，其含有式 (I)所代表的化合物或其可药用盐作为活性组分
权利要求
1.式I的化合物
2.按照权利要求1的化合物，其中式I由式I-I代表
3.按照权利要求2的化合物，其中 R4是:
4.按照权利要求3的化合物，其中m是1；或其可药用盐。
5.按照权利要求4的化合物，其中p是0或LR1选自氯、氟和三氟甲氧基；或其可药用盐。
6.按照权利要求5的化合物，其中R2和R3结合在一起，形成氧代基；或其可药用盐。
7.按照权利要求6的化合物，其中R5选自叔丁氧基，苯基，4-氯苯基，4-氟苯基， 2-吡啶基，6-氟-2-吡啶基，5，6- 二氟-2-吡啶基，6-氯-3-氟-2-吡啶基和2，6- 二氟-3-吡啶基；或其可药用盐。
8.按照权利要求1的化合物，其中式I代表的化合物是{l-[({(3R)-l-[3，5-二 (三氟甲基)苄基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂罩_3_基}氨基)羰基]环丙基}氨基甲酸叔丁基酯；{l-[({(3S))-l-[3，5-二 (三氟甲基)苄基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂罩_3_基}氨基)羰基]环丙基}氨基甲酸叔丁基酯；N-{l-[({(3R)-l-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1!1-1-苯并氮杂罩-3-基}氨基)羰基]环丙基} _4_氟苯甲酰胺； N-{l-[({(3R)-l-[3，5-二 (三氟甲基)苄基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂草_3_基}氨基)羰基]环丙基}苯甲酰胺；N-{l-[({(3R)-l-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂草_3_基}氨基)羰基]环丙基}吡啶-2-甲酰胺；N-{(3R)-l-[3，5-二 (三氟甲基)苄基]-2，5-二氧代_2，3，4， 5-四氢-1H-1-苯并氮杂草-3-基}-1-[(3，3，3_三氟丙酰基)氨基]环丙烷甲酰胺； N-{l-[({(3R)-l-[3，5-二 (三氟甲基)苄基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂罩-3-基}氨基)羰基]环丙基}-6_氟吡啶-2-甲酰胺；N-{l-[({(3R)-l-[3， 5-二(三氟甲基)苄基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂罩-3-基}氨基)羰基]环丙基}-5，6_ 二氟吡啶-2-甲酰胺；N-{l-[({(3R)-l-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂罩_3_基}氨基)羰基]环丙基} -6-氯-3-氟吡啶-2-甲酰胺；N- {1- [ ({(3R) -1- [3，5- 二(三氟甲基)苄基]-2，5- 二氧代-2，3，4，5-四氢-1!1-1-苯并氮杂罩-3-基}氨基)羰基]环丙基} _2，6-二氟烟酰胺；N-{l-[({ (3R) -1-[3，5- 二(三氟甲基)苄基]-2，5- 二氧代-2,3,4,5-四氢-IH+ 苯并氮杂罩_3_基}氨基)羰基]环丙基}-6_氟烟酰胺；N-{l-[({(3R)-l-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂罩-3-基}氨基)羰基]环丙基}-2_氟异烟酰胺；N-{l-[({(3R)-l-[3，5-二 (三氟甲基)苄基]-2，5-二氧代-2，3，4， 5-四氢-1H-1-苯并氮杂罩_3_基}氨基)羰基]环丙基}-4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰胺； N-{1_[ ({(3R) -1-[3，5- 二(三氟甲基)苄基]-2，5- 二氧代-2,3,4,5-四氢-1H—1-苯并氮杂罩_3_基}氨基)羰基]环丙基}-4_甲氧基苯甲酰胺；N-{l-[({(3R)-l-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂罩-3-基}氨基)羰基]环丙基}-1-(三氟甲基)环丙烷甲酰胺；N-{l-[({(3R)-l-[3，5-二 (三氟甲基)苄基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂罩-3-基}氨基)羰基]环丙基} _5_氟吡啶-2-甲酰胺；{1"[({ (3R)-1-[3，5- 二(三氟甲基)苄基]-2，5- 二氧代-2,3,4,5-四氢-IH+ 苯并氮杂草_3_基}氨基)羰基]环丙基}氨基甲酸1-乙基丙基酯；N-{(3R)-l-[3，5-二 (三氟甲基)苄基]_2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂草-3-基}-1-{[(叔丁基氨基)羰基]氨基}环丙烷甲酰胺；[1-({[(3R)-1_(联苯-4-基甲基)-2，5_ 二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂罩-3-基]氨基}羰基)环丙基]氨基甲酸叔丁基酯；[1- ({[ (3S))-1-(联苯-4-基甲基)-2，5- 二氧代-2，3，4，5-四氢-IH+苯并氮杂罩 -3-基]氨基}羰基)环丙基]氨基甲酸叔丁基酯；{l-[({(3R)-2，5-二氧代-1- -(三氟甲氧基)苄基]-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂草_3_基}氨基)羰基]环丙基}氨基甲酸叔丁基酯；{l-[({(3S))-2，5-二氧代-1- -(三氟甲氧基)苄基]-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂罩_3_基}氨基)羰基]环丙基}氨基甲酸叔丁基酯；N-{l-[({(3R)-2， 5- 二氧代-I-W-(三氟甲氧基)苄基]-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂罩-3-基}氨基)羰基]环丙基}-2_氟苯甲酰胺；N-{l-[({(3S))-2，5-二氧代-1- -(三氟甲氧基) 苄基]-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂罩_3_基}氨基)羰基]环丙基}_2_氟苯甲酰胺；N-{l-[({(3R)-2，5-二氧代-1- -(三氟甲氧基)苄基]-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂.罩-3-基}氨基)羰基]环丙基}-2，4，5_三氟苯甲酰胺；N-{l-[({(3R)-2，5-二氧代-144-(三氟甲氧基)苄基]-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂罩_3_基}氨基)羰基]环丙基}-4_甲氧基苯甲酰胺；N-{l-[({(3R)-2，5-二氧代-1- -(三氟甲氧基)苄基]-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂罩_3_基}氨基)羰基]环丙基}吡啶_2_甲酰胺；N-{l-[({(3R)-2，5-二氧代-1- -(三氟甲氧基)苄基]-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂罩_3_基}氨基)羰基]环丙基}-4_氟苯甲酰胺；4-氯-N-{l-[({(3R)-2，5-二氧代-144-(三氟甲氧基)苄基]-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂罩_3_基}氨基)羰基]环丙基}苯甲酰胺；N-{l-[({(3R)-2，5-二氧代-1- -(三氟甲氧基)苄基]-2，3， 4，5-四氢-1!1-1-苯并氮杂罩-3-基}氨基)羰基]环丙基}-1_(三氟甲基)环丙烷甲酰胺；N-{(3R)-2，5-二氧代-1- -(三氟甲氧基)苄基]-2，3，4，5-四氢_1Η_1_苯并氮杂罩-3-基}-1-[3，3，3-(三氟丙酰基)氨基]环丙烷甲酰胺；N-{l-[({(3R)-2，5-二氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂罩_3_基}氨基)羰基]环丙基} -1，3-噻唑-2-甲酰胺；N- {1- [ ({(3R) -2，5- 二氧代-I- [4-(三氟甲氧基)苄基]_2， 3,4, 5-四氢-1H-1-苯并氮杂罩-3-基}氨基)羰基]环丙基} -6-氟吡啶-2-甲酰胺； N- {1-[ ({(3R) -2，5- 二氧代-1- W-(三氟甲氧基)苄基]_2，3，4，5-四氢-IH+苯并氮杂蕈-3-基}氨基)羰基]环丙基}-5，6_ 二氟吡啶-2-甲酰胺；6-氯-N-{l-[({(3R)-2， 5- 二氧代-I-W-(三氟甲氧基)苄基]-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂罩_3_基}氨基)羰基]环丙基} -3-氟吡啶-2-甲酰胺；N- {1- [ ({(3R) -2，5- 二氧代-1- [4-(三氟甲氧基)苄基]_2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂草-3-基}氨基)羰基]环丙基}苯甲酰胺； {l-[({(3R)-2，5-二氧代-1- -(三氟甲氧基)-苄基]-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂罩_3_基}氨基)羰基]环丙基}氨基甲酸1-乙基丙基酯；{1-[({1-[3，5_ 二(三氟甲基)苄基)-7-氟-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂罩-3-基}氨基)羰基]环丙基}氨基甲酸叔丁基酯；Ν-{1-[({1-[3，5-二(三氟甲基)苄基)-7-氟-2-氧代-2，3， 4，5-四氢-1!1-1-苯并氮杂罩-3-基}氨基)羰基]环丙基}苯甲酰胺；Ν-[1-({[1-[3， 5-二(三氟甲基)苄基)-2-氧代-7-(三氟甲氧基)-2，3，4，5_四氢-1H-1-苯并氮杂罩-3-基]氨基}羰基)环丙基]-1-(三氟甲基)环丙烷甲酰胺；Ν-[1-({[1-[3，5-二 (三氟甲基)苄基)-2-氧代-7-(三氟甲氧基)-2，3，4，5_四氢-1H-1-苯并氮杂罩 -3-基]氨基}羰基)环丙基]苯甲酰胺；{1-[({1-[3，5_ 二(三氟甲基)苄基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂草_3_基}氨基)羰基]环丙基}氨基甲酸叔丁基酯；Ν-{1-[({1-[3，5-二(三氟甲基)苄基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂蕈 _3_基}氨基)羰基]环丙基}苯甲酰胺(对映体A) ；Ν-{1-[({1-[3，5-二(三氟甲基) 苄基]-2-氧代_2，3，4，5-四氢-1!1-1-苯并氮杂罩-3-基}氨基)羰基]环丙基} _4_氯苯甲酰胺；{1-[({2_氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂罩 _3_基}氨基)羰基]环丁基}氨基甲酸叔丁基酯；{1-[({2_氧代-1- -(三氟甲氧基) 苄基]-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂罩_3_基}氨基)羰基]环戊基}氨基甲酸叔丁基酯；Ν-{1-[({7-氟-2-氧代-144-(三氟甲氧基)苄基1-2,3,4,5-四氢-IH+苯并氮杂罩-3-基}氨基)羰基]环丙基}苯甲酰胺；和Ν-{1-[({1-[3，5-二(三氟甲基)苄基)-6-氯-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂罩_3_基}氨基)羰基]环丙基}苯甲酰胺；N-{l-[({(3R)-l-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂蕈-3-基}氨基)羰基]环丙基} -1，3-噻唑-2-甲酰胺；{1- [ ({(3R)-1-[3，5- 二 (三氟甲基)苄基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂草_3_基}氨基)羰基]环丁基}氨基甲酸叔丁基酯；N-{l-[({(3R)-l-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，5-二氧代-2，3，4，5，-四氢-1H-1-苯并氮杂罩_3_基}环丁基}-1，3-噻唑-2-甲酰胺； N-{1_[ ({(3R) -1-[3，5- 二(三氟甲基)苄基]-2，5- 二氧代-2,3,4,5-四氢-IH+ 苯并氮杂罩_3_基}氨基)羰基]环丁基}-4_氟苯甲酰胺。
9.DGATl抑制剂，其含有化合物或药学活性组分，或其可药用盐。
10.治疗和/或预防高脂质血症、糖尿病或肥胖症的药物，其包含作为活性组分的权利要求1至8的任一项的化合物或其可药用盐。
全文摘要
本发明涉及式(I)代表的化合物其中R1代表氢原子等等；R2和R3代表氢原子等等；R4是式(II)代表的基团R5代表可以被卤素等等取代的苯基；m是1至3的整数；p是0至4的整数；或其可药用盐。
文档编号A61K38/00GK102282158SQ200980154619
公开日2011年12月14日 申请日期2009年10月26日 优先权日2008年11月14日
发明者H·瓦塔纳贝, K·D·戴克斯特拉, 佐佐木康裕, 冈本收, 常名英毅 申请人:Msd K.K.公司, 默沙东公司
技术领域：
本发明涉及药学领域使用的氮杂罩酮衍生物。这些化合物具有二酰甘油O-酰基转移酶1型(在下文也称为“DGAT1”)的抑制活性，并且用作治疗和/或预防高脂质血症、 糖尿病和肥胖症的药剂。
背景技术：
肥胖症是一种病症，在这种病症中，缺乏锻炼历史、摄入过度能量、年龄变老等等导致能量失调，通常以中性脂肪(三酰基甘油，TG)的形式将多余的能量积累在脂肪组织中，由此增加体重和油脂质量。近年来，已经建立了与肥胖症(涉及内脏油脂积聚)有关的代谢综合症成为上游危险因素的概念，包括糖尿病、脂沉积、高血压症等等的多个危险因素，并且制定了代谢综合症的诊断标准和治疗指标(Journal of Japan Society for the Study of Obesity, Vol. 12, Extra Edition，2006)。由于代谢综合症引起动脉硬化、心血管病症和脑血管病症的增加，所以，人们已经认识到肥胖症的治疗对预防这些疾病的重要性。虽然认识到了需要治疗肥胖症的重要性，但是，现行的肥胖症的药物疗法是极其有限的，由此需要具有更确定作用和很少副作用的新的抗肥胖药物出现。在活体中，有两种TG合成途径a)磷酸甘油途径，其存在于大部分器官中，并且导致全程(de novo)TG合成，和b)单酰甘油途径，其主要涉及小肠吸收脂肪族酸。二酰甘油酰基转移酶(DGATs，EC 2. 3. 1. 20)(其是膜结合的酶，存在于内质网中)催化两种TG合成途径所共有的TG合成的最后一步，也就是说，该反应将脂肪酰辅酶A的酰基转移至1，2- 二酰甘油的 3 位，产生 TG (Prog. Lipid Res.，43. 134-176. 2004 和 Ann. Med.，36，252-261，2004)。 已经发现，DGATs包括DGATs 1和2的两种亚型。在不同基因编码的DGATs 1和2之间，在通称或氨基酸水平上没有显著的同源性(Proc. Natl. Acad. Sci. USA.，95，13018-13023，1998 和JBC，276，38870-38876，2001)。人们认为，存在于小肠、脂肪组织、肝等等中的DGATl涉及脂质吸收；在脂肪细胞中的脂质积聚；和分别在肝、在小肠、脂肪细胞和肝中的VLDL分泌和脂质积聚(Ann. Med.，36，252-261，2004 和 JBC，280，21506-21514，2005)。考虑到 DGATl 的这些功能，预期DGATl抑制剂通过抑制小肠中的脂质吸收、脂肪组织和肝中的脂质积聚和自肝的脂质分泌来改善代谢综合症。为了进行DGATl的生理功能和针对DGAT 1的抑制活性的体内检查，准备DGATl遗传水平缺乏的DGATl敲除小鼠，并对其进行分析。结果，已经发现，DGATl敲除小鼠比野生型小鼠具有更小的油脂质量，并且对由于高油脂饮食所造成的肥胖症、异常葡糖耐量、胰岛素耐受性和脂肪肝有抗性(Nature Genetics，25，87-90，2000 和 JCI，109，1049-1055，2002)。 另外，据报道，在DGATl敲除小鼠中，能量消耗加快；另据报道，将DGATl敲除小鼠的脂肪组织移植到野生型小鼠中，可以使野生型小鼠对高油脂饮食所诱导的肥胖症和异常葡糖耐量有抗性(JCI, 111，1715-1722，2003 和 Diabetes, 53,1445-1451，2004)。与此相反，据报道， 在脂肪组织中的DGATl超表达的小鼠中，由于高油脂饮食所造成的肥胖症和糖尿病变得恶化(Diabetes，51，3189-3195，2002 和 Diabetes，54，3379-3386)。由这些结果可知，DGATl抑制剂可能是肥胖症或与肥胖症有关的II型糖尿病、脂沉积、高血压症、脂肪肝、动脉硬化、脑血管病症、冠状动脉病等等的有效治疗药物。具有DGATl抑制活性的许多化合物是已知的；然而，它们都具有与按照本发明实施方案的化合物不同的结构(例如，参见WO 2004/100881、W02006/044775和 W02006/113919)。氮杂罩酮衍生物公开在美国专利6，759，404中。在其中公开的化合物可以抑制 Αβ肽的形成，并由此防止形成淀粉状蛋白在神经中的沉积。美国专利6，759，404没有公开或建议将氮杂草酮衍生物可用于治疗和/或预防高脂质血症、糖尿病和肥胖症。本发明概述提供具有DGATl抑制活性的氮杂罩酮衍生物是合乎需要的。本发明人进行了大量研究，开发了具有DGATl抑制活性的化合物。他们发现，按照本发明实施方案的化合物可有效作为具有DGATl抑制活性的化合物。具体地说，本发明涉及治疗或预防高脂质血症、糖尿病或肥胖症的药剂，其含有式 (I)所代表的化合物或其可药用盐作为活性组分
权利要求
1.式I的化合物
2.按照权利要求1的化合物，其中式I由式I-I代表
3.按照权利要求2的化合物，其中 R4是:
4.按照权利要求3的化合物，其中m是1；或其可药用盐。
5.按照权利要求4的化合物，其中p是0或LR1选自氯、氟和三氟甲氧基；或其可药用盐。
6.按照权利要求5的化合物，其中R2和R3结合在一起，形成氧代基；或其可药用盐。
7.按照权利要求6的化合物，其中R5选自叔丁氧基，苯基，4-氯苯基，4-氟苯基， 2-吡啶基，6-氟-2-吡啶基，5，6- 二氟-2-吡啶基，6-氯-3-氟-2-吡啶基和2，6- 二氟-3-吡啶基；或其可药用盐。
8.按照权利要求1的化合物，其中式I代表的化合物是{l-[({(3R)-l-[3，5-二 (三氟甲基)苄基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂罩_3_基}氨基)羰基]环丙基}氨基甲酸叔丁基酯；{l-[({(3S))-l-[3，5-二 (三氟甲基)苄基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂罩_3_基}氨基)羰基]环丙基}氨基甲酸叔丁基酯；N-{l-[({(3R)-l-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1!1-1-苯并氮杂罩-3-基}氨基)羰基]环丙基} _4_氟苯甲酰胺； N-{l-[({(3R)-l-[3，5-二 (三氟甲基)苄基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂草_3_基}氨基)羰基]环丙基}苯甲酰胺；N-{l-[({(3R)-l-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂草_3_基}氨基)羰基]环丙基}吡啶-2-甲酰胺；N-{(3R)-l-[3，5-二 (三氟甲基)苄基]-2，5-二氧代_2，3，4， 5-四氢-1H-1-苯并氮杂草-3-基}-1-[(3，3，3_三氟丙酰基)氨基]环丙烷甲酰胺； N-{l-[({(3R)-l-[3，5-二 (三氟甲基)苄基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂罩-3-基}氨基)羰基]环丙基}-6_氟吡啶-2-甲酰胺；N-{l-[({(3R)-l-[3， 5-二(三氟甲基)苄基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂罩-3-基}氨基)羰基]环丙基}-5，6_ 二氟吡啶-2-甲酰胺；N-{l-[({(3R)-l-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂罩_3_基}氨基)羰基]环丙基} -6-氯-3-氟吡啶-2-甲酰胺；N- {1- [ ({(3R) -1- [3，5- 二(三氟甲基)苄基]-2，5- 二氧代-2，3，4，5-四氢-1!1-1-苯并氮杂罩-3-基}氨基)羰基]环丙基} _2，6-二氟烟酰胺；N-{l-[({ (3R) -1-[3，5- 二(三氟甲基)苄基]-2，5- 二氧代-2,3,4,5-四氢-IH+ 苯并氮杂罩_3_基}氨基)羰基]环丙基}-6_氟烟酰胺；N-{l-[({(3R)-l-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂罩-3-基}氨基)羰基]环丙基}-2_氟异烟酰胺；N-{l-[({(3R)-l-[3，5-二 (三氟甲基)苄基]-2，5-二氧代-2，3，4， 5-四氢-1H-1-苯并氮杂罩_3_基}氨基)羰基]环丙基}-4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰胺； N-{1_[ ({(3R) -1-[3，5- 二(三氟甲基)苄基]-2，5- 二氧代-2,3,4,5-四氢-1H—1-苯并氮杂罩_3_基}氨基)羰基]环丙基}-4_甲氧基苯甲酰胺；N-{l-[({(3R)-l-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂罩-3-基}氨基)羰基]环丙基}-1-(三氟甲基)环丙烷甲酰胺；N-{l-[({(3R)-l-[3，5-二 (三氟甲基)苄基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂罩-3-基}氨基)羰基]环丙基} _5_氟吡啶-2-甲酰胺；{1"[({ (3R)-1-[3，5- 二(三氟甲基)苄基]-2，5- 二氧代-2,3,4,5-四氢-IH+ 苯并氮杂草_3_基}氨基)羰基]环丙基}氨基甲酸1-乙基丙基酯；N-{(3R)-l-[3，5-二 (三氟甲基)苄基]_2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂草-3-基}-1-{[(叔丁基氨基)羰基]氨基}环丙烷甲酰胺；[1-({[(3R)-1_(联苯-4-基甲基)-2，5_ 二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂罩-3-基]氨基}羰基)环丙基]氨基甲酸叔丁基酯；[1- ({[ (3S))-1-(联苯-4-基甲基)-2，5- 二氧代-2，3，4，5-四氢-IH+苯并氮杂罩 -3-基]氨基}羰基)环丙基]氨基甲酸叔丁基酯；{l-[({(3R)-2，5-二氧代-1- -(三氟甲氧基)苄基]-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂草_3_基}氨基)羰基]环丙基}氨基甲酸叔丁基酯；{l-[({(3S))-2，5-二氧代-1- -(三氟甲氧基)苄基]-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂罩_3_基}氨基)羰基]环丙基}氨基甲酸叔丁基酯；N-{l-[({(3R)-2， 5- 二氧代-I-W-(三氟甲氧基)苄基]-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂罩-3-基}氨基)羰基]环丙基}-2_氟苯甲酰胺；N-{l-[({(3S))-2，5-二氧代-1- -(三氟甲氧基) 苄基]-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂罩_3_基}氨基)羰基]环丙基}_2_氟苯甲酰胺；N-{l-[({(3R)-2，5-二氧代-1- -(三氟甲氧基)苄基]-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂.罩-3-基}氨基)羰基]环丙基}-2，4，5_三氟苯甲酰胺；N-{l-[({(3R)-2，5-二氧代-144-(三氟甲氧基)苄基]-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂罩_3_基}氨基)羰基]环丙基}-4_甲氧基苯甲酰胺；N-{l-[({(3R)-2，5-二氧代-1- -(三氟甲氧基)苄基]-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂罩_3_基}氨基)羰基]环丙基}吡啶_2_甲酰胺；N-{l-[({(3R)-2，5-二氧代-1- -(三氟甲氧基)苄基]-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂罩_3_基}氨基)羰基]环丙基}-4_氟苯甲酰胺；4-氯-N-{l-[({(3R)-2，5-二氧代-144-(三氟甲氧基)苄基]-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂罩_3_基}氨基)羰基]环丙基}苯甲酰胺；N-{l-[({(3R)-2，5-二氧代-1- -(三氟甲氧基)苄基]-2，3， 4，5-四氢-1!1-1-苯并氮杂罩-3-基}氨基)羰基]环丙基}-1_(三氟甲基)环丙烷甲酰胺；N-{(3R)-2，5-二氧代-1- -(三氟甲氧基)苄基]-2，3，4，5-四氢_1Η_1_苯并氮杂罩-3-基}-1-[3，3，3-(三氟丙酰基)氨基]环丙烷甲酰胺；N-{l-[({(3R)-2，5-二氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂罩_3_基}氨基)羰基]环丙基} -1，3-噻唑-2-甲酰胺；N- {1- [ ({(3R) -2，5- 二氧代-I- [4-(三氟甲氧基)苄基]_2， 3,4, 5-四氢-1H-1-苯并氮杂罩-3-基}氨基)羰基]环丙基} -6-氟吡啶-2-甲酰胺； N- {1-[ ({(3R) -2，5- 二氧代-1- W-(三氟甲氧基)苄基]_2，3，4，5-四氢-IH+苯并氮杂蕈-3-基}氨基)羰基]环丙基}-5，6_ 二氟吡啶-2-甲酰胺；6-氯-N-{l-[({(3R)-2， 5- 二氧代-I-W-(三氟甲氧基)苄基]-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂罩_3_基}氨基)羰基]环丙基} -3-氟吡啶-2-甲酰胺；N- {1- [ ({(3R) -2，5- 二氧代-1- [4-(三氟甲氧基)苄基]_2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂草-3-基}氨基)羰基]环丙基}苯甲酰胺； {l-[({(3R)-2，5-二氧代-1- -(三氟甲氧基)-苄基]-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂罩_3_基}氨基)羰基]环丙基}氨基甲酸1-乙基丙基酯；{1-[({1-[3，5_ 二(三氟甲基)苄基)-7-氟-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂罩-3-基}氨基)羰基]环丙基}氨基甲酸叔丁基酯；Ν-{1-[({1-[3，5-二(三氟甲基)苄基)-7-氟-2-氧代-2，3， 4，5-四氢-1!1-1-苯并氮杂罩-3-基}氨基)羰基]环丙基}苯甲酰胺；Ν-[1-({[1-[3， 5-二(三氟甲基)苄基)-2-氧代-7-(三氟甲氧基)-2，3，4，5_四氢-1H-1-苯并氮杂罩-3-基]氨基}羰基)环丙基]-1-(三氟甲基)环丙烷甲酰胺；Ν-[1-({[1-[3，5-二 (三氟甲基)苄基)-2-氧代-7-(三氟甲氧基)-2，3，4，5_四氢-1H-1-苯并氮杂罩 -3-基]氨基}羰基)环丙基]苯甲酰胺；{1-[({1-[3，5_ 二(三氟甲基)苄基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂草_3_基}氨基)羰基]环丙基}氨基甲酸叔丁基酯；Ν-{1-[({1-[3，5-二(三氟甲基)苄基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂蕈 _3_基}氨基)羰基]环丙基}苯甲酰胺(对映体A) ；Ν-{1-[({1-[3，5-二(三氟甲基) 苄基]-2-氧代_2，3，4，5-四氢-1!1-1-苯并氮杂罩-3-基}氨基)羰基]环丙基} _4_氯苯甲酰胺；{1-[({2_氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂罩 _3_基}氨基)羰基]环丁基}氨基甲酸叔丁基酯；{1-[({2_氧代-1- -(三氟甲氧基) 苄基]-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂罩_3_基}氨基)羰基]环戊基}氨基甲酸叔丁基酯；Ν-{1-[({7-氟-2-氧代-144-(三氟甲氧基)苄基1-2,3,4,5-四氢-IH+苯并氮杂罩-3-基}氨基)羰基]环丙基}苯甲酰胺；和Ν-{1-[({1-[3，5-二(三氟甲基)苄基)-6-氯-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂罩_3_基}氨基)羰基]环丙基}苯甲酰胺；N-{l-[({(3R)-l-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂蕈-3-基}氨基)羰基]环丙基} -1，3-噻唑-2-甲酰胺；{1- [ ({(3R)-1-[3，5- 二 (三氟甲基)苄基]-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂草_3_基}氨基)羰基]环丁基}氨基甲酸叔丁基酯；N-{l-[({(3R)-l-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，5-二氧代-2，3，4，5，-四氢-1H-1-苯并氮杂罩_3_基}环丁基}-1，3-噻唑-2-甲酰胺； N-{1_[ ({(3R) -1-[3，5- 二(三氟甲基)苄基]-2，5- 二氧代-2,3,4,5-四氢-IH+ 苯并氮杂罩_3_基}氨基)羰基]环丁基}-4_氟苯甲酰胺。
9.DGATl抑制剂，其含有化合物或药学活性组分，或其可药用盐。
10.治疗和/或预防高脂质血症、糖尿病或肥胖症的药物，其包含作为活性组分的权利要求1至8的任一项的化合物或其可药用盐。
全文摘要
本发明涉及式(I)代表的化合物其中R1代表氢原子等等；R2和R3代表氢原子等等；R4是式(II)代表的基团R5代表可以被卤素等等取代的苯基；m是1至3的整数；p是0至4的整数；或其可药用盐。
文档编号A61K38/00GK102282158SQ200980154619
公开日2011年12月14日 申请日期2009年10月26日 优先权日2008年11月14日
发明者H·瓦塔纳贝, K·D·戴克斯特拉, 佐佐木康裕, 冈本收, 常名英毅 申请人:Msd K.K.公司, 默沙东公司
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