牙齿矫正器清洁剂的制作方法
专利名称：牙齿矫正器清洁剂的制作方法
牙齿矫正器清洁剂
背景技术：
发明领域本发明涉及不含过硫酸盐的牙齿矫正器清洁剂，其含有低浓度氯己定或其可药用盐。相关技术的说明全口义齿或局部义齿佩戴在口腔中用于替代缺失的牙齿。如同牙齿那样，义齿和其他牙齿矫正器应当经常地清洁以保持口腔健康状况良好。如同牙齿那样，还出于美容原因应当经常清洁牙齿矫正器，例如保持呼吸清新。公知的是，微生物在义齿和其他牙齿矫正器上的沉积和增殖给患者和他们的治疗牙医带来了众多问题。这些问题包括恶臭、义齿诱导的口炎、染色和矫正器以及口腔内部令人不愉快的味道。与牙齿不同的是，义齿和其他牙齿矫正器可以移除用于清洁。牙齿矫正器也由耐用材料如丙烯酸类聚合物制造，这些耐用材料能够抵挡较严苛的清洁条件。因此，它们可以，并且有时，接触严苛的清洁条件。它们通常用以下两种方式中的一种进行清洁在清洁浴中浸泡它们一定时间，或者用洁牙剂或特别配制的清洁乳剂对其进行洗刷。用洁牙剂或乳剂洗刷的优点在于向清洁制剂补充以机械作用。而不利的是，如同牙齿的情况那样，在洗刷过程中可能会遗漏或忽略牙齿矫正器上的一些污点。因此，使用者的剩余牙齿和牙龈可能会接触致病试剂(disease agents)，以及产生不期望的外观后果。 此外，用含磨料成分的牙膏进行洗刷会导致牙齿矫正器的材料刮痕或磨损。浸泡在清洁浴中提供的优点是实现了清洁义齿的每一部分。将义齿完全浸泡在浴中使得该清洁组合物到达用洁牙剂或乳剂进行的普通洗刷不能刷洗到的闭塞或内部表面区域。通常，活性成分以固体形式销售，如义齿清洁剂粉剂或片剂，或以浓缩液体形式销售。 然后将活性成分溶解在水浴中形成清洁浴。尽管严重染色的义齿或那些被大量细菌污染的义齿可能需要长时间(如过夜)浸泡，但是患者常常反对长时间不佩戴它们的假体。此外，简单的浸泡也损失了用乳剂和洁牙剂机械清洗的优点。为了弥补该机械清洁的损失，义齿清洁片剂和散剂可以含有泡腾体系以模拟机械清洗并结合化学清洁剂。或者，可以在具有发动机、振动器、超声发生器或其他搅动清洁浴设备的容器中将清洁浴施用于牙齿矫正器。氯己定(1，6_ 二 -4’ -氯苯基双胍己烷)或其盐在预防人牙菌斑发生或除去牙菌斑中的有效性是公知的。还公知的是，即使在牙齿或口腔护理组合物中短期使用氯己定或其盐造成牙齿和舌头的染上棕色。美国专利US 3，957，967 (1976年5月18日授权)教导了在用于清洁天然牙齿和义齿的牙齿组合物中使用足够减少氯己定的染色作用的脲量。美国专利US 3，960，745(1976年6月1日授权)教导了一种皮肤清洁组合物，其含有氯己定的可溶盐与表面活性剂聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物而不是一般表面活性剂(如阴离子型表面活性剂)的组合物，一般表面活性剂被教导为与氯己定不相容。WO 91/15189(1991年 10月17日公开)公开了一种牙膏，其含有0. 02%-2.0%二葡糖酸氯己定和0. 05%-2.0%单氟磷酸钠的组合物，从而减少与口腔炎和粘膜炎相关的细菌，其中单氟磷酸盐减少了氯己定的染色作用。在本发明中，本发明人已经发现低浓度氯己定或其盐可以在不含过硫酸盐的牙齿矫正器清洁剂组合物中使用以清除菌斑(plaque)，其中所述清洁剂组合物含有选自阳离子型表面活性剂、非离子型表面活性剂、两性离子型表面活性剂或其组合的表面活性剂，并且其中没有与氯己定或其盐相关的染色(staining)。发明概述在一个方面，本发明涉及不含过硫酸盐的牙齿矫正器清洁制剂，其含有低浓度氯己定或其可药用盐。在另一方面，本发明涉及不含过硫酸盐的牙齿矫正器清洁制剂，其含有低浓度氯己定或其可药用盐，和选自阳离子型表面活性剂、非离子型表面活性剂、两性离子型表面活性剂或其组合的表面活性剂。在另一方面，本发明涉及不含过硫酸盐的牙齿矫正器清洁制剂，其含有低浓度氯己定或其可药用盐，选自过硼酸盐和过碳酸盐的氧化剂，和选自阳离子型表面活性剂、非离子型表面活性剂、两性离子型表面活性剂或其组合的表面活性剂。在另一方面，本发明涉及在口腔外部清洁牙齿矫正器的方法，其包括保持所述牙齿矫正器与不含过硫酸盐的牙齿矫正器清洁制剂接触足够清洁牙齿矫正器的时间，并用水漂洗牙齿矫正器，所述不含过硫酸盐的牙齿矫正器清洁制剂含有低浓度氯己定或其可药用
Τττ . ο在另一方面，本发明涉及在口腔外部清洁牙齿矫正器的方法，其包括保持所述牙齿矫正器与不含过硫酸盐的牙齿矫正器清洁制剂接触足够清洁牙齿矫正器的时间，并用水漂洗牙齿矫正器，所述不含过硫酸盐的牙齿矫正器清洁制剂含有泡腾体系(effervescent system)和低浓度氯己定或其可药用盐。在另一方面，本发明涉及在口腔外部清洁牙齿矫正器的方法，其包括保持所述牙齿矫正器与不含过硫酸盐的牙齿矫正器清洁制剂接触足够清洁牙齿矫正器的时间，并用水漂洗牙齿矫正器，所述不含过硫酸盐的牙齿矫正器清洁制剂含有泡腾体系、表面活性剂和低浓度氯己定或其可药用盐。在另一方面，本发明涉及在牙齿矫正器佩戴者口中防止发生牙菌斑和/或减少牙菌斑发生率的方法，该方法通过使用不含过硫酸盐的牙齿矫正器清洁制剂清洁牙齿矫正器足够清洁牙齿矫正器的时间，并用水漂洗牙齿矫正器，然后将所述牙齿矫正器置于所述佩戴者口中，所述不含过硫酸盐的牙齿矫正器清洁制剂含有泡腾体系、表面活性剂和低浓度氯己定或其可药用盐。发明详述术语“清洁”、“清洗”或“洗净”在本文中可以互换使用，并且是指用本文公开的制剂除去位于牙齿矫正器表面上和孔中的食物颗粒、污斑(stain)和其他口腔残余物。术语“氯己定”和“CHX”可以互换使用。在本文中使用的术语“牙齿矫正器”是指义齿或部分义齿、人造牙齿、可摘正畸桥 (removable orthodontic bridges)禾口义齿托(denture plate)(上颂型禾口下颂型)、正崎保持器和矫正器、保护性口腔防护器，防止夜磨牙症和/或颞颂关节(TMJ)病症的夜用防护-fiffTi" ο在本文中使用的术语“义齿清洁剂”是指用于口腔外清洁牙齿矫正器的制剂。本发明的速溶(instant)牙齿矫正器清洁剂制剂可以制造成散剂或片剂，并且特别以片剂清洁剂使用。此外，在一个具体的实施方案中，将该片剂置于优选预加热至30 50°C的升高温度的水浴中。在另一个实施方案中，将片剂置于加热至50 70°C的水浴中。合适地，该牙齿矫正器清洁剂制剂含有氯己定或其可药用盐，其量为全部制剂的 0.01 5. 00重量％ (“wt. %”)。制剂中浓度的选择受到消费者使用时的推荐产品稀释度的强烈影响。在一个实施方案中，氯己定或其可药用盐的存在量为0.05wt. %。所得制剂可以2. 75g清洁剂/150mL水的浓度加入水中。应当理解0. Iwt. %氯己定片剂浓度等同于2.75mg/150mL的清洁溶液或0.0018% (w/v)的氯己定。0. 2%氯己定片剂浓度等同于 2. 75mg/150mL的清洁溶液或0.0037% (w/v)氯己定。合适的氯己定的盐为在环境温度在水中溶解到至少0. 5% w/v的盐，例如，葡糖酸盐、羟乙基磺酸盐(2-羟基乙磺酸盐)、甲酸盐、乙酸盐、谷氨酸盐、琥珀酸盐、单二乙醇酸盐 (monodiglycollate)、二甲磺酸盐、乳酸盐、二异丁酸盐和葡庚糖酸盐。该牙齿矫正器清洁剂制剂合适地使用至少一种氧化剂。氧化剂提供清洁过程中所需的活性氧的源。与标准义齿矫正器清洁剂不同，该速溶制剂不含有发现与氯己定不相容的过硫酸盐氧化剂。适合用于本发明的氧化剂包括但不限于过氧酸盐试剂，如过硼酸盐、过碳酸盐和过焦磷酸盐；碱金属和碱土金属过氧化物，或其组合物。合适试剂的实例包括过硼酸钾、过硼酸铵、过硼酸钠和过硼酸锂的一水合物或四水合物；焦磷酸钠过氧水合物；过氧化镁、过氧化钙、过氧化锶和过氧化锌，或其组合物。合适地，可以使用有机酸过氧化物，如琥珀酸过氧化物、草酸、丙二酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、鞣酸、酒石酸、柠檬酸及其组合物作为氧化剂。该制剂中含有的氧化剂的量为15 70重量％ (% w/w)。在一个实施方案中，使用过硼酸盐和过碳酸盐氧化剂的组合物。在该实施方案中，制剂中含有的过硼酸盐氧化剂的量为全部组合物的5 15% w/w,并且制剂中含有的所述过碳酸盐氧化剂的量为全部组合物的5 15% w/w。在另一实施方案中，仅使用过硼酸盐或仅使用过碳酸盐作为氧化剂。 在该实施方案中，该制剂中含有的氧化剂的量为全部组合物的20 30% w/w。氧化剂通常可以从 DuPont (Wilmington，DE, USA)获得。除了氯己定和氧化剂之外，该制剂还可以含有一种或多种适于在已知牙齿矫正器清洁剂中使用的赋形剂，包括但不限于表面活性剂、漂白活化剂(例如四乙酰基乙二胺、 螯合剂、酶、调味剂、用于片剂配制的润滑剂(苯甲酸钠、聚乙二醇、硬脂酸镁)、抗微生物化合物、甜味剂(糖精、木糖醇、三氯半乳蔗糖)，片剂粘合剂和填料(聚乙烯基吡咯烷酮、纤维素、淀粉)、水分清除剂、防腐剂，等等。该制剂可以含有一种或多种表面活性剂，包括但不限于，阳离子型表面活性剂、两性离子型表面活性剂和非离子型表面活性剂或其组合物。制剂中含有的表面活性剂的总浓度可以为全部组合物的0. 1 10% w/w。合适的阳离子型表面活性剂包括但不限于西吡氯铵(cetylpyridinium chloride)、溴化十六烷基三甲基铵、二异丁基苯氧基乙氧基乙基二甲基苄基氯化铵和椰子烷基三甲基硝酸铵。阴离子型表面活性剂在本发明制剂中不是优选的，因为它们会导致与氯己定的不相容性。一个实施方案含有西吡氯铵，其量为全部组合物的0. 1 3% w/w。另一个实施方案含有西吡氯铵，其量为全部组合物的4. 0 7. 0% w/w。合适的非离子型表面活性剂包括但不限于聚氧乙烯氢化蓖麻油(polyoxyl hydrogenated castor oil)，乙氧基化的脱水山梨糖醇烷酸酯、脂肪酸乙氧基化物、脂肪醇乙氧基化物、脂肪胺乙氧基化物、聚氧乙烯/聚氧丙烯嵌段共聚物(Pluronics)和蔗糖酯。合适的两性离子型表面活性剂包括但不限于椰油酰胺基丙基甜菜碱和烷基酰胺基丙基甜菜碱。一般而言，本发明公开的表面活性剂可以从乂印311 Company, Northfield， Illinois, USA 获得。该制剂可以含有一种或多种螯合剂，其通过将金属离子如钙、钠和重金属阳离子保持在溶液中有利于提高(aid)清洁和漂白能力。螯合剂包括但不限于多磷酸钠，三聚磷酸钠，焦磷酸二氢二钠，焦磷酸四钠，氨基多羧酸盐，如氮川三乙酸和乙二胺四乙酸及其盐， 多磷酸盐和氨基多磷酸盐，例如乙二胺四亚甲基磷酸、二亚乙基三胺五亚甲基磷酸及其盐， 及其组合物。当存在时，制剂中含有的螯合剂的量为全部组合物的1 20% w/w。在一个实施方案中，螯合剂为多磷酸钠，其可从hnophos，Cranbury, New Jersey, USA获得，并且其量为全部组合物的约10 18% w/w。在另一实施方案中，螯合剂为EDTA钠，其可从Dow Chemical Company, Midland, Michigan, USA 获得，并且其量为全部组合物的 1 5% w/w。 在另一实施方案中，使用EDTA和多磷酸钠的组合物，其量为全部组合物的1-20% Wi适合用于本发明组合物中的调味剂包括但不限于冬青油、薄荷油、留兰香油、柠檬油、橙油、茴香油、丁香油、肉桂叶油或其组合物。组合物中存在的调味剂的量为全部组合物的 0. 0 2. 5% w/w。适合用于本发明中的抗微生物剂包括但不限于麝香草酚、薄荷醇、三氯生、苯酚、 桉油精、苯甲酸、4-己基间苯二酚、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、水杨酰胺、苯甲酸钠及其组合物。本领域技术人员将会认识到，所列抗微生物剂可以在本发明制剂中用作防腐剂。适合用于本发明中的水分清除剂包括但不限于无水碳酸钠(soda ash，碳酸钠)，可从 FMC Industrial Chemicals Group，Philadelphia，PA，USA 获得。合适地，该制剂可以含有泡腾体系(effervescent system)，其可以包括一种或多种用于释放或产生气体如二氧化碳、氧气或氮气的成分。单成分泡腾体系的实例为使用已经预载二氧化碳的沸石， 在接触水时释放出二氧化碳。多成分泡腾体系的实例包括碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、有机碳酸盐(赖氨酸碳酸盐、精氨酸碳酸盐)或碱金属过硫酸盐与羧酸(柠檬酸、酸酐) 的组合物；碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、有机碳酸盐或碱金属过硫酸盐与酸式盐(acid salts)(盐酸、硝酸)的组合物；上述化合物的合适组合物；和本领域组合物中常见的其他已知的释放二氧化碳和/或氧的反应。根据本发明的组合物可以通过掺合各成分、然后使用本领域已知的方法包装在囊剂中或压片而制备。牙齿矫正器清洁剂制剂可以为散剂、囊剂、片剂、凝胶剂、乳剂、悬浮剂或液体的形式。各剂型可以本领域常规的方式包装。作为固体剂型，将牙齿矫正器清洁制剂置于水或其他合适的液体中，从而形成清洁组合物并激活清洁过程。在本发明范围内的牙齿矫正器清洁制剂更具体地通过结合下文的非限制性实例进行说明。
实施例实施例1使用体外模型评估因在义齿清洁制剂中包含氯己定带来的菌斑(plaque)预防益处。代替义齿，使用3”χΓ’的丙烯酸类(PMMA)树脂载玻片作为基底。使用前，对载玻片进行喷丸处理(shot-blasted)从而使得表面粗糙化，用除垢剂清洗以除去污物和沙粒，并浸在甲醇中以进一步清洁并消毒该表面。义齿清洁溶液使用市场上获得的泡腾片(Polident Antil3acterial，Dungarvan， Ireland)制备。根据制造商说明，将1片泡腾片加入150mL的45°C自来水中，从而制备标准溶液。为了制备实验溶液，将少量的氯己定(1. 375-5. 500mg，分别相当于0. 05% -0. 20% w/V的片剂)加入标准溶液中，并在轻微搅动下溶解。将载玻片浸入清洁溶液中5分钟，然后除去。剩余清洁溶液的除去通过将载玻片浸入装有水的烧杯中，然后将该载玻片静置干燥而完成。为了在载玻片上生长菌斑，制备的培养基(broth)含有30g Todd Hewitt Broth(脱水)和IOg蔗糖每升去离子水。该培养基在高压釜中于121°C和15psi消毒15 分钟。在冷却至40°C后，以每升液体培养基5mL人唾液(已经从实验操作者收集)接种该培养基。在将该唾液分散在整个液体培养基中后，将该溶液倾倒在载玻片上方，该载玻片已经放置在可高压加热的塑料托盘中。用盖子覆盖该托盘，并在烘箱中于37°C培养18小时。在培养后，将载玻片从托盘中取出，并风干。通过浸在装有水的烧杯中除去残余痕量的培养基而温和地漂洗。通过将载玻片置于37°C的烘箱中45分钟实现最终风干。菌斑发展的程度通过目检和反射计接着用红色染料显露而评估。典型实验的结果记录如下。如可以看出的，含有痕量的氯己定极大地增加了表面对随后产生的生物污垢的抵抗性。
处理%菌斑减少表观(反射计)(目检)未经处理的载破片0没有减少Polident抗菌制剂27.79 土 15.78中度减少Polident 抗菌制剂 + 0.05 % CHX63.87 土 5.54剧烈减少Polident 抗菌制剂 + 0.20% CHX70.29 土 5.02剧烈减少氯己定-诱导的染色(staining)的可能性在Lucitone 199义齿丙烯酸类 (Dentsply, York，PA)的样品上进行检测。在一个研究中，使用以下四种暴露循环(exposure cycle)中的一种重复处理样品1)浸没在 Polident 抗菌剂("Poli A/B”)中
2)浸没在添加 0. 05% CHX 的 Polident 抗菌剂("Poli A/B+CHX)中3)浸没在添加0.05% CHX的PoIident抗菌剂中，接着浸没在浓茶(“Clean/Tea”) 中4)浸没在浓茶中，接着浸没在添加有0. 05% CHX的Polident抗菌剂(“Tea/ Clean”)中在暴露各循环30 天后，使用 HunterLab MiniScan (HunterLab, Reston, VA)比色计分析各样品，以检测污斑(stain)的形成。
权利要求
1.不含过硫酸盐的牙齿矫正器清洁组合物，其含有在可药用载体中的低浓度氯己定或其可药用盐。
2.不含过硫酸盐的牙齿矫正器清洁组合物，其含有在可药用载体中的低浓度氯己定或其可药用盐，以及选自阳离子型表面活性剂、非离子型表面活性剂、两性离子型表面活性剂或其组合的表面活性剂。
3.不含过硫酸盐的牙齿矫正器清洁组合物，其含有在可药用载体中的低浓度氯己定或其可药用盐，选自过硼酸盐和过碳酸盐的氧化剂，以及选自阳离子型表面活性剂、非离子型表面活性剂、两性离子型表面活性剂或其组合的表面活性剂。
4.在口腔外部清洁牙齿矫正器的方法，其包括保持所述牙齿矫正器与不含过硫酸盐的牙齿矫正器清洁组合物接触足够清洁牙齿矫正器的时间，并用水漂洗牙齿矫正器，所述不含过硫酸盐的牙齿矫正器清洁组合物含有低浓度氯己定或其可药用盐。
5.在口腔外部清洁牙齿矫正器的方法，其包括保持所述牙齿矫正器与不含过硫酸盐的牙齿矫正器清洁组合物接触足够清洁牙齿矫正器的时间，并用水漂洗牙齿矫正器，所述不含过硫酸盐的牙齿矫正器清洁组合物含有泡腾体系和低浓度氯己定或其可药用盐。
6.在口腔外部清洁牙齿矫正器的方法，其包括保持所述牙齿矫正器与不含过硫酸盐的牙齿矫正器清洁组合物接触足够清洁牙齿矫正器的时间，并用水漂洗牙齿矫正器，所述不含过硫酸盐的牙齿矫正器清洁组合物含有泡腾体系、表面活性剂和低浓度氯己定或其可药用ik ο
7.在牙齿矫正器佩戴者口中防止发生牙菌斑和/或减少牙菌斑发生率的方法，该方法通过使用不含过硫酸盐的牙齿矫正器清洁制剂清洁牙齿矫正器足够清洁牙齿矫正器的时间，并用水漂洗牙齿矫正器，然后将所述牙齿矫正器置于所述佩戴者口中，所述不含过硫酸盐的牙齿矫正器清洁制剂含有泡腾体系、表面活性剂和低浓度氯己定或其可药用盐。
全文摘要
本发明涉及不含过硫酸盐的牙齿矫正器清洁剂，其含有低浓度氯己定或其可药用盐。
文档编号A61K9/00GK102281866SQ200980154694
公开日2011年12月14日 申请日期2009年11月17日 优先权日2008年11月17日
发明者肖恩.M.韦特勒 申请人:葛兰素史密斯克莱有限责任公司
牙齿矫正器清洁剂
背景技术：
发明领域本发明涉及不含过硫酸盐的牙齿矫正器清洁剂，其含有低浓度氯己定或其可药用盐。相关技术的说明全口义齿或局部义齿佩戴在口腔中用于替代缺失的牙齿。如同牙齿那样，义齿和其他牙齿矫正器应当经常地清洁以保持口腔健康状况良好。如同牙齿那样，还出于美容原因应当经常清洁牙齿矫正器，例如保持呼吸清新。公知的是，微生物在义齿和其他牙齿矫正器上的沉积和增殖给患者和他们的治疗牙医带来了众多问题。这些问题包括恶臭、义齿诱导的口炎、染色和矫正器以及口腔内部令人不愉快的味道。与牙齿不同的是，义齿和其他牙齿矫正器可以移除用于清洁。牙齿矫正器也由耐用材料如丙烯酸类聚合物制造，这些耐用材料能够抵挡较严苛的清洁条件。因此，它们可以，并且有时，接触严苛的清洁条件。它们通常用以下两种方式中的一种进行清洁在清洁浴中浸泡它们一定时间，或者用洁牙剂或特别配制的清洁乳剂对其进行洗刷。用洁牙剂或乳剂洗刷的优点在于向清洁制剂补充以机械作用。而不利的是，如同牙齿的情况那样，在洗刷过程中可能会遗漏或忽略牙齿矫正器上的一些污点。因此，使用者的剩余牙齿和牙龈可能会接触致病试剂(disease agents)，以及产生不期望的外观后果。 此外，用含磨料成分的牙膏进行洗刷会导致牙齿矫正器的材料刮痕或磨损。浸泡在清洁浴中提供的优点是实现了清洁义齿的每一部分。将义齿完全浸泡在浴中使得该清洁组合物到达用洁牙剂或乳剂进行的普通洗刷不能刷洗到的闭塞或内部表面区域。通常，活性成分以固体形式销售，如义齿清洁剂粉剂或片剂，或以浓缩液体形式销售。 然后将活性成分溶解在水浴中形成清洁浴。尽管严重染色的义齿或那些被大量细菌污染的义齿可能需要长时间(如过夜)浸泡，但是患者常常反对长时间不佩戴它们的假体。此外，简单的浸泡也损失了用乳剂和洁牙剂机械清洗的优点。为了弥补该机械清洁的损失，义齿清洁片剂和散剂可以含有泡腾体系以模拟机械清洗并结合化学清洁剂。或者，可以在具有发动机、振动器、超声发生器或其他搅动清洁浴设备的容器中将清洁浴施用于牙齿矫正器。氯己定(1，6_ 二 -4’ -氯苯基双胍己烷)或其盐在预防人牙菌斑发生或除去牙菌斑中的有效性是公知的。还公知的是，即使在牙齿或口腔护理组合物中短期使用氯己定或其盐造成牙齿和舌头的染上棕色。美国专利US 3，957，967 (1976年5月18日授权)教导了在用于清洁天然牙齿和义齿的牙齿组合物中使用足够减少氯己定的染色作用的脲量。美国专利US 3，960，745(1976年6月1日授权)教导了一种皮肤清洁组合物，其含有氯己定的可溶盐与表面活性剂聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物而不是一般表面活性剂(如阴离子型表面活性剂)的组合物，一般表面活性剂被教导为与氯己定不相容。WO 91/15189(1991年 10月17日公开)公开了一种牙膏，其含有0. 02%-2.0%二葡糖酸氯己定和0. 05%-2.0%单氟磷酸钠的组合物，从而减少与口腔炎和粘膜炎相关的细菌，其中单氟磷酸盐减少了氯己定的染色作用。在本发明中，本发明人已经发现低浓度氯己定或其盐可以在不含过硫酸盐的牙齿矫正器清洁剂组合物中使用以清除菌斑(plaque)，其中所述清洁剂组合物含有选自阳离子型表面活性剂、非离子型表面活性剂、两性离子型表面活性剂或其组合的表面活性剂，并且其中没有与氯己定或其盐相关的染色(staining)。发明概述在一个方面，本发明涉及不含过硫酸盐的牙齿矫正器清洁制剂，其含有低浓度氯己定或其可药用盐。在另一方面，本发明涉及不含过硫酸盐的牙齿矫正器清洁制剂，其含有低浓度氯己定或其可药用盐，和选自阳离子型表面活性剂、非离子型表面活性剂、两性离子型表面活性剂或其组合的表面活性剂。在另一方面，本发明涉及不含过硫酸盐的牙齿矫正器清洁制剂，其含有低浓度氯己定或其可药用盐，选自过硼酸盐和过碳酸盐的氧化剂，和选自阳离子型表面活性剂、非离子型表面活性剂、两性离子型表面活性剂或其组合的表面活性剂。在另一方面，本发明涉及在口腔外部清洁牙齿矫正器的方法，其包括保持所述牙齿矫正器与不含过硫酸盐的牙齿矫正器清洁制剂接触足够清洁牙齿矫正器的时间，并用水漂洗牙齿矫正器，所述不含过硫酸盐的牙齿矫正器清洁制剂含有低浓度氯己定或其可药用
Τττ . ο在另一方面，本发明涉及在口腔外部清洁牙齿矫正器的方法，其包括保持所述牙齿矫正器与不含过硫酸盐的牙齿矫正器清洁制剂接触足够清洁牙齿矫正器的时间，并用水漂洗牙齿矫正器，所述不含过硫酸盐的牙齿矫正器清洁制剂含有泡腾体系(effervescent system)和低浓度氯己定或其可药用盐。在另一方面，本发明涉及在口腔外部清洁牙齿矫正器的方法，其包括保持所述牙齿矫正器与不含过硫酸盐的牙齿矫正器清洁制剂接触足够清洁牙齿矫正器的时间，并用水漂洗牙齿矫正器，所述不含过硫酸盐的牙齿矫正器清洁制剂含有泡腾体系、表面活性剂和低浓度氯己定或其可药用盐。在另一方面，本发明涉及在牙齿矫正器佩戴者口中防止发生牙菌斑和/或减少牙菌斑发生率的方法，该方法通过使用不含过硫酸盐的牙齿矫正器清洁制剂清洁牙齿矫正器足够清洁牙齿矫正器的时间，并用水漂洗牙齿矫正器，然后将所述牙齿矫正器置于所述佩戴者口中，所述不含过硫酸盐的牙齿矫正器清洁制剂含有泡腾体系、表面活性剂和低浓度氯己定或其可药用盐。发明详述术语“清洁”、“清洗”或“洗净”在本文中可以互换使用，并且是指用本文公开的制剂除去位于牙齿矫正器表面上和孔中的食物颗粒、污斑(stain)和其他口腔残余物。术语“氯己定”和“CHX”可以互换使用。在本文中使用的术语“牙齿矫正器”是指义齿或部分义齿、人造牙齿、可摘正畸桥 (removable orthodontic bridges)禾口义齿托(denture plate)(上颂型禾口下颂型)、正崎保持器和矫正器、保护性口腔防护器，防止夜磨牙症和/或颞颂关节(TMJ)病症的夜用防护-fiffTi" ο在本文中使用的术语“义齿清洁剂”是指用于口腔外清洁牙齿矫正器的制剂。本发明的速溶(instant)牙齿矫正器清洁剂制剂可以制造成散剂或片剂，并且特别以片剂清洁剂使用。此外，在一个具体的实施方案中，将该片剂置于优选预加热至30 50°C的升高温度的水浴中。在另一个实施方案中，将片剂置于加热至50 70°C的水浴中。合适地，该牙齿矫正器清洁剂制剂含有氯己定或其可药用盐，其量为全部制剂的 0.01 5. 00重量％ (“wt. %”)。制剂中浓度的选择受到消费者使用时的推荐产品稀释度的强烈影响。在一个实施方案中，氯己定或其可药用盐的存在量为0.05wt. %。所得制剂可以2. 75g清洁剂/150mL水的浓度加入水中。应当理解0. Iwt. %氯己定片剂浓度等同于2.75mg/150mL的清洁溶液或0.0018% (w/v)的氯己定。0. 2%氯己定片剂浓度等同于 2. 75mg/150mL的清洁溶液或0.0037% (w/v)氯己定。合适的氯己定的盐为在环境温度在水中溶解到至少0. 5% w/v的盐，例如，葡糖酸盐、羟乙基磺酸盐(2-羟基乙磺酸盐)、甲酸盐、乙酸盐、谷氨酸盐、琥珀酸盐、单二乙醇酸盐 (monodiglycollate)、二甲磺酸盐、乳酸盐、二异丁酸盐和葡庚糖酸盐。该牙齿矫正器清洁剂制剂合适地使用至少一种氧化剂。氧化剂提供清洁过程中所需的活性氧的源。与标准义齿矫正器清洁剂不同，该速溶制剂不含有发现与氯己定不相容的过硫酸盐氧化剂。适合用于本发明的氧化剂包括但不限于过氧酸盐试剂，如过硼酸盐、过碳酸盐和过焦磷酸盐；碱金属和碱土金属过氧化物，或其组合物。合适试剂的实例包括过硼酸钾、过硼酸铵、过硼酸钠和过硼酸锂的一水合物或四水合物；焦磷酸钠过氧水合物；过氧化镁、过氧化钙、过氧化锶和过氧化锌，或其组合物。合适地，可以使用有机酸过氧化物，如琥珀酸过氧化物、草酸、丙二酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、鞣酸、酒石酸、柠檬酸及其组合物作为氧化剂。该制剂中含有的氧化剂的量为15 70重量％ (% w/w)。在一个实施方案中，使用过硼酸盐和过碳酸盐氧化剂的组合物。在该实施方案中，制剂中含有的过硼酸盐氧化剂的量为全部组合物的5 15% w/w,并且制剂中含有的所述过碳酸盐氧化剂的量为全部组合物的5 15% w/w。在另一实施方案中，仅使用过硼酸盐或仅使用过碳酸盐作为氧化剂。 在该实施方案中，该制剂中含有的氧化剂的量为全部组合物的20 30% w/w。氧化剂通常可以从 DuPont (Wilmington，DE, USA)获得。除了氯己定和氧化剂之外，该制剂还可以含有一种或多种适于在已知牙齿矫正器清洁剂中使用的赋形剂，包括但不限于表面活性剂、漂白活化剂(例如四乙酰基乙二胺、 螯合剂、酶、调味剂、用于片剂配制的润滑剂(苯甲酸钠、聚乙二醇、硬脂酸镁)、抗微生物化合物、甜味剂(糖精、木糖醇、三氯半乳蔗糖)，片剂粘合剂和填料(聚乙烯基吡咯烷酮、纤维素、淀粉)、水分清除剂、防腐剂，等等。该制剂可以含有一种或多种表面活性剂，包括但不限于，阳离子型表面活性剂、两性离子型表面活性剂和非离子型表面活性剂或其组合物。制剂中含有的表面活性剂的总浓度可以为全部组合物的0. 1 10% w/w。合适的阳离子型表面活性剂包括但不限于西吡氯铵(cetylpyridinium chloride)、溴化十六烷基三甲基铵、二异丁基苯氧基乙氧基乙基二甲基苄基氯化铵和椰子烷基三甲基硝酸铵。阴离子型表面活性剂在本发明制剂中不是优选的，因为它们会导致与氯己定的不相容性。一个实施方案含有西吡氯铵，其量为全部组合物的0. 1 3% w/w。另一个实施方案含有西吡氯铵，其量为全部组合物的4. 0 7. 0% w/w。合适的非离子型表面活性剂包括但不限于聚氧乙烯氢化蓖麻油(polyoxyl hydrogenated castor oil)，乙氧基化的脱水山梨糖醇烷酸酯、脂肪酸乙氧基化物、脂肪醇乙氧基化物、脂肪胺乙氧基化物、聚氧乙烯/聚氧丙烯嵌段共聚物(Pluronics)和蔗糖酯。合适的两性离子型表面活性剂包括但不限于椰油酰胺基丙基甜菜碱和烷基酰胺基丙基甜菜碱。一般而言，本发明公开的表面活性剂可以从乂印311 Company, Northfield， Illinois, USA 获得。该制剂可以含有一种或多种螯合剂，其通过将金属离子如钙、钠和重金属阳离子保持在溶液中有利于提高(aid)清洁和漂白能力。螯合剂包括但不限于多磷酸钠，三聚磷酸钠，焦磷酸二氢二钠，焦磷酸四钠，氨基多羧酸盐，如氮川三乙酸和乙二胺四乙酸及其盐， 多磷酸盐和氨基多磷酸盐，例如乙二胺四亚甲基磷酸、二亚乙基三胺五亚甲基磷酸及其盐， 及其组合物。当存在时，制剂中含有的螯合剂的量为全部组合物的1 20% w/w。在一个实施方案中，螯合剂为多磷酸钠，其可从hnophos，Cranbury, New Jersey, USA获得，并且其量为全部组合物的约10 18% w/w。在另一实施方案中，螯合剂为EDTA钠，其可从Dow Chemical Company, Midland, Michigan, USA 获得，并且其量为全部组合物的 1 5% w/w。 在另一实施方案中，使用EDTA和多磷酸钠的组合物，其量为全部组合物的1-20% Wi适合用于本发明组合物中的调味剂包括但不限于冬青油、薄荷油、留兰香油、柠檬油、橙油、茴香油、丁香油、肉桂叶油或其组合物。组合物中存在的调味剂的量为全部组合物的 0. 0 2. 5% w/w。适合用于本发明中的抗微生物剂包括但不限于麝香草酚、薄荷醇、三氯生、苯酚、 桉油精、苯甲酸、4-己基间苯二酚、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、水杨酰胺、苯甲酸钠及其组合物。本领域技术人员将会认识到，所列抗微生物剂可以在本发明制剂中用作防腐剂。适合用于本发明中的水分清除剂包括但不限于无水碳酸钠(soda ash，碳酸钠)，可从 FMC Industrial Chemicals Group，Philadelphia，PA，USA 获得。合适地，该制剂可以含有泡腾体系(effervescent system)，其可以包括一种或多种用于释放或产生气体如二氧化碳、氧气或氮气的成分。单成分泡腾体系的实例为使用已经预载二氧化碳的沸石， 在接触水时释放出二氧化碳。多成分泡腾体系的实例包括碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、有机碳酸盐(赖氨酸碳酸盐、精氨酸碳酸盐)或碱金属过硫酸盐与羧酸(柠檬酸、酸酐) 的组合物；碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、有机碳酸盐或碱金属过硫酸盐与酸式盐(acid salts)(盐酸、硝酸)的组合物；上述化合物的合适组合物；和本领域组合物中常见的其他已知的释放二氧化碳和/或氧的反应。根据本发明的组合物可以通过掺合各成分、然后使用本领域已知的方法包装在囊剂中或压片而制备。牙齿矫正器清洁剂制剂可以为散剂、囊剂、片剂、凝胶剂、乳剂、悬浮剂或液体的形式。各剂型可以本领域常规的方式包装。作为固体剂型，将牙齿矫正器清洁制剂置于水或其他合适的液体中，从而形成清洁组合物并激活清洁过程。在本发明范围内的牙齿矫正器清洁制剂更具体地通过结合下文的非限制性实例进行说明。
实施例实施例1使用体外模型评估因在义齿清洁制剂中包含氯己定带来的菌斑(plaque)预防益处。代替义齿，使用3”χΓ’的丙烯酸类(PMMA)树脂载玻片作为基底。使用前，对载玻片进行喷丸处理(shot-blasted)从而使得表面粗糙化，用除垢剂清洗以除去污物和沙粒，并浸在甲醇中以进一步清洁并消毒该表面。义齿清洁溶液使用市场上获得的泡腾片(Polident Antil3acterial，Dungarvan， Ireland)制备。根据制造商说明，将1片泡腾片加入150mL的45°C自来水中，从而制备标准溶液。为了制备实验溶液，将少量的氯己定(1. 375-5. 500mg，分别相当于0. 05% -0. 20% w/V的片剂)加入标准溶液中，并在轻微搅动下溶解。将载玻片浸入清洁溶液中5分钟，然后除去。剩余清洁溶液的除去通过将载玻片浸入装有水的烧杯中，然后将该载玻片静置干燥而完成。为了在载玻片上生长菌斑，制备的培养基(broth)含有30g Todd Hewitt Broth(脱水)和IOg蔗糖每升去离子水。该培养基在高压釜中于121°C和15psi消毒15 分钟。在冷却至40°C后，以每升液体培养基5mL人唾液(已经从实验操作者收集)接种该培养基。在将该唾液分散在整个液体培养基中后，将该溶液倾倒在载玻片上方，该载玻片已经放置在可高压加热的塑料托盘中。用盖子覆盖该托盘，并在烘箱中于37°C培养18小时。在培养后，将载玻片从托盘中取出，并风干。通过浸在装有水的烧杯中除去残余痕量的培养基而温和地漂洗。通过将载玻片置于37°C的烘箱中45分钟实现最终风干。菌斑发展的程度通过目检和反射计接着用红色染料显露而评估。典型实验的结果记录如下。如可以看出的，含有痕量的氯己定极大地增加了表面对随后产生的生物污垢的抵抗性。
处理%菌斑减少表观(反射计)(目检)未经处理的载破片0没有减少Polident抗菌制剂27.79 土 15.78中度减少Polident 抗菌制剂 + 0.05 % CHX63.87 土 5.54剧烈减少Polident 抗菌制剂 + 0.20% CHX70.29 土 5.02剧烈减少氯己定-诱导的染色(staining)的可能性在Lucitone 199义齿丙烯酸类 (Dentsply, York，PA)的样品上进行检测。在一个研究中，使用以下四种暴露循环(exposure cycle)中的一种重复处理样品1)浸没在 Polident 抗菌剂("Poli A/B”)中
2)浸没在添加 0. 05% CHX 的 Polident 抗菌剂("Poli A/B+CHX)中3)浸没在添加0.05% CHX的PoIident抗菌剂中，接着浸没在浓茶(“Clean/Tea”) 中4)浸没在浓茶中，接着浸没在添加有0. 05% CHX的Polident抗菌剂(“Tea/ Clean”)中在暴露各循环30 天后，使用 HunterLab MiniScan (HunterLab, Reston, VA)比色计分析各样品，以检测污斑(stain)的形成。
权利要求
1.不含过硫酸盐的牙齿矫正器清洁组合物，其含有在可药用载体中的低浓度氯己定或其可药用盐。
2.不含过硫酸盐的牙齿矫正器清洁组合物，其含有在可药用载体中的低浓度氯己定或其可药用盐，以及选自阳离子型表面活性剂、非离子型表面活性剂、两性离子型表面活性剂或其组合的表面活性剂。
3.不含过硫酸盐的牙齿矫正器清洁组合物，其含有在可药用载体中的低浓度氯己定或其可药用盐，选自过硼酸盐和过碳酸盐的氧化剂，以及选自阳离子型表面活性剂、非离子型表面活性剂、两性离子型表面活性剂或其组合的表面活性剂。
4.在口腔外部清洁牙齿矫正器的方法，其包括保持所述牙齿矫正器与不含过硫酸盐的牙齿矫正器清洁组合物接触足够清洁牙齿矫正器的时间，并用水漂洗牙齿矫正器，所述不含过硫酸盐的牙齿矫正器清洁组合物含有低浓度氯己定或其可药用盐。
5.在口腔外部清洁牙齿矫正器的方法，其包括保持所述牙齿矫正器与不含过硫酸盐的牙齿矫正器清洁组合物接触足够清洁牙齿矫正器的时间，并用水漂洗牙齿矫正器，所述不含过硫酸盐的牙齿矫正器清洁组合物含有泡腾体系和低浓度氯己定或其可药用盐。
6.在口腔外部清洁牙齿矫正器的方法，其包括保持所述牙齿矫正器与不含过硫酸盐的牙齿矫正器清洁组合物接触足够清洁牙齿矫正器的时间，并用水漂洗牙齿矫正器，所述不含过硫酸盐的牙齿矫正器清洁组合物含有泡腾体系、表面活性剂和低浓度氯己定或其可药用ik ο
7.在牙齿矫正器佩戴者口中防止发生牙菌斑和/或减少牙菌斑发生率的方法，该方法通过使用不含过硫酸盐的牙齿矫正器清洁制剂清洁牙齿矫正器足够清洁牙齿矫正器的时间，并用水漂洗牙齿矫正器，然后将所述牙齿矫正器置于所述佩戴者口中，所述不含过硫酸盐的牙齿矫正器清洁制剂含有泡腾体系、表面活性剂和低浓度氯己定或其可药用盐。
全文摘要
本发明涉及不含过硫酸盐的牙齿矫正器清洁剂，其含有低浓度氯己定或其可药用盐。
文档编号A61K9/00GK102281866SQ200980154694
公开日2011年12月14日 申请日期2009年11月17日 优先权日2008年11月17日
发明者肖恩.M.韦特勒 申请人:葛兰素史密斯克莱有限责任公司
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