包括7-羟基-苯并咪唑-4-基-甲酮衍生物的糖原合酶激酶-3β抑制剂的制作方法
专利名称：包括7-羟基-苯并咪唑-4-基-甲酮衍生物的糖原合酶激酶-3β抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于抑制糖原合酶激酶-3 β (GSK-3 β )活性的化合物、其制备方法以及含有所述化合物作为活性成分的药物组合物。
背景技术：
糖原合酶激酶-3 (GSK3)为脯氨酸定向的丝氨酸-苏氨酸激酶，其最初被鉴定为通过磷酸化使糖原合酶失活的蛋白质。已经识别了两种同工型(isoform)，a(GSK3a)和 β (GSK3i3)，它们显示了相互高度氨基酸同源性。先前研究已经报道了 GSK3i3牵涉在能量代谢、神经细胞发育和体图式形成(body pattern formation)中(NPL 1)。神经变性自然病变(naturopathy)包括阿尔茨海默病，其特征在于微管相关蛋白 τ在脯氨酸定向的丝氨酸/苏氨酸磷酸化位点的异常高度磷酸化(NPL2)。GSK3i3已经被鉴定为在疾病相关位点介导异常τ磷酸化的主要候选物(NPLs 3-6)。因此，GSK3 β为在神经变性τ病变(包括阿尔茨海默病)的治疗性介入的有前景的靶标。碳酸锂、枸椽酸锂和氯化锂一般用于治疗各种病症，如躁狂症、抑郁和偏头痛，且也用作“增效”剂以增强用于单相抑郁的其它标准药物的益处。锂为GSK3i3抑制剂，且因此GSK3 β抑制剂为治疗各种所述病症的有前景的靶标。已经报道了在肥胖的糖尿病小鼠中的GSK3活性约为对照的两倍(NPL7)，且GSK3 在2型糖尿病患者中的活性和表达相对地显著高于在正常人中的活性和表达(NPL 8)。因此，GSK3抑制剂用于通过减弱葡萄糖合酶的活性来治疗2型糖尿病。总的来说，GSK3i3抑制剂可用于广谱的疾病，诸如阿尔茨海默病、躁狂症、抑郁、偏头痛和2型糖尿病，且极其需要开发这样的抑制剂以治疗和/或预防GSK3i3依赖性疾病。本发明的发明人致力于开发GSK_3i3的有效抑制剂且已经发现苯并咪唑衍生物可选择性抑制GSK3i3的活性。引用列表非专利文献[NPL IjPlyte SE, et al. , Biochim. Biophys. Acta, 1114:147-162,1992[NPL 2]Lee VM,et al. ,Annu.Rev. Neurosci. 24 :1121-1159,2001[NPL 3]Hanger DP, et al.，Neurosci. Lett. 147 :58-62,1992[NPL 4]Ishiguro K,et al. , J. Biol. Chem. 267 :10897-10901,1992[NPL 5]Mandelkow EM,et al.，FEBS Lett. 314 :315-321,1992[NPL 6]Paudel HK, et al.，J. Biol. Chem. 268 :23512-23518,1993
[NPL 7]Eldar-Finkelman H, et al.，Diabetes,48 1662—1666，1999[NPL 8]Nikoulina SE, et al.，Diabetes,49 :263-271,2000
发明内容
因此，本发明的目的为提供具有对GSK_3i3的高抑制活性的GSK3i3抑制剂。本发明的另一个目的为提供包含所述化合物、其药用盐、水合物、溶剂化物或异构体的药物组合物以用于治疗有此需要的患者的GSK-3 β依赖性疾病。根据本发明的一个方面，本发明提供了式(I)的化合物及其药用盐、水合物、溶剂化物或异构体
权利要求
1. 一种GSK_3i3抑制剂，其包括至少一种式(I)表示的化合物或其盐、水合物、溶剂化物或异构体，
2.权利要求1的GSK-3i3抑制剂，其中M为哌啶-4-基、哌啶-3-基、哌啶-2-基、哌嗪-1-基、吡咯烷-3-基、氮杂环丁烷-3-基、环己基或金刚烷-3-基，其各自任选被1或2 个各自独立选自基团A的取代基取代。
3.权利要求1或2的GSK-3β抑制剂，其中X为噻吩-2-基。
4.权利要求1或2的GSK-3β抑制剂，其中X为苯基。
5.权利要求1或2的GSK-3β抑制剂，其中X为环丙基。
6.权利要求1或2的GSK-3i3抑制剂，其中X为环戊基。
7.权利要求1或2的化合物，其中X为二环[2.2.1]庚-2-基。
8.权利要求1或2的化合物，其中X为5-溴噻吩-2-基。
9.权利要求1或2的化合物，其中X为5-(哌嗪-1-基)噻吩-2-基。
10.权利要求1或2的化合物，其中X为噻吩-2-基甲基。
11.权利要求1的GSK-3i3抑制剂，其选自2-环丙基-Lι-羟基-N-_(哌啶-4-基甲基)_-IH-苯并[d]咪唑- 7~甲酰胺，2-环丙基-Lι-羟基-N-_(哌啶-3-基甲基)_-IH-苯并[d]咪唑- 甲酰胺，2-环丙基-Lι-羟基-N-_(哌啶-2-基甲基)_-IH-苯并[d]咪唑- 甲酰胺，2-环丙基-4-羟基-N-(l-甲基哌啶-3-基)-IH-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺， (S)-2-环丙基-4-羟基-N-(哌啶-3-基)-IH-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺， 2-环丙基-4-羟基-N-(哌啶-4-基)-IH-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺， 2-环丙基-4-羟基-N-(哌啶-3-基)-IH-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺， 2-环丙基-4-羟基-N-(吡咯烷-3-基)-IH-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺，N-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-2-环丙基-4-羟基-IH-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺，2-环戊基-4-羟基-N-(哌啶-2-基甲基)-IH-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺，2-环戊基-4-羟基-N-(哌啶-3-基甲基)-IH-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺，(S)-2-环戊基-4-羟基-N-(哌啶-3-基)-IH-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺，(S) -4-羟基-2-苯基-N-(哌啶-3-基)-IH-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺，4-羟基-2-苯基-N-(哌啶-2-基甲基)-IH-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺，4-羟基-2-苯基-N-(哌啶-3-基甲基)-IH-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺，7-羟基-N- (4-羟基环己基)-2-(噻吩-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，(7-羟基-2-[噻吩-2-基]-IH-苯并[d]咪唑-4-基)(哌嗪-1-基)甲酮，7-羟基-N-(哌啶-3-基)-2-(噻吩-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，7-羟基-N-[2-(哌嗪-1-基)乙基]-2-(噻吩-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，(R) -7-羟基-N-(哌啶-3-基)-2-(噻吩-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺， (S) -7-羟基-N-(哌啶-3-基)-2-(噻吩-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺， 7-羟基-N-(哌啶-3-基甲基)-2-(噻吩-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺， 7-羟基-N-(哌啶-4-基)-2-(噻吩-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺， 7-羟基-N-(l-甲基哌啶-3-基)-2-(噻吩-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺， 7-羟基-N-(哌啶-4-基甲基)-2-(噻吩-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺， N-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-7-羟基-2-(噻吩-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，7-羟基-N-(吡咯烷-3-基)-2-(噻吩-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺， 7-羟基-N-(哌啶-2-基甲基)-2-(噻吩-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺， 7-羟基-N-(吡咯烷-3-基甲基)-2-(噻吩-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺， N-(4-氨基环己基)-7-羟基-2-(噻吩-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺， 2-( 二环[2. 2. 1]庚-2-基)-7-羟基-N-(哌啶-3-基甲基)-IH-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，2- ( 二环[2. 2. 1]庚-2-基)-7-羟基-N-(哌啶-3-基)-IH-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，(S) -3- (2- (5-溴噻吩-2-基)-7-羟基-IH-苯并[d]咪唑-4-甲酰氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，(S) -2- (5-溴噻吩-2-基)-7-羟基-N-(哌啶-3-基)-IH-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺， 2- ( 二环[2. 2. 1]庚-2-基)-7-羟基-N- ((S)-哌啶-3-基)-IH-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，2-( 二环[2. 2. 1]庚-2-基)-7-羟基-N-(3-氨基金刚烷-1-基)-1Η-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，2-(噻吩-2-基)-7-羟基-N-(3-氨基金刚烷-1-基)-IH-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺， N-(3-氨基环己基)-2-( 二环[2. 2. 1]庚-2-基)-7-羟基-IH-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，N_{[(顺)-4-氨基环己基]甲基}-2-( 二环[2.2. 1]庚-2-基)-7-羟基-IH-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，(S)-7-羟基-2-(5-(哌嗪-1-基)噻吩-2-基)-N-(哌啶-3-基)-IH-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，(R)-7-羟基-N-(哌啶-3-基甲基)-2-(噻吩-2-基甲基)-IH-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，(S)-7-羟基-N-(哌啶-3-基)-2-(噻吩-2-基甲基)-IH-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，(S)-7-羟基-N-(哌啶-3-基甲基)-2-(噻吩-2-基甲基)-IH-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，和4-[7-羟基-2-(噻吩-2-基)-1Η-苯并[d]咪唑-4-甲酰氨基]环己烷羧酸。
12.一种用于预防或治疗GSK-3i3依赖性疾病的药物组合物，其包含至少一种化合物以及药用载体，其中所述化合物为权利要求1至11中任一项的GSK-3i3抑制剂。
13.权利要求13的药物组合物，其中所述GSK-3i3依赖性疾病选自阿尔茨海默病、躁狂症、抑郁、偏头痛和2型糖尿病。
14.治疗或预防受试者中GSK-33依赖性疾病的方法，所述方法包括对受试者给予有效量的一种选自权利要求1至11中任一项的GSK-3i3抑制剂的化合物。
15.权利要求1至11中任一项的GSK-3i3抑制剂在制备用于治疗或预防GSK-3β依赖性疾病的药物中的用途。
全文摘要
本发明提供了包括7-羟基-苯并咪唑-4-基-甲酮衍生物的GSK-3β抑制剂。例如，所述抑制剂具有下述通式(I)。
文档编号A61P25/24GK102292083SQ200980154989
公开日2011年12月21日 申请日期2009年9月29日 优先权日2008年11月20日
发明者久田升二, 大泽龙司, 松尾洋 申请人:肿瘤疗法科学股份有限公司
技术领域：
本发明涉及用于抑制糖原合酶激酶-3 β (GSK-3 β )活性的化合物、其制备方法以及含有所述化合物作为活性成分的药物组合物。
背景技术：
糖原合酶激酶-3 (GSK3)为脯氨酸定向的丝氨酸-苏氨酸激酶，其最初被鉴定为通过磷酸化使糖原合酶失活的蛋白质。已经识别了两种同工型(isoform)，a(GSK3a)和 β (GSK3i3)，它们显示了相互高度氨基酸同源性。先前研究已经报道了 GSK3i3牵涉在能量代谢、神经细胞发育和体图式形成(body pattern formation)中(NPL 1)。神经变性自然病变(naturopathy)包括阿尔茨海默病，其特征在于微管相关蛋白 τ在脯氨酸定向的丝氨酸/苏氨酸磷酸化位点的异常高度磷酸化(NPL2)。GSK3i3已经被鉴定为在疾病相关位点介导异常τ磷酸化的主要候选物(NPLs 3-6)。因此，GSK3 β为在神经变性τ病变(包括阿尔茨海默病)的治疗性介入的有前景的靶标。碳酸锂、枸椽酸锂和氯化锂一般用于治疗各种病症，如躁狂症、抑郁和偏头痛，且也用作“增效”剂以增强用于单相抑郁的其它标准药物的益处。锂为GSK3i3抑制剂，且因此GSK3 β抑制剂为治疗各种所述病症的有前景的靶标。已经报道了在肥胖的糖尿病小鼠中的GSK3活性约为对照的两倍(NPL7)，且GSK3 在2型糖尿病患者中的活性和表达相对地显著高于在正常人中的活性和表达(NPL 8)。因此，GSK3抑制剂用于通过减弱葡萄糖合酶的活性来治疗2型糖尿病。总的来说，GSK3i3抑制剂可用于广谱的疾病，诸如阿尔茨海默病、躁狂症、抑郁、偏头痛和2型糖尿病，且极其需要开发这样的抑制剂以治疗和/或预防GSK3i3依赖性疾病。本发明的发明人致力于开发GSK_3i3的有效抑制剂且已经发现苯并咪唑衍生物可选择性抑制GSK3i3的活性。引用列表非专利文献[NPL IjPlyte SE, et al. , Biochim. Biophys. Acta, 1114:147-162,1992[NPL 2]Lee VM,et al. ,Annu.Rev. Neurosci. 24 :1121-1159,2001[NPL 3]Hanger DP, et al.，Neurosci. Lett. 147 :58-62,1992[NPL 4]Ishiguro K,et al. , J. Biol. Chem. 267 :10897-10901,1992[NPL 5]Mandelkow EM,et al.，FEBS Lett. 314 :315-321,1992[NPL 6]Paudel HK, et al.，J. Biol. Chem. 268 :23512-23518,1993
[NPL 7]Eldar-Finkelman H, et al.，Diabetes,48 1662—1666，1999[NPL 8]Nikoulina SE, et al.，Diabetes,49 :263-271,2000
发明内容
因此，本发明的目的为提供具有对GSK_3i3的高抑制活性的GSK3i3抑制剂。本发明的另一个目的为提供包含所述化合物、其药用盐、水合物、溶剂化物或异构体的药物组合物以用于治疗有此需要的患者的GSK-3 β依赖性疾病。根据本发明的一个方面，本发明提供了式(I)的化合物及其药用盐、水合物、溶剂化物或异构体
权利要求
1. 一种GSK_3i3抑制剂，其包括至少一种式(I)表示的化合物或其盐、水合物、溶剂化物或异构体，
2.权利要求1的GSK-3i3抑制剂，其中M为哌啶-4-基、哌啶-3-基、哌啶-2-基、哌嗪-1-基、吡咯烷-3-基、氮杂环丁烷-3-基、环己基或金刚烷-3-基，其各自任选被1或2 个各自独立选自基团A的取代基取代。
3.权利要求1或2的GSK-3β抑制剂，其中X为噻吩-2-基。
4.权利要求1或2的GSK-3β抑制剂，其中X为苯基。
5.权利要求1或2的GSK-3β抑制剂，其中X为环丙基。
6.权利要求1或2的GSK-3i3抑制剂，其中X为环戊基。
7.权利要求1或2的化合物，其中X为二环[2.2.1]庚-2-基。
8.权利要求1或2的化合物，其中X为5-溴噻吩-2-基。
9.权利要求1或2的化合物，其中X为5-(哌嗪-1-基)噻吩-2-基。
10.权利要求1或2的化合物，其中X为噻吩-2-基甲基。
11.权利要求1的GSK-3i3抑制剂，其选自2-环丙基-Lι-羟基-N-_(哌啶-4-基甲基)_-IH-苯并[d]咪唑- 7~甲酰胺，2-环丙基-Lι-羟基-N-_(哌啶-3-基甲基)_-IH-苯并[d]咪唑- 甲酰胺，2-环丙基-Lι-羟基-N-_(哌啶-2-基甲基)_-IH-苯并[d]咪唑- 甲酰胺，2-环丙基-4-羟基-N-(l-甲基哌啶-3-基)-IH-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺， (S)-2-环丙基-4-羟基-N-(哌啶-3-基)-IH-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺， 2-环丙基-4-羟基-N-(哌啶-4-基)-IH-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺， 2-环丙基-4-羟基-N-(哌啶-3-基)-IH-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺， 2-环丙基-4-羟基-N-(吡咯烷-3-基)-IH-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺，N-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-2-环丙基-4-羟基-IH-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺，2-环戊基-4-羟基-N-(哌啶-2-基甲基)-IH-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺，2-环戊基-4-羟基-N-(哌啶-3-基甲基)-IH-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺，(S)-2-环戊基-4-羟基-N-(哌啶-3-基)-IH-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺，(S) -4-羟基-2-苯基-N-(哌啶-3-基)-IH-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺，4-羟基-2-苯基-N-(哌啶-2-基甲基)-IH-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺，4-羟基-2-苯基-N-(哌啶-3-基甲基)-IH-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺，7-羟基-N- (4-羟基环己基)-2-(噻吩-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，(7-羟基-2-[噻吩-2-基]-IH-苯并[d]咪唑-4-基)(哌嗪-1-基)甲酮，7-羟基-N-(哌啶-3-基)-2-(噻吩-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，7-羟基-N-[2-(哌嗪-1-基)乙基]-2-(噻吩-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，(R) -7-羟基-N-(哌啶-3-基)-2-(噻吩-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺， (S) -7-羟基-N-(哌啶-3-基)-2-(噻吩-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺， 7-羟基-N-(哌啶-3-基甲基)-2-(噻吩-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺， 7-羟基-N-(哌啶-4-基)-2-(噻吩-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺， 7-羟基-N-(l-甲基哌啶-3-基)-2-(噻吩-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺， 7-羟基-N-(哌啶-4-基甲基)-2-(噻吩-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺， N-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-7-羟基-2-(噻吩-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，7-羟基-N-(吡咯烷-3-基)-2-(噻吩-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺， 7-羟基-N-(哌啶-2-基甲基)-2-(噻吩-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺， 7-羟基-N-(吡咯烷-3-基甲基)-2-(噻吩-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺， N-(4-氨基环己基)-7-羟基-2-(噻吩-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺， 2-( 二环[2. 2. 1]庚-2-基)-7-羟基-N-(哌啶-3-基甲基)-IH-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，2- ( 二环[2. 2. 1]庚-2-基)-7-羟基-N-(哌啶-3-基)-IH-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，(S) -3- (2- (5-溴噻吩-2-基)-7-羟基-IH-苯并[d]咪唑-4-甲酰氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，(S) -2- (5-溴噻吩-2-基)-7-羟基-N-(哌啶-3-基)-IH-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺， 2- ( 二环[2. 2. 1]庚-2-基)-7-羟基-N- ((S)-哌啶-3-基)-IH-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，2-( 二环[2. 2. 1]庚-2-基)-7-羟基-N-(3-氨基金刚烷-1-基)-1Η-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，2-(噻吩-2-基)-7-羟基-N-(3-氨基金刚烷-1-基)-IH-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺， N-(3-氨基环己基)-2-( 二环[2. 2. 1]庚-2-基)-7-羟基-IH-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，N_{[(顺)-4-氨基环己基]甲基}-2-( 二环[2.2. 1]庚-2-基)-7-羟基-IH-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，(S)-7-羟基-2-(5-(哌嗪-1-基)噻吩-2-基)-N-(哌啶-3-基)-IH-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，(R)-7-羟基-N-(哌啶-3-基甲基)-2-(噻吩-2-基甲基)-IH-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，(S)-7-羟基-N-(哌啶-3-基)-2-(噻吩-2-基甲基)-IH-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，(S)-7-羟基-N-(哌啶-3-基甲基)-2-(噻吩-2-基甲基)-IH-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，和4-[7-羟基-2-(噻吩-2-基)-1Η-苯并[d]咪唑-4-甲酰氨基]环己烷羧酸。
12.一种用于预防或治疗GSK-3i3依赖性疾病的药物组合物，其包含至少一种化合物以及药用载体，其中所述化合物为权利要求1至11中任一项的GSK-3i3抑制剂。
13.权利要求13的药物组合物，其中所述GSK-3i3依赖性疾病选自阿尔茨海默病、躁狂症、抑郁、偏头痛和2型糖尿病。
14.治疗或预防受试者中GSK-33依赖性疾病的方法，所述方法包括对受试者给予有效量的一种选自权利要求1至11中任一项的GSK-3i3抑制剂的化合物。
15.权利要求1至11中任一项的GSK-3i3抑制剂在制备用于治疗或预防GSK-3β依赖性疾病的药物中的用途。
全文摘要
本发明提供了包括7-羟基-苯并咪唑-4-基-甲酮衍生物的GSK-3β抑制剂。例如，所述抑制剂具有下述通式(I)。
文档编号A61P25/24GK102292083SQ200980154989
公开日2011年12月21日 申请日期2009年9月29日 优先权日2008年11月20日
发明者久田升二, 大泽龙司, 松尾洋 申请人:肿瘤疗法科学股份有限公司
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