作为β分泌酶抑制剂的内酰胺的制作方法
专利名称：作为β分泌酶抑制剂的内酰胺的制作方法
技术领域：
本发明涉及在包括人在内的哺乳动物中治疗阿尔兹海默病以及其他神经变性和/ 或神经病症。本发明还涉及在包括人在内的哺乳动物中抑制可能有助于形成淀粉样蛋白神经沉积的A-β肽的产生。更具体而言，本发明涉及用于治疗与A-β肽的产生相关的神经变性和/或神经病症比如阿尔兹海默病和唐氏病的螺哌啶化合物。
背景技术：
痴呆源于各种不同的病理学过程。导致痴呆的最常见病理学过程为阿尔兹海默病 (AD)、大脑淀粉样血管病(CM)和朊病毒介导的疾病(参见，例如，Haan等人，Clin. Neurol. Neurosurg. 1990,92(4) :305-310 ；Glenner 等人，J. Neurol. Sci. 1989，94 1-28)。AD 影响近一半的年龄超过85岁的老人，这是美国人口中增长最快的一部分。因而，预计到下世纪中叶，美国AD患者的数量将从约4百万增加到约1千4百万。目前还没有终止、预防或逆转阿尔兹海默病发展的有效治疗方法。因此，存在能够减缓阿尔兹海默病和/或第一时间对其进行预防的药物试剂的迫切需求。研究小组已经开发了一些程序来改善引起痴呆、AD、CM和朊病毒介导的疾病的病理学过程。分泌酶(BACE)抑制剂是一种这样的策略，药物组评价了大量化合物。本发明涉及一组脑-可渗透性BACE抑制剂，因而，预期其为BACE抑制剂和用于治疗AD的调节剂(参见 Ann. Rep. Med. Chem. 2007, Olsen 等人，42 :27-47)。发明简述本发明涉及具有式I结构的化合物，包括其可药用盐
权利要求
1.式I的化合物
2.权利要求1的化合物，其中A为芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，并且A任选地被一个R4取代基取代。
3.权利要求2的化合物，其中A为芳基或杂芳基，并且R4独立地为烷基、卤素、氰基、-S O2NHR7^-CON (R7) 2、-N (R7) 2、-N (R7) COR7、-SO2N (R7) 2、-N (R7) SO2R7, -COR7、-SO2R7、- (CH2) t-环烷基、-(CH2) t-杂环烷基、-(CH2) t_ 芳基、-(CH2) t_ 杂芳基、-(CH2) t-N(R7) 2 或-(CH2) t_0R5，其中每个R4烷基、-(CH2) t-环烷基、-(CH2) t-杂环烷基、-(CH2) t-芳基或-(CH2) t-杂芳基任选独立地被一至三个氰基、烷基、卤素、-CF3或-OR5取代。
4.权利要求1的化合物，其中A为芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，并且A任选地被两个R4取代基取代。
5.权利要求4的化合物，其中A为芳基或杂芳基，并且R4各自独立地为烷基、卤素、氰基 、-SO2NHR7、-CON (R7) 2、-N (R7) 2、-N (R7) COR7、-SO2N (R7) 2、-N (R7) SO2R7、-COR7、-SO2R7、- (CH2) t-环烷基、-(CH2) t-杂环烷基、-(CH2) t_ 芳基、-(CH2) t-杂芳基、-(CH2) t-N(R7) 2 或-(CH2) t_0R5，其中每个R4烷基、-(CH2) t-环烷基、-(CH2) t-杂环烷基、-(CH2) t-芳基或-(CH2) t-杂芳基任选独立地被一至三个氰基、烷基、卤素、-CF3或-OR5取代。
6.权利要求5的化合物，其中至少一个R4为-(CH2)t-芳基，其中t为零，并且所述芳基任选地被一至三个氰基、烷基、卤素或-OR5取代。
7.权利要求5的化合物，其中每个R4为-OR5。
8.权利要求1的化合物，其中A为芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，并且A任选地被三个R4取代基取代。
9.权利要求8的化合物，其中A为芳基或杂芳基，并且R4各自独立地为烷基、卤素、氰基 、-SO2NHR7、-CON (R7) 2、-N (R7) 2、-N (R7) COR7、-SO2N (R7) 2、-N (R7) SO2R7、-COR7、-SO2R7、- (CH2) t-环烷基、-(CH2) t-杂环烷基、-(CH2) t_ 芳基、-(CH2) t-杂芳基、-(CH2) t-N(R7) 2 或-(CH2) t_0R5，其中每个R4烷基、-(CH2) t-环烷基、-(CH2) t-杂环烷基、-(CH2) t-芳基或-(CH2) t-杂芳基任选独立地被一至三个氰基、烷基、卤素、-CF3或-OR5取代。
10.权利要求1的化合物，其中B为芳基，并且仅仅被一至三个R3取代基取代。
11.权利要求10的化合物，其中B为芳基，并且仅仅被一至三个R3取代基取代，其中R3 为卤素。
12.权利要求1的化合物，其中=为单键，Rla*!^各自独立地为氢或烷基。
13.权利要求12的化合物，其中R1InRlb与它们相连的碳一起形成环亚烷基部分或杂环亚烷基部分。
14.权利要求12的化合物，其中Rla和Rlb各自为氢。
15.权利要求1的化合物，其中ΓΓΓΤ7=为双键，并且R"3不存在。
16.权利要求1的化合物，其中所述式(I)的化合物为具有式(II)的化合物
17.权利要求1的化合物，其中所述式(I)的化合物为具有式(III)的化合物
18. 一种用于治疗选自神经病学和精神病学病症的疾病或病症的方法，其包括向哺乳动物给药有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐。
19.一种药物组合物，其包含权利要求1的化合物或其可药用盐和可药用载体。
20.权利要求17的组合物，其进一步包含非典型性抗精神病药物、胆碱酯酶抑制剂、 dimebon或NMDA受体拮抗剂。
全文摘要
本发明公开了化合物和该化合物药学可接受的盐，其中所述化合物具有如说明书中定义的式I的结构。还公开了相应药物组合物、治疗方法、合成方法和中间体。
文档编号A61K31/435GK102317289SQ200980155271
公开日2012年1月11日 申请日期2009年11月12日 优先权日2008年11月23日
发明者B·T·奥尼尔, C·J·赫拉尔, I·V·埃弗雷莫夫, M·A·布罗德尼 申请人:辉瑞大药厂
技术领域：
本发明涉及在包括人在内的哺乳动物中治疗阿尔兹海默病以及其他神经变性和/ 或神经病症。本发明还涉及在包括人在内的哺乳动物中抑制可能有助于形成淀粉样蛋白神经沉积的A-β肽的产生。更具体而言，本发明涉及用于治疗与A-β肽的产生相关的神经变性和/或神经病症比如阿尔兹海默病和唐氏病的螺哌啶化合物。
背景技术：
痴呆源于各种不同的病理学过程。导致痴呆的最常见病理学过程为阿尔兹海默病 (AD)、大脑淀粉样血管病(CM)和朊病毒介导的疾病(参见，例如，Haan等人，Clin. Neurol. Neurosurg. 1990,92(4) :305-310 ；Glenner 等人，J. Neurol. Sci. 1989，94 1-28)。AD 影响近一半的年龄超过85岁的老人，这是美国人口中增长最快的一部分。因而，预计到下世纪中叶，美国AD患者的数量将从约4百万增加到约1千4百万。目前还没有终止、预防或逆转阿尔兹海默病发展的有效治疗方法。因此，存在能够减缓阿尔兹海默病和/或第一时间对其进行预防的药物试剂的迫切需求。研究小组已经开发了一些程序来改善引起痴呆、AD、CM和朊病毒介导的疾病的病理学过程。分泌酶(BACE)抑制剂是一种这样的策略，药物组评价了大量化合物。本发明涉及一组脑-可渗透性BACE抑制剂，因而，预期其为BACE抑制剂和用于治疗AD的调节剂(参见 Ann. Rep. Med. Chem. 2007, Olsen 等人，42 :27-47)。发明简述本发明涉及具有式I结构的化合物，包括其可药用盐
权利要求
1.式I的化合物
2.权利要求1的化合物，其中A为芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，并且A任选地被一个R4取代基取代。
3.权利要求2的化合物，其中A为芳基或杂芳基，并且R4独立地为烷基、卤素、氰基、-S O2NHR7^-CON (R7) 2、-N (R7) 2、-N (R7) COR7、-SO2N (R7) 2、-N (R7) SO2R7, -COR7、-SO2R7、- (CH2) t-环烷基、-(CH2) t-杂环烷基、-(CH2) t_ 芳基、-(CH2) t_ 杂芳基、-(CH2) t-N(R7) 2 或-(CH2) t_0R5，其中每个R4烷基、-(CH2) t-环烷基、-(CH2) t-杂环烷基、-(CH2) t-芳基或-(CH2) t-杂芳基任选独立地被一至三个氰基、烷基、卤素、-CF3或-OR5取代。
4.权利要求1的化合物，其中A为芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，并且A任选地被两个R4取代基取代。
5.权利要求4的化合物，其中A为芳基或杂芳基，并且R4各自独立地为烷基、卤素、氰基 、-SO2NHR7、-CON (R7) 2、-N (R7) 2、-N (R7) COR7、-SO2N (R7) 2、-N (R7) SO2R7、-COR7、-SO2R7、- (CH2) t-环烷基、-(CH2) t-杂环烷基、-(CH2) t_ 芳基、-(CH2) t-杂芳基、-(CH2) t-N(R7) 2 或-(CH2) t_0R5，其中每个R4烷基、-(CH2) t-环烷基、-(CH2) t-杂环烷基、-(CH2) t-芳基或-(CH2) t-杂芳基任选独立地被一至三个氰基、烷基、卤素、-CF3或-OR5取代。
6.权利要求5的化合物，其中至少一个R4为-(CH2)t-芳基，其中t为零，并且所述芳基任选地被一至三个氰基、烷基、卤素或-OR5取代。
7.权利要求5的化合物，其中每个R4为-OR5。
8.权利要求1的化合物，其中A为芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，并且A任选地被三个R4取代基取代。
9.权利要求8的化合物，其中A为芳基或杂芳基，并且R4各自独立地为烷基、卤素、氰基 、-SO2NHR7、-CON (R7) 2、-N (R7) 2、-N (R7) COR7、-SO2N (R7) 2、-N (R7) SO2R7、-COR7、-SO2R7、- (CH2) t-环烷基、-(CH2) t-杂环烷基、-(CH2) t_ 芳基、-(CH2) t-杂芳基、-(CH2) t-N(R7) 2 或-(CH2) t_0R5，其中每个R4烷基、-(CH2) t-环烷基、-(CH2) t-杂环烷基、-(CH2) t-芳基或-(CH2) t-杂芳基任选独立地被一至三个氰基、烷基、卤素、-CF3或-OR5取代。
10.权利要求1的化合物，其中B为芳基，并且仅仅被一至三个R3取代基取代。
11.权利要求10的化合物，其中B为芳基，并且仅仅被一至三个R3取代基取代，其中R3 为卤素。
12.权利要求1的化合物，其中=为单键，Rla*!^各自独立地为氢或烷基。
13.权利要求12的化合物，其中R1InRlb与它们相连的碳一起形成环亚烷基部分或杂环亚烷基部分。
14.权利要求12的化合物，其中Rla和Rlb各自为氢。
15.权利要求1的化合物，其中ΓΓΓΤ7=为双键，并且R"3不存在。
16.权利要求1的化合物，其中所述式(I)的化合物为具有式(II)的化合物
17.权利要求1的化合物，其中所述式(I)的化合物为具有式(III)的化合物
18. 一种用于治疗选自神经病学和精神病学病症的疾病或病症的方法，其包括向哺乳动物给药有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐。
19.一种药物组合物，其包含权利要求1的化合物或其可药用盐和可药用载体。
20.权利要求17的组合物，其进一步包含非典型性抗精神病药物、胆碱酯酶抑制剂、 dimebon或NMDA受体拮抗剂。
全文摘要
本发明公开了化合物和该化合物药学可接受的盐，其中所述化合物具有如说明书中定义的式I的结构。还公开了相应药物组合物、治疗方法、合成方法和中间体。
文档编号A61K31/435GK102317289SQ200980155271
公开日2012年1月11日 申请日期2009年11月12日 优先权日2008年11月23日
发明者B·T·奥尼尔, C·J·赫拉尔, I·V·埃弗雷莫夫, M·A·布罗德尼 申请人:辉瑞大药厂
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