包含依泽替米贝和辛伐他汀的药物组合物的制作方法
专利名称：包含依泽替米贝和辛伐他汀的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明属于医药工业领域，并且涉及含有辛伐他汀和依泽替米贝(ezetimibe)的新剂型以及用于制备此类剂型的方法。
背景技术：
描述基本上在西半球位置优越的国家中，高血液或血浆胆固醇水平或高胆固醇血症代表常见疾病模式。胆固醇可能引起“动脉硬化”以使动脉变得狭窄并且流向心脏的血流减速或者甚至被阻断，由此向器官提供氧受到抑制。高胆固醇血症与动脉粥样硬化、心脏病发作和中风有关，并且是可能导致冠状动脉疾病的几种病况之一，而冠状动脉疾病在美国是最主要的死亡原因，每年约600，000例死亡。危险人群包括体重超重、吸烟者、饮食不良的那些人(例如饱和脂肪富集的人)、运动不足且遭受压力痛苦的人。对于此类危险个体，以及经测试发现血浆胆固醇水平过高的个体，已提出多种治疗，例如改变饮食和嗜好，增加运动等。然而，此类治疗不总易于实施，所以对在降低血浆胆固醇水平方面有效的改进的医学治疗存在需求。常用于治疗或预防个体高胆固醇水平的化合物是他汀类药物，例如氟伐他汀、辛伐他汀和洛伐他汀。在他汀类药物组中，特别是辛伐他汀在治疗具有高胆固醇水平特征的病况方面表现出良好的结果。其制备方法公开于例如EP 0 033 538、EP 0 351 918和EP 0 299 656。通过抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)至甲羟戊酸的转化-胆固醇生物合成途径的早期步骤，辛伐他汀发挥降胆固醇作用。此外，辛伐他汀降低极低密度脂蛋白(VLDL)和甘油三酯(TG)的量并且增加高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)，因此能够消除疾病如动脉粥样硬化。辛伐他汀已在全球上市，并以商标名ZOCOR 销售。ZOCOR 片剂包含辛伐他汀、无水乳糖、微晶纤维素(填充剂)、预胶化玉米淀粉(崩解剂)、硬脂酸镁 (润滑剂)、丁羟茴香醚(BHA)、柠檬酸一水合物和抗坏血酸(抗氧化剂)。也已提出使用在降低血液胆固醇水平方面具有不同作用方式的其它化合物。此类化合物例如为依泽替米贝，其记载于EP 0 720 599中。依泽替米贝抑制胆固醇的吸收和再吸收，并且作用方式包括增加胆固醇和其肠内产生的代谢产物随粪便的排泄。这种效应导致体内胆固醇水平降低、胆固醇合成增加以及甘油三酯合成减少。增加的胆固醇合成起初提供循环中胆固醇水平的维持，当胆固醇吸收和再吸收的抑制持续时，胆固醇水平最终下降。药物作用的总体效应是降低体内循环和组织中的胆固醇水平。在USA，以商标名 ZETIA 销售。依泽替米贝的多晶型物例如记载于W02005/009955中。为了提供改进的药疗法，考虑组合产品，例如依泽替米贝与辛伐他汀的组合。此类组合产品例如在USA以商标名VYTORIN 上市。市售可得的VYTORIN 片剂包含依泽替米贝、辛伐他汀、乳糖一水合物、微晶纤维素(填充剂)、羟丙甲基纤维素(粘合剂)、交联羧甲纤维素钠(崩解剂)、硬脂酸镁(润滑剂)、丁羟茴香醚(BHA)、柠檬酸一水合物和没食子酸丙酯(抗氧化剂)。各自含有IOmg依泽替米贝以及分别含有10、20、40和SOmg辛伐他汀的VYTGREV 片剂是可得到的。活性物质例如辛伐他汀和依泽替米贝通常对环境影响敏感，例如存在于环境中的储存温度、湿度、光(例如紫外光)和气体如氧或二氧化碳)。重要因素也为pH，S卩，存在对环境的酸性和碱性(例如酸类、碱类、盐类、金属氧化物)和环境介质或活性物质(自由基、重金属)的反应性等有影响的物质。此外，药物组合物中所含的赋形剂可以是杂质和/ 或氧化剂或金属(例如存在的杂质)的来源，并且可能与活动性氧化物种例如过氧化自由基、超氧化物(单态氧)和羟基自由基的出现有关。这取决于赋形剂的氢键强度以及是否存在良好的电子供体位点(例如胺类)。过氧化物杂质通常存在聚合物赋形剂中并且它们是药物制剂氧化的主要原因(Waterman，K. C.等人，Stabilization of Pharmaceuticals to Oxidative Degradation, Pharmaceutical Development and Technology,7(1),2002, 1-32)。为了预防降解和/或其它不期望的化学反应，例如氧化反应，通常使用包括抗氧化剂的稳定剂。包含辛伐他汀、依泽替米贝和抗氧化剂的药物制剂的实例描述于US 7229982中。WO 2004/010993也公开了包含依泽替米贝和辛伐他汀的药物组合物。该组合物还包括稳定剂，该稳定剂包括抗氧化剂例如丁羟茴香醚(BHA) ,2,6- 二叔丁基-4-甲基-苯酚 (BHT)、没食子酸丙酯、抗坏血酸、柠檬酸、依地酸二钠(edeteate disodium)和偏亚硫酸钙 (calcium metabisulphite)。WO 2007/003365公开了其中未使用稳定剂、特别是抗氧化剂的药物组合物。通过实质上降低组合物与氧的接触，例如将组合物包衣或在具有本质上降低的氧含量的环境中提供药剂，来达到药物组合物的所需稳定性。然而，实质上降低组合物与氧的接触的方法，如在WO 2007/003365中所述，在制备药物组合物中需要更多的步骤和/或操作，因而实质上增加生产时间和/或成本。因此，对用于制备含有辛伐他汀和依泽替米贝的剂型的改进方法以及对改进的剂型本身有需求。发明概述本发明提供以下方面、主题和优选的实施方案，分别地单独或组合而言，它们进一步促成解决本发明的目的(1)用于制备包含辛伐他汀和依泽替米贝的剂型的方法，所述方法包括以下步骤a)提供含有辛伐他汀的第一组合物，b)提供含有依泽替米贝的第二组合物，以及c)形成包含至少两个、优选两个单独的隔室的剂型，其中使用所述第一组合物或第二组合物形成一个隔室，且使用相应的另一个组合物形成另一个隔室，其中所述隔室呈直接接触，并且其中每个隔室分别构成层。分别构成层的隔室的直接接触提供了这样的优势，即根据本发明的方法得以改进，因为例如与包括在含有依泽替米贝和辛伐他汀的各个隔室之间制备层的常规方法相比，本方法更快且更便宜。已经令人惊讶地发现，根据本发明的方法提供含有依泽替米贝和辛伐他汀的稳定剂型，尽管各个层隔室直接接触。(2)根据前述条款所述的方法，其中所述剂型是由两个单独的隔室组成、每个隔室构成层的片剂，优选双层片。
所述组合物可通过任何可用方法例如混合、湿法制粒、干法制粒、挤压/滚圆来制备。混合是优选的。(3)根据前述两个条款中任一项的方法，其中步骤(a)至(C)在存在空气下进行。(4)根据前述三个条款中任一项的方法，其中所述第一组合物形成第一层且所述第二组合物形成第二层，其中将所述第二层压缩在所述第一层上。(5)根据前述四个条款中任一项的方法，其中分别向第一组合物和第二组合物加入一种或多种赋形剂，并且其中不加入抗氧化剂和/或氧吸收剂。(6)根据前述条款中任一项的方法，其中所添加的赋形剂选自稀释剂、粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、增甜剂、助流剂、调味剂和着色剂。(7)根据前述两个条款中任一项的方法，其中所述填充剂选自不同级别的淀粉，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、米淀粉、小麦淀粉、 预胶化淀粉、完全预胶化淀粉、纤维素如微晶纤维素或硅化微晶纤维素、甘露醇、赤藓醇、乳糖如乳糖一水合物和无水乳糖、钙如磷酸氢钙、山梨醇和木糖醇，特别优选的填充剂选自预胶化淀粉、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、乳糖一水合物和乳糖；所述崩解剂选自羧甲纤维素钙、羧甲基淀粉钠、交联羧甲纤维素钠盐(羧甲基醚纤维素钠盐，交联)、淀粉如羟乙酸淀粉钠或玉米淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮(交联维聚酮) 和低取代羟丙基纤维素，特别优选的崩解剂选自羟乙酸淀粉钠和交联羧甲纤维素钠盐；所述润滑剂选自硬脂酸、滑石、硬脂酰富马酸钠和硬脂酸镁，特别优选的润滑剂是硬脂酸镁；所述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮(Povidone))、乙烯吡咯烷酮与其它乙烯基衍生物的共聚物(共聚维酮(Copovidone))、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、阿拉伯胶粉、明胶、瓜尔胶、卡波姆如卡波普(carbopol)、聚甲基丙烯酸酯和淀粉， 特别优选的粘合剂选自羟丙基甲基纤维素和共聚维酮；所述稀释剂选自碳水化合物如单糖类如葡萄糖、寡糖类如蔗糖、无水乳糖和乳糖一水合物、以及糖醇类如山梨醇、甘露醇、赤醇和木糖醇，特别优选的稀释剂是山梨醇；所述助流剂选自胶体二氧化硅、疏水胶体二氧化硅和三硅酸镁，例如滑石，特别优选的助流剂选自胶体二氧化硅和疏水胶体二氧化硅；和/或所述增甜剂选自阿斯巴甜、糖精钠、甘草酸二钾、阿斯巴甜、甜叶菊(stevia)、奇甜蛋白(thaumatin)等。(8)根据前述条款中任一项的方法，其中向所述第一组合物和所述第二组合物加入相同的赋形剂。(9)根据前述条款中任一项的方法，其中向所述第一组合物和所述第二组合物加入微晶纤维素、乳糖、交联羧甲纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、胶体二氧化硅和硬脂酸镁。(10)根据前述条款中任一项的方法，其中所述剂型是片剂且其中没有包衣应用于步骤(c)的片剂上。(11)用于制备含有辛伐他汀和依泽替米贝的剂型的方法，其中所述方法包括使用
直接压缩。(12)根据前述条款的方法，其中所述方法还根据条款(1)至(10)中任一项进行。(13)根据前述条款中任一项的方法，其中所述第一组合物和所述第二组合物的提供不包含制粒步骤。在优选的实施方案中，所述第一组合物和所述第二组合物通过混合各个成分(组分)来制备。(14)剂型，其根据前述条款中任一项的方法获得。(15)根据前述条款的剂型，其中所述剂型是片剂，优选双层片。(16)剂型，其包含至少两个单独的隔室，其中一个隔室包含辛伐他汀且另一个隔室包含依泽替米贝，其中所述隔室呈直接接触，且其中每个隔室分别构成层。(17)根据前述条款的剂型，其中所述剂型是由两个单独的隔室组成、每个隔室构成层的片剂，优选双层片。(18)根据前述两项条款中任一项的剂型，其中不含抗氧化剂和/或氧吸收剂。(19)根据前述三项条款中任一项的剂型，其中所述剂型不含包衣层。(20)根据前述四项条款中任一项的剂型，其中所述至少两层额外包含一种或多种赋形剂。(21)根据前述条款的剂型，其中所述赋形剂选自稀释剂、粘合剂、填充剂、崩解剂、 润滑剂、增甜剂、助流剂、调味剂和着色剂，其中所述剂型优选包括选自条款(8)中所述的那些的赋形剂。(22)根据前述六项条款中任一项的剂型，其中所述两层包含微晶纤维素、乳糖、交联羧甲纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、胶体二氧化硅和硬脂酸镁。(23)根据前述三项条款中任一项的剂型，其中一个隔室和另一个隔室包含相同类型的赋形剂。(24)根据前述八项条款中任一项的剂型，其中所述剂型是由两层组成的片剂。(25)组合剂型，其包含存在于所述剂型的两个单独隔室中的辛伐他汀和依泽替米贝的组合，其用于预防或治疗高胆固醇血症，其中所述隔室呈直接接触且其中每个隔室分别构成层。发明详述现在，通过优选的实施方案和实施例对本发明进行更详细地描述，然而，这些优选的实施方案和实施例仅为了例证性目的而提出，不应被理解为以任何方式限制本发明的范围。令人惊讶地发现，根据本发明的方法可提供具有多个隔室的剂型，尤其是双层片， 其较已知的单隔室剂型、尤其是单层片更稳定。稳定性的增加是意料之外的，因为两种组合的活性物质辛伐他汀和依泽替米贝并未在预制剂(preformulation)稳定性试验显示不相容性。不希望受限于任何理论，目前假定，已知剂型中依泽替米贝与辛伐他汀不相容性的理由是在共处理过程中、尤其在压缩过程中、并且最后在最终剂型中活性化合物之间不希望的相互作用的放大。有利的是，根据本发明的方法允许提供含有辛伐他汀和依泽替米贝且并不需添加抗氧化剂的稳定的剂型。此外，根据本发明的方法不一定必须在惰性气氛下进行以提供稳定产品，而是可在存在空气下进行，因此所述方法更简单进行且成本更低。进一步，根据本发明的方法优选包括直接压缩步骤。这能够避免使用允许用于配制溶剂敏感性药物的溶剂 (例如水)。而且，直接压缩是最快的且最具成本效益的片剂制备方式。
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本发明涉及用于制备剂型的方法，所述方法包括提供第一组合物和第二组合物的步骤(方法的步骤a)和b))。该组合物可用已知方法、通过将组合物的成分混合或任何其它用于制备适用于片剂压缩的混合物的方法(例如湿法制粒、干法制粒、挤压/滚圆)来制备。在优选的实施方案中，进行组合物各成分的混合。混合具有这样的优势，即这与其它方法如湿法制粒或干法制粒、挤压/滚圆相比更快且劳动密集性更低。在进一步优选的实施方案中，组合物的制备或组合物的提供各自不含制粒步骤。根据本发明的剂型优选呈固体形式，包括片剂、胶囊(软或硬胶囊)、囊片 (caplets)、锭剂和囊剂(sachets)。根据本发明的剂型优选呈片剂形式。所述第一组合物或第一隔室优选包含 10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、 80mg、90mg 或 lOOmg、优选 60mg、70mg、80mg 或 90mg、更优选 70mg 或 80mg、最优选 80mg 的剂
量的辛伐他汀。所述第二组合物或第二隔室优选包含lmg、ang、5mg、7mg、10mg、iaiig、15mg或 20mg、优选5mg、7mg、10mg或l^ig、更优选7mg或10mg、最优选IOmg的剂量的依泽替米贝。可向两种组合物分别额外加入一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中优选不加入抗氧化剂。一般而言，抗氧化剂是能够减缓或预防其它分子氧化的分子。常用于稳定含有辛伐他汀和依泽替米贝的剂型的抗氧化剂是丁羟茴香醚(BHA)、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟甲苯(BHT)和偏亚硫酸氢钠。然而，使用抗氧化剂涉及致命缺点，因为抗氧化剂可通过皮肤吸收，可贮存于体内组织中并且被证明在浓度较高时有害。例如，BHT或BHA引起眼部和皮肤刺激并且对粘膜和上呼吸道具有刺激性。这些效应可在温和的刺激至严重的组织破坏之间变化。由使用抗氧化剂引起的另一个缺点是此类保护性化合物可导致形成降解产物，降解产物可又与它们被加入用以维持的活性物质反应。另外，优选的是，如本文所述的组合物不含氧吸收剂。一般而言，此类氧吸收剂可选自市售可得的吸收剂例如湿度活化的氧吸收剂、紫外线-放射-活化的吸收剂、放射活化的吸收剂、微波-放射-活化的吸收剂、由活化过程的组合活化的吸收剂或没有必要活化的吸收剂。市售可得的吸收剂的实例是Ageless (TM) (Mitsubishi Gas Chemical)、 ATCO (Standa Industry)、FreshPax(TM)(Multisorb Technologies) > O-Buster(TM)(Hsiao Sung Non-Oxygen Chemical Co)、Biotika Oxygen Absorber (Biotika)等。关于抗氧化剂的如上所述的相同缺点和劣势可与使用氧吸收剂相关，并且因此回避它们同样是有益的。然而，通过使用本发明的方法，并不需要添加抗氧化剂和/或氧吸收剂。可以添加的适合的药学上可接受的赋形剂包括但不限于稀释剂、粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、增甜剂、助流剂、调味剂和着色剂。根据本发明，可以使用任何填充剂。优选的填充剂选自不同级别的淀粉，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、米淀粉、小麦淀粉、预胶化淀粉、完全预胶化淀粉、纤维素如微晶纤维素或硅化微晶纤维素、甘露醇、赤藓醇、乳糖如乳糖一水合物和无水乳糖、钙如磷酸氢钙、山梨醇和木糖醇，特别优选的填充剂选自预胶化淀粉、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、乳糖一水合物和乳糖。根据本发明，可以使用任何崩解剂。优选的崩解剂选自羧甲纤维素钙、羧甲基淀粉钠、交联羧甲纤维素钠盐(羧甲基醚纤维素钠盐，交联)、淀粉如羟乙酸淀粉钠或玉米淀粉、 交联聚乙烯吡咯烷酮(交联维聚酮)和低取代羟丙基纤维素，特别优选的崩解剂选自羟乙酸淀粉钠和交联羧甲纤维素钠盐。根据本发明，可以使用任何润滑剂。优选的润滑剂选自硬脂酸、滑石、硬脂酰富马酸钠和硬脂酸镁，特别优选的润滑剂是硬脂酸镁。根据本发明，可以使用任何粘合剂。优选的粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)、乙烯吡咯烷酮与其它乙烯基衍生物的共聚物(共聚维酮)、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、阿拉伯胶粉、明胶、瓜尔胶、卡波姆如卡波普、聚甲基丙烯酸酯和淀粉， 特别优选的粘合剂选自羟丙基甲基纤维素和共聚维酮。根据本发明，可以使用任何稀释剂。优选的稀释剂选自碳水化合物如单糖类如葡萄糖、寡糖类如蔗糖、无水乳糖和乳糖一水合物、以及糖醇类如山梨醇、甘露醇、赤醇和木糖醇，特别优选的稀释剂是山梨醇。根据本发明，可以使用任何助流剂。优选的助流剂选自胶体二氧化硅、疏水胶体二氧化硅和三硅酸镁如滑石，特别优选的助流剂选自胶体二氧化硅和疏水胶体二氧化硅。根据本发明，可以使用任何增甜剂。优选的增甜剂选自阿斯巴甜、糖精钠、甘草酸二钾、阿斯巴甜、甜叶菊、奇甜蛋白等。根据本发明，可以使用技术人员已知的任何调味剂和着色剂。前述的赋形剂可用于第一组合物和所述第二组合物，其中根据本发明，两种组合物可优选包含相同的赋形剂；然而，也可独立地选择每种组合物的赋形剂。另外优选地，所述第一组合物和所述第二组合物包含微晶纤维素、乳糖、交联羧甲纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、胶体二氧化硅和硬脂酸镁。除步骤a)和b)以外，根据本发明的方法包括方法步骤C)。在方法步骤C)中，使用所述第一组合物和所述第二组合物形成至少两个、优选两个单独的隔室。换句话来说，可使用含有辛伐他汀或含有依泽替米贝的组合物(第一组合物)形成一个隔室，且可使用相应另一个活性成分(第二组合物)形成另一个隔室。也可自由地选择另外的(第三、第四等)组合物并且因此相应的隔室。在本发明含义内的术语“隔室”表示由药学活性成分和任选的赋形剂、优选以组分的均一混合物形式组成的剂型的一部分，其中不同隔室由至少活性成分类型不同的不同混合物组成。根据本发明，该活性成分为辛伐他汀和依泽替米贝。在每个隔室中，仅包含辛伐他汀和依泽替米贝中的一种活性成分类型。另外优选地，剂型的隔室呈直接接触并且不被隔室之间的另外赋形剂所分离。当相应地隔室之间不存在层时，令人惊讶地发现根据本发明的方法提供了含有依泽替米贝和辛伐他汀的稳定剂型。还优选的是，每个隔室包含包括在整个药物剂型中的各个活性成分的总量。这意味着使用所述第一组合物形成的隔室包含辛伐他汀的总量，并且使用所述第二组合物形成的隔室包含依泽替米贝的总量。在进一步优选的实施方案中，至少两个单独的隔室、优选两个中的每个分别构成层。特别优选地，根据本发明，所述剂型是由两个单独的隔室组成的片剂，每个隔室构成层。另外优选地，没有包衣应用于步骤(C)的片剂上。通过进行如上所述的本发明的方法，不需要采取措施以减少剂型与含氧环境之间的接触。这些措施例如是应用薄膜包衣， 其预防环境气体进入片芯中。在本发明的另外优选的实施方案中，方法在存在空气下进行。这意味着没有必要在惰性气氛下进行方法，如上所述。本发明的制剂可通过众所周知的技术方法制备，优选地，该方法包括直接压缩步骤、干法制粒和/或冻干。优选地，将剂型的各层彼此压缩，但是可以采用任何其他方法，例如片芯包衣、粉末分层或片芯/外膜(mantle)片剂压缩。根据特别优选的本发明的方法，将第二层压缩到第一层上。在进一步优选的本发明的实施方案中，该方法包括直接压缩步骤。 相比于其它方法技术，直接压缩具有这样的优势，即其排除对溶剂例如水的需要，并且因此允许溶剂敏感性药物的配制。而且，直接压缩是直接压缩是最快的且最具成本效益的片剂制备方式。为了进行直接压缩，优选使用能够压缩多层片、特别是双层片的压片机。此类压片机可以是任何实现以上标准的压片机，优选使用Riva双层压片机。为了制备本发明的片剂，可以在双层压片机中以众所周知的双层压片方式压缩第一组合物和第二组合物。然而， 对于第一片剂层，应该小心不采用过度的压缩力。优选地，在压缩第一片层期间所施加的压缩力与在压缩第一片层和第二片层期间所施加的压缩力的比率的范围为1 10至1 2。 例如，可以以4至SkN的中等压力压缩第一片层，而以10至20kN的压力执行第一层加第二层的主要压缩。在双层片压缩期间，由于颗粒之间的距离引力(分子间作用力)和机械联锁而实现两层之间足够的键生成。本发明还涉及根据本发明方法而获得的剂型，优选片剂。本发明进一步涉及包含至少两个、优选两个分别含有辛伐他汀和依泽替米贝的单独的隔室的剂型。上文已描述了各个隔室和用于形成隔室的组合物以及用于制备此类剂型的方法。本发明进一步涉及用于预防或治疗高胆固醇血症的组合剂型，其包含存在于剂型的两个单独的隔室的辛伐他汀和依泽替米贝的组合。在本发明的涵义内，术语“组合剂型” 是指包含两种药学活性成分例如依泽替米贝和辛伐他汀的剂型。上文已描述了各个隔室和用于形成隔室的组合物以及用于制备此类剂型的方法。在优选的实施方案中，所述隔室呈直接接触和/或每个隔室分别构成层，如本文所述。在优选的实施方案中，剂型中不含抗氧化剂和/或氧吸收剂，如上文所述，且特别优选地，该剂型不含包衣层。进一步优选地，该剂型额外包含一种或多种赋形剂，如上文所述。以下实施例对本发明的方法进行举例说明，但不旨在限制所附权利要求中阐述的本发明的范围。
实施例参考实施例依泽替米贝和辛伐他汀混合物的预制剂相容性/稳定性研究
权利要求
1.用于制备包含辛伐他汀和依泽替米贝的剂型的方法，所述方法包括以下步骤a)提供含有辛伐他汀的第一组合物，b)提供含有依泽替米贝的第二组合物，以及c)形成包含至少两个单独的隔室的剂型，其中使用所述第一组合物或第二组合物形成一个隔室，且使用各个相应的另一个组合物形成另一个隔室，其中所述隔室呈直接接触，并且其中每个隔室分别构成层。
2.根据权利要求1的方法，其中所述剂型是由两个单独的隔室组成的片剂，每个隔室构成层。
3.根据权利要求1或2的方法，其中步骤(a)至(c)在存在空气下进行。
4.根据权利要求1至3任一项的方法，其中所述第一组合物形成所述第一层，且所述第二组合物形成所述第二层，其中将所述第二层压缩在所述第一层上。
5.根据权利要求1至4任一项的方法，其中分别向所述第一组合物和所述第二组合物加入一种或多种赋形剂，并且其中不加入抗氧化剂和/或氧吸收剂。
6.根据权利要求1至5任一项的方法，其中步骤(c)的片剂上不应用包衣。
7.用于制备含有辛伐他汀和依泽替米贝的剂型的方法，其中所述方法包括使用直接压缩。
8.根据权利要求1至7任一项的方法，其中所述第一组合物和所述第二组合物的提供不包含制粒步骤。
9.剂型，其根据权利要求1至8任一项的方法获得。
10.剂型，其包含至少两个单独的隔室，其中一个隔室包含辛伐他汀且另一个隔室包含依泽替米贝，其中所述隔室呈直接接触，并且其中每个隔室分别构成层。
11.根据权利要求10的剂型，其中所述剂型不含包衣层。
12.根据权利要求10或11的剂型，其中所述至少两层额外包含一种或多种赋形剂。
13.根据权利要求10至12中任一项的剂型，其中一个隔室和另一个隔室包含相同类型的赋形剂。
14.根据权利要求10至13中任一项的剂型，其中所述剂型是双层片。
15.组合剂型，其包含存在于所述剂型的两个单独隔室中的辛伐他汀和依泽替米贝的组合，其用于预防或治疗高胆固醇血症，其中所述隔室呈直接接触且其中每个隔室分别构成层。
16.根据权利要求15的组合剂型，其中所述组合剂型是双层片。
全文摘要
本发明属于医药工业领域，涉及用于制备含有辛伐他汀和依泽替米贝的剂型的方法，所述方法包括提供含有辛伐他汀的第一组合物的步骤，提供含有依泽替米贝的第二组合物，并且形成包含至少两个单独的隔室的剂型，其中使用所述第一组合物或第二组合物形成一个隔室且使用另一个组合物形成另一个隔室。本发明还涉及用于制备含有辛伐他汀和依泽替米贝的剂型的方法，其中所述方法包括直接压缩步骤。而且，本发明属于通过该方法获得的剂型，包含至少两个单独的隔室，其中一个隔室包含辛伐他汀且另一个隔室包含依泽替米贝。最后，本发明涉及组合剂型，其包含存在于剂型的两个单独隔室中的辛伐他汀和依泽替米贝的组合。
文档编号A61K9/20GK102300561SQ200980155564
公开日2011年12月28日 申请日期2009年11月30日 优先权日2008年12月1日
发明者B·胡素-科瓦切维奇, J·凯尔克, M·奥马尔, M·布尔雅克 申请人:力奇制药公司
技术领域：
本发明属于医药工业领域，并且涉及含有辛伐他汀和依泽替米贝(ezetimibe)的新剂型以及用于制备此类剂型的方法。
背景技术：
描述基本上在西半球位置优越的国家中，高血液或血浆胆固醇水平或高胆固醇血症代表常见疾病模式。胆固醇可能引起“动脉硬化”以使动脉变得狭窄并且流向心脏的血流减速或者甚至被阻断，由此向器官提供氧受到抑制。高胆固醇血症与动脉粥样硬化、心脏病发作和中风有关，并且是可能导致冠状动脉疾病的几种病况之一，而冠状动脉疾病在美国是最主要的死亡原因，每年约600，000例死亡。危险人群包括体重超重、吸烟者、饮食不良的那些人(例如饱和脂肪富集的人)、运动不足且遭受压力痛苦的人。对于此类危险个体，以及经测试发现血浆胆固醇水平过高的个体，已提出多种治疗，例如改变饮食和嗜好，增加运动等。然而，此类治疗不总易于实施，所以对在降低血浆胆固醇水平方面有效的改进的医学治疗存在需求。常用于治疗或预防个体高胆固醇水平的化合物是他汀类药物，例如氟伐他汀、辛伐他汀和洛伐他汀。在他汀类药物组中，特别是辛伐他汀在治疗具有高胆固醇水平特征的病况方面表现出良好的结果。其制备方法公开于例如EP 0 033 538、EP 0 351 918和EP 0 299 656。通过抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)至甲羟戊酸的转化-胆固醇生物合成途径的早期步骤，辛伐他汀发挥降胆固醇作用。此外，辛伐他汀降低极低密度脂蛋白(VLDL)和甘油三酯(TG)的量并且增加高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)，因此能够消除疾病如动脉粥样硬化。辛伐他汀已在全球上市，并以商标名ZOCOR 销售。ZOCOR 片剂包含辛伐他汀、无水乳糖、微晶纤维素(填充剂)、预胶化玉米淀粉(崩解剂)、硬脂酸镁 (润滑剂)、丁羟茴香醚(BHA)、柠檬酸一水合物和抗坏血酸(抗氧化剂)。也已提出使用在降低血液胆固醇水平方面具有不同作用方式的其它化合物。此类化合物例如为依泽替米贝，其记载于EP 0 720 599中。依泽替米贝抑制胆固醇的吸收和再吸收，并且作用方式包括增加胆固醇和其肠内产生的代谢产物随粪便的排泄。这种效应导致体内胆固醇水平降低、胆固醇合成增加以及甘油三酯合成减少。增加的胆固醇合成起初提供循环中胆固醇水平的维持，当胆固醇吸收和再吸收的抑制持续时，胆固醇水平最终下降。药物作用的总体效应是降低体内循环和组织中的胆固醇水平。在USA，以商标名 ZETIA 销售。依泽替米贝的多晶型物例如记载于W02005/009955中。为了提供改进的药疗法，考虑组合产品，例如依泽替米贝与辛伐他汀的组合。此类组合产品例如在USA以商标名VYTORIN 上市。市售可得的VYTORIN 片剂包含依泽替米贝、辛伐他汀、乳糖一水合物、微晶纤维素(填充剂)、羟丙甲基纤维素(粘合剂)、交联羧甲纤维素钠(崩解剂)、硬脂酸镁(润滑剂)、丁羟茴香醚(BHA)、柠檬酸一水合物和没食子酸丙酯(抗氧化剂)。各自含有IOmg依泽替米贝以及分别含有10、20、40和SOmg辛伐他汀的VYTGREV 片剂是可得到的。活性物质例如辛伐他汀和依泽替米贝通常对环境影响敏感，例如存在于环境中的储存温度、湿度、光(例如紫外光)和气体如氧或二氧化碳)。重要因素也为pH，S卩，存在对环境的酸性和碱性(例如酸类、碱类、盐类、金属氧化物)和环境介质或活性物质(自由基、重金属)的反应性等有影响的物质。此外，药物组合物中所含的赋形剂可以是杂质和/ 或氧化剂或金属(例如存在的杂质)的来源，并且可能与活动性氧化物种例如过氧化自由基、超氧化物(单态氧)和羟基自由基的出现有关。这取决于赋形剂的氢键强度以及是否存在良好的电子供体位点(例如胺类)。过氧化物杂质通常存在聚合物赋形剂中并且它们是药物制剂氧化的主要原因(Waterman，K. C.等人，Stabilization of Pharmaceuticals to Oxidative Degradation, Pharmaceutical Development and Technology,7(1),2002, 1-32)。为了预防降解和/或其它不期望的化学反应，例如氧化反应，通常使用包括抗氧化剂的稳定剂。包含辛伐他汀、依泽替米贝和抗氧化剂的药物制剂的实例描述于US 7229982中。WO 2004/010993也公开了包含依泽替米贝和辛伐他汀的药物组合物。该组合物还包括稳定剂，该稳定剂包括抗氧化剂例如丁羟茴香醚(BHA) ,2,6- 二叔丁基-4-甲基-苯酚 (BHT)、没食子酸丙酯、抗坏血酸、柠檬酸、依地酸二钠(edeteate disodium)和偏亚硫酸钙 (calcium metabisulphite)。WO 2007/003365公开了其中未使用稳定剂、特别是抗氧化剂的药物组合物。通过实质上降低组合物与氧的接触，例如将组合物包衣或在具有本质上降低的氧含量的环境中提供药剂，来达到药物组合物的所需稳定性。然而，实质上降低组合物与氧的接触的方法，如在WO 2007/003365中所述，在制备药物组合物中需要更多的步骤和/或操作，因而实质上增加生产时间和/或成本。因此，对用于制备含有辛伐他汀和依泽替米贝的剂型的改进方法以及对改进的剂型本身有需求。发明概述本发明提供以下方面、主题和优选的实施方案，分别地单独或组合而言，它们进一步促成解决本发明的目的(1)用于制备包含辛伐他汀和依泽替米贝的剂型的方法，所述方法包括以下步骤a)提供含有辛伐他汀的第一组合物，b)提供含有依泽替米贝的第二组合物，以及c)形成包含至少两个、优选两个单独的隔室的剂型，其中使用所述第一组合物或第二组合物形成一个隔室，且使用相应的另一个组合物形成另一个隔室，其中所述隔室呈直接接触，并且其中每个隔室分别构成层。分别构成层的隔室的直接接触提供了这样的优势，即根据本发明的方法得以改进，因为例如与包括在含有依泽替米贝和辛伐他汀的各个隔室之间制备层的常规方法相比，本方法更快且更便宜。已经令人惊讶地发现，根据本发明的方法提供含有依泽替米贝和辛伐他汀的稳定剂型，尽管各个层隔室直接接触。(2)根据前述条款所述的方法，其中所述剂型是由两个单独的隔室组成、每个隔室构成层的片剂，优选双层片。
所述组合物可通过任何可用方法例如混合、湿法制粒、干法制粒、挤压/滚圆来制备。混合是优选的。(3)根据前述两个条款中任一项的方法，其中步骤(a)至(C)在存在空气下进行。(4)根据前述三个条款中任一项的方法，其中所述第一组合物形成第一层且所述第二组合物形成第二层，其中将所述第二层压缩在所述第一层上。(5)根据前述四个条款中任一项的方法，其中分别向第一组合物和第二组合物加入一种或多种赋形剂，并且其中不加入抗氧化剂和/或氧吸收剂。(6)根据前述条款中任一项的方法，其中所添加的赋形剂选自稀释剂、粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、增甜剂、助流剂、调味剂和着色剂。(7)根据前述两个条款中任一项的方法，其中所述填充剂选自不同级别的淀粉，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、米淀粉、小麦淀粉、 预胶化淀粉、完全预胶化淀粉、纤维素如微晶纤维素或硅化微晶纤维素、甘露醇、赤藓醇、乳糖如乳糖一水合物和无水乳糖、钙如磷酸氢钙、山梨醇和木糖醇，特别优选的填充剂选自预胶化淀粉、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、乳糖一水合物和乳糖；所述崩解剂选自羧甲纤维素钙、羧甲基淀粉钠、交联羧甲纤维素钠盐(羧甲基醚纤维素钠盐，交联)、淀粉如羟乙酸淀粉钠或玉米淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮(交联维聚酮) 和低取代羟丙基纤维素，特别优选的崩解剂选自羟乙酸淀粉钠和交联羧甲纤维素钠盐；所述润滑剂选自硬脂酸、滑石、硬脂酰富马酸钠和硬脂酸镁，特别优选的润滑剂是硬脂酸镁；所述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮(Povidone))、乙烯吡咯烷酮与其它乙烯基衍生物的共聚物(共聚维酮(Copovidone))、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、阿拉伯胶粉、明胶、瓜尔胶、卡波姆如卡波普(carbopol)、聚甲基丙烯酸酯和淀粉， 特别优选的粘合剂选自羟丙基甲基纤维素和共聚维酮；所述稀释剂选自碳水化合物如单糖类如葡萄糖、寡糖类如蔗糖、无水乳糖和乳糖一水合物、以及糖醇类如山梨醇、甘露醇、赤醇和木糖醇，特别优选的稀释剂是山梨醇；所述助流剂选自胶体二氧化硅、疏水胶体二氧化硅和三硅酸镁，例如滑石，特别优选的助流剂选自胶体二氧化硅和疏水胶体二氧化硅；和/或所述增甜剂选自阿斯巴甜、糖精钠、甘草酸二钾、阿斯巴甜、甜叶菊(stevia)、奇甜蛋白(thaumatin)等。(8)根据前述条款中任一项的方法，其中向所述第一组合物和所述第二组合物加入相同的赋形剂。(9)根据前述条款中任一项的方法，其中向所述第一组合物和所述第二组合物加入微晶纤维素、乳糖、交联羧甲纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、胶体二氧化硅和硬脂酸镁。(10)根据前述条款中任一项的方法，其中所述剂型是片剂且其中没有包衣应用于步骤(c)的片剂上。(11)用于制备含有辛伐他汀和依泽替米贝的剂型的方法，其中所述方法包括使用
直接压缩。(12)根据前述条款的方法，其中所述方法还根据条款(1)至(10)中任一项进行。(13)根据前述条款中任一项的方法，其中所述第一组合物和所述第二组合物的提供不包含制粒步骤。在优选的实施方案中，所述第一组合物和所述第二组合物通过混合各个成分(组分)来制备。(14)剂型，其根据前述条款中任一项的方法获得。(15)根据前述条款的剂型，其中所述剂型是片剂，优选双层片。(16)剂型，其包含至少两个单独的隔室，其中一个隔室包含辛伐他汀且另一个隔室包含依泽替米贝，其中所述隔室呈直接接触，且其中每个隔室分别构成层。(17)根据前述条款的剂型，其中所述剂型是由两个单独的隔室组成、每个隔室构成层的片剂，优选双层片。(18)根据前述两项条款中任一项的剂型，其中不含抗氧化剂和/或氧吸收剂。(19)根据前述三项条款中任一项的剂型，其中所述剂型不含包衣层。(20)根据前述四项条款中任一项的剂型，其中所述至少两层额外包含一种或多种赋形剂。(21)根据前述条款的剂型，其中所述赋形剂选自稀释剂、粘合剂、填充剂、崩解剂、 润滑剂、增甜剂、助流剂、调味剂和着色剂，其中所述剂型优选包括选自条款(8)中所述的那些的赋形剂。(22)根据前述六项条款中任一项的剂型，其中所述两层包含微晶纤维素、乳糖、交联羧甲纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、胶体二氧化硅和硬脂酸镁。(23)根据前述三项条款中任一项的剂型，其中一个隔室和另一个隔室包含相同类型的赋形剂。(24)根据前述八项条款中任一项的剂型，其中所述剂型是由两层组成的片剂。(25)组合剂型，其包含存在于所述剂型的两个单独隔室中的辛伐他汀和依泽替米贝的组合，其用于预防或治疗高胆固醇血症，其中所述隔室呈直接接触且其中每个隔室分别构成层。发明详述现在，通过优选的实施方案和实施例对本发明进行更详细地描述，然而，这些优选的实施方案和实施例仅为了例证性目的而提出，不应被理解为以任何方式限制本发明的范围。令人惊讶地发现，根据本发明的方法可提供具有多个隔室的剂型，尤其是双层片， 其较已知的单隔室剂型、尤其是单层片更稳定。稳定性的增加是意料之外的，因为两种组合的活性物质辛伐他汀和依泽替米贝并未在预制剂(preformulation)稳定性试验显示不相容性。不希望受限于任何理论，目前假定，已知剂型中依泽替米贝与辛伐他汀不相容性的理由是在共处理过程中、尤其在压缩过程中、并且最后在最终剂型中活性化合物之间不希望的相互作用的放大。有利的是，根据本发明的方法允许提供含有辛伐他汀和依泽替米贝且并不需添加抗氧化剂的稳定的剂型。此外，根据本发明的方法不一定必须在惰性气氛下进行以提供稳定产品，而是可在存在空气下进行，因此所述方法更简单进行且成本更低。进一步，根据本发明的方法优选包括直接压缩步骤。这能够避免使用允许用于配制溶剂敏感性药物的溶剂 (例如水)。而且，直接压缩是最快的且最具成本效益的片剂制备方式。
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本发明涉及用于制备剂型的方法，所述方法包括提供第一组合物和第二组合物的步骤(方法的步骤a)和b))。该组合物可用已知方法、通过将组合物的成分混合或任何其它用于制备适用于片剂压缩的混合物的方法(例如湿法制粒、干法制粒、挤压/滚圆)来制备。在优选的实施方案中，进行组合物各成分的混合。混合具有这样的优势，即这与其它方法如湿法制粒或干法制粒、挤压/滚圆相比更快且劳动密集性更低。在进一步优选的实施方案中，组合物的制备或组合物的提供各自不含制粒步骤。根据本发明的剂型优选呈固体形式，包括片剂、胶囊(软或硬胶囊)、囊片 (caplets)、锭剂和囊剂(sachets)。根据本发明的剂型优选呈片剂形式。所述第一组合物或第一隔室优选包含 10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、 80mg、90mg 或 lOOmg、优选 60mg、70mg、80mg 或 90mg、更优选 70mg 或 80mg、最优选 80mg 的剂
量的辛伐他汀。所述第二组合物或第二隔室优选包含lmg、ang、5mg、7mg、10mg、iaiig、15mg或 20mg、优选5mg、7mg、10mg或l^ig、更优选7mg或10mg、最优选IOmg的剂量的依泽替米贝。可向两种组合物分别额外加入一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中优选不加入抗氧化剂。一般而言，抗氧化剂是能够减缓或预防其它分子氧化的分子。常用于稳定含有辛伐他汀和依泽替米贝的剂型的抗氧化剂是丁羟茴香醚(BHA)、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟甲苯(BHT)和偏亚硫酸氢钠。然而，使用抗氧化剂涉及致命缺点，因为抗氧化剂可通过皮肤吸收，可贮存于体内组织中并且被证明在浓度较高时有害。例如，BHT或BHA引起眼部和皮肤刺激并且对粘膜和上呼吸道具有刺激性。这些效应可在温和的刺激至严重的组织破坏之间变化。由使用抗氧化剂引起的另一个缺点是此类保护性化合物可导致形成降解产物，降解产物可又与它们被加入用以维持的活性物质反应。另外，优选的是，如本文所述的组合物不含氧吸收剂。一般而言，此类氧吸收剂可选自市售可得的吸收剂例如湿度活化的氧吸收剂、紫外线-放射-活化的吸收剂、放射活化的吸收剂、微波-放射-活化的吸收剂、由活化过程的组合活化的吸收剂或没有必要活化的吸收剂。市售可得的吸收剂的实例是Ageless (TM) (Mitsubishi Gas Chemical)、 ATCO (Standa Industry)、FreshPax(TM)(Multisorb Technologies) > O-Buster(TM)(Hsiao Sung Non-Oxygen Chemical Co)、Biotika Oxygen Absorber (Biotika)等。关于抗氧化剂的如上所述的相同缺点和劣势可与使用氧吸收剂相关，并且因此回避它们同样是有益的。然而，通过使用本发明的方法，并不需要添加抗氧化剂和/或氧吸收剂。可以添加的适合的药学上可接受的赋形剂包括但不限于稀释剂、粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、增甜剂、助流剂、调味剂和着色剂。根据本发明，可以使用任何填充剂。优选的填充剂选自不同级别的淀粉，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、米淀粉、小麦淀粉、预胶化淀粉、完全预胶化淀粉、纤维素如微晶纤维素或硅化微晶纤维素、甘露醇、赤藓醇、乳糖如乳糖一水合物和无水乳糖、钙如磷酸氢钙、山梨醇和木糖醇，特别优选的填充剂选自预胶化淀粉、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、乳糖一水合物和乳糖。根据本发明，可以使用任何崩解剂。优选的崩解剂选自羧甲纤维素钙、羧甲基淀粉钠、交联羧甲纤维素钠盐(羧甲基醚纤维素钠盐，交联)、淀粉如羟乙酸淀粉钠或玉米淀粉、 交联聚乙烯吡咯烷酮(交联维聚酮)和低取代羟丙基纤维素，特别优选的崩解剂选自羟乙酸淀粉钠和交联羧甲纤维素钠盐。根据本发明，可以使用任何润滑剂。优选的润滑剂选自硬脂酸、滑石、硬脂酰富马酸钠和硬脂酸镁，特别优选的润滑剂是硬脂酸镁。根据本发明，可以使用任何粘合剂。优选的粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)、乙烯吡咯烷酮与其它乙烯基衍生物的共聚物(共聚维酮)、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、阿拉伯胶粉、明胶、瓜尔胶、卡波姆如卡波普、聚甲基丙烯酸酯和淀粉， 特别优选的粘合剂选自羟丙基甲基纤维素和共聚维酮。根据本发明，可以使用任何稀释剂。优选的稀释剂选自碳水化合物如单糖类如葡萄糖、寡糖类如蔗糖、无水乳糖和乳糖一水合物、以及糖醇类如山梨醇、甘露醇、赤醇和木糖醇，特别优选的稀释剂是山梨醇。根据本发明，可以使用任何助流剂。优选的助流剂选自胶体二氧化硅、疏水胶体二氧化硅和三硅酸镁如滑石，特别优选的助流剂选自胶体二氧化硅和疏水胶体二氧化硅。根据本发明，可以使用任何增甜剂。优选的增甜剂选自阿斯巴甜、糖精钠、甘草酸二钾、阿斯巴甜、甜叶菊、奇甜蛋白等。根据本发明，可以使用技术人员已知的任何调味剂和着色剂。前述的赋形剂可用于第一组合物和所述第二组合物，其中根据本发明，两种组合物可优选包含相同的赋形剂；然而，也可独立地选择每种组合物的赋形剂。另外优选地，所述第一组合物和所述第二组合物包含微晶纤维素、乳糖、交联羧甲纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、胶体二氧化硅和硬脂酸镁。除步骤a)和b)以外，根据本发明的方法包括方法步骤C)。在方法步骤C)中，使用所述第一组合物和所述第二组合物形成至少两个、优选两个单独的隔室。换句话来说，可使用含有辛伐他汀或含有依泽替米贝的组合物(第一组合物)形成一个隔室，且可使用相应另一个活性成分(第二组合物)形成另一个隔室。也可自由地选择另外的(第三、第四等)组合物并且因此相应的隔室。在本发明含义内的术语“隔室”表示由药学活性成分和任选的赋形剂、优选以组分的均一混合物形式组成的剂型的一部分，其中不同隔室由至少活性成分类型不同的不同混合物组成。根据本发明，该活性成分为辛伐他汀和依泽替米贝。在每个隔室中，仅包含辛伐他汀和依泽替米贝中的一种活性成分类型。另外优选地，剂型的隔室呈直接接触并且不被隔室之间的另外赋形剂所分离。当相应地隔室之间不存在层时，令人惊讶地发现根据本发明的方法提供了含有依泽替米贝和辛伐他汀的稳定剂型。还优选的是，每个隔室包含包括在整个药物剂型中的各个活性成分的总量。这意味着使用所述第一组合物形成的隔室包含辛伐他汀的总量，并且使用所述第二组合物形成的隔室包含依泽替米贝的总量。在进一步优选的实施方案中，至少两个单独的隔室、优选两个中的每个分别构成层。特别优选地，根据本发明，所述剂型是由两个单独的隔室组成的片剂，每个隔室构成层。另外优选地，没有包衣应用于步骤(C)的片剂上。通过进行如上所述的本发明的方法，不需要采取措施以减少剂型与含氧环境之间的接触。这些措施例如是应用薄膜包衣， 其预防环境气体进入片芯中。在本发明的另外优选的实施方案中，方法在存在空气下进行。这意味着没有必要在惰性气氛下进行方法，如上所述。本发明的制剂可通过众所周知的技术方法制备，优选地，该方法包括直接压缩步骤、干法制粒和/或冻干。优选地，将剂型的各层彼此压缩，但是可以采用任何其他方法，例如片芯包衣、粉末分层或片芯/外膜(mantle)片剂压缩。根据特别优选的本发明的方法，将第二层压缩到第一层上。在进一步优选的本发明的实施方案中，该方法包括直接压缩步骤。 相比于其它方法技术，直接压缩具有这样的优势，即其排除对溶剂例如水的需要，并且因此允许溶剂敏感性药物的配制。而且，直接压缩是直接压缩是最快的且最具成本效益的片剂制备方式。为了进行直接压缩，优选使用能够压缩多层片、特别是双层片的压片机。此类压片机可以是任何实现以上标准的压片机，优选使用Riva双层压片机。为了制备本发明的片剂，可以在双层压片机中以众所周知的双层压片方式压缩第一组合物和第二组合物。然而， 对于第一片剂层，应该小心不采用过度的压缩力。优选地，在压缩第一片层期间所施加的压缩力与在压缩第一片层和第二片层期间所施加的压缩力的比率的范围为1 10至1 2。 例如，可以以4至SkN的中等压力压缩第一片层，而以10至20kN的压力执行第一层加第二层的主要压缩。在双层片压缩期间，由于颗粒之间的距离引力(分子间作用力)和机械联锁而实现两层之间足够的键生成。本发明还涉及根据本发明方法而获得的剂型，优选片剂。本发明进一步涉及包含至少两个、优选两个分别含有辛伐他汀和依泽替米贝的单独的隔室的剂型。上文已描述了各个隔室和用于形成隔室的组合物以及用于制备此类剂型的方法。本发明进一步涉及用于预防或治疗高胆固醇血症的组合剂型，其包含存在于剂型的两个单独的隔室的辛伐他汀和依泽替米贝的组合。在本发明的涵义内，术语“组合剂型” 是指包含两种药学活性成分例如依泽替米贝和辛伐他汀的剂型。上文已描述了各个隔室和用于形成隔室的组合物以及用于制备此类剂型的方法。在优选的实施方案中，所述隔室呈直接接触和/或每个隔室分别构成层，如本文所述。在优选的实施方案中，剂型中不含抗氧化剂和/或氧吸收剂，如上文所述，且特别优选地，该剂型不含包衣层。进一步优选地，该剂型额外包含一种或多种赋形剂，如上文所述。以下实施例对本发明的方法进行举例说明，但不旨在限制所附权利要求中阐述的本发明的范围。
实施例参考实施例依泽替米贝和辛伐他汀混合物的预制剂相容性/稳定性研究
权利要求
1.用于制备包含辛伐他汀和依泽替米贝的剂型的方法，所述方法包括以下步骤a)提供含有辛伐他汀的第一组合物，b)提供含有依泽替米贝的第二组合物，以及c)形成包含至少两个单独的隔室的剂型，其中使用所述第一组合物或第二组合物形成一个隔室，且使用各个相应的另一个组合物形成另一个隔室，其中所述隔室呈直接接触，并且其中每个隔室分别构成层。
2.根据权利要求1的方法，其中所述剂型是由两个单独的隔室组成的片剂，每个隔室构成层。
3.根据权利要求1或2的方法，其中步骤(a)至(c)在存在空气下进行。
4.根据权利要求1至3任一项的方法，其中所述第一组合物形成所述第一层，且所述第二组合物形成所述第二层，其中将所述第二层压缩在所述第一层上。
5.根据权利要求1至4任一项的方法，其中分别向所述第一组合物和所述第二组合物加入一种或多种赋形剂，并且其中不加入抗氧化剂和/或氧吸收剂。
6.根据权利要求1至5任一项的方法，其中步骤(c)的片剂上不应用包衣。
7.用于制备含有辛伐他汀和依泽替米贝的剂型的方法，其中所述方法包括使用直接压缩。
8.根据权利要求1至7任一项的方法，其中所述第一组合物和所述第二组合物的提供不包含制粒步骤。
9.剂型，其根据权利要求1至8任一项的方法获得。
10.剂型，其包含至少两个单独的隔室，其中一个隔室包含辛伐他汀且另一个隔室包含依泽替米贝，其中所述隔室呈直接接触，并且其中每个隔室分别构成层。
11.根据权利要求10的剂型，其中所述剂型不含包衣层。
12.根据权利要求10或11的剂型，其中所述至少两层额外包含一种或多种赋形剂。
13.根据权利要求10至12中任一项的剂型，其中一个隔室和另一个隔室包含相同类型的赋形剂。
14.根据权利要求10至13中任一项的剂型，其中所述剂型是双层片。
15.组合剂型，其包含存在于所述剂型的两个单独隔室中的辛伐他汀和依泽替米贝的组合，其用于预防或治疗高胆固醇血症，其中所述隔室呈直接接触且其中每个隔室分别构成层。
16.根据权利要求15的组合剂型，其中所述组合剂型是双层片。
全文摘要
本发明属于医药工业领域，涉及用于制备含有辛伐他汀和依泽替米贝的剂型的方法，所述方法包括提供含有辛伐他汀的第一组合物的步骤，提供含有依泽替米贝的第二组合物，并且形成包含至少两个单独的隔室的剂型，其中使用所述第一组合物或第二组合物形成一个隔室且使用另一个组合物形成另一个隔室。本发明还涉及用于制备含有辛伐他汀和依泽替米贝的剂型的方法，其中所述方法包括直接压缩步骤。而且，本发明属于通过该方法获得的剂型，包含至少两个单独的隔室，其中一个隔室包含辛伐他汀且另一个隔室包含依泽替米贝。最后，本发明涉及组合剂型，其包含存在于剂型的两个单独隔室中的辛伐他汀和依泽替米贝的组合。
文档编号A61K9/20GK102300561SQ200980155564
公开日2011年12月28日 申请日期2009年11月30日 优先权日2008年12月1日
发明者B·胡素-科瓦切维奇, J·凯尔克, M·奥马尔, M·布尔雅克 申请人:力奇制药公司
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