作为抗癌剂的苯并噻唑衍生物的制作方法
专利名称：作为抗癌剂的苯并噻唑衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及杂环化合物和其用途，具体地说，涉及具有强的Raf抑制活性并可用于预防或治疗癌症等的杂环化合物和其用途。
背景技术：
癌细胞的许多活性(例如生长、转移病变、侵入等等)是通过源于RTK (受体酪氨酸激酶(EGFR，HER2等等))的胞内信号转导所导致的，RTK通过生长因子和突变的刺激而活化，并且其活化信号通过RAS蛋白传递至下游。对于通过Ras、Ras/Raf/MEK/ERK途径的胞内信号转导途径为大家所熟知，它们强烈地参与各种细胞功能的控制，例如细胞增殖、细胞活动性、转化、细胞凋亡(细胞死亡)抗性等等。为了阻断该途径，近年来，生长因子受体的抑制剂，例如，上皮生长因子受体 (EGFR)抑制剂吉非替尼(gefinitib)(商品名易瑞沙(Iressa))和埃洛替尼(商品名特罗凯(Tarceva))和人上皮生长因子受体II型(HEM)抑制抗体曲妥珠单抗(商品名贺赛汀)，已经投入市场。据报道，它们在临床实施中可有效治疗一些癌类型，例如，肺癌、乳腺癌，等等。另外，已经证明，抵御血管内皮生长因子(VEGF)的抑制性抗体贝伐单抗(商品名阿瓦斯汀(Avastin))可在瘤内新生血管内皮细胞中抑制VEGFR的活化，并且显示了抗癌活性。当在作为靶细胞的癌和血管内皮细胞中显示肿瘤生长抑制活性时，这些药物通过抑制受体酶活性和抑制受体活化，可以在下游抑制信号传导系统。另一方面，大家熟知Ras/Raf/MEK/ERK途径可以在癌中导致高度频繁的突变。据报道，Ras基因在各种恶性肿瘤的密码子12、13或61处进行活化类型突变，例如，大约90% 的全部胰腺癌，大约35%的非小细胞肺癌，大约30%的肝癌等等，并且有许多关于Ras突变和形成恶性肿瘤之间的关系的报道。关于Raf基因，已经报道了癌中的B-Raf的激酶区域的活化突变。众所周知，B-Raf 突变，尤其是V600E，存在于各种肿瘤中，例如，大约60%的全部恶性黑色素瘤，大约30%的甲状腺癌，大约15%的结肠癌，等等。具体地说，与野生型B-Raf激酶相比较，B-Raf (V600E) 激酶具有大约13倍MEK磷酸化活性，并且B-Raf的活性强烈地参与在B-Raf中具有突变的癌的生长。在这些癌中，抑制上游生长因子受体活性和Ras，不能抑制Raf激酶下游的信号传导系统，其能够不断地被活化。在这种情况下，由于不能期望抑制下游信号(Raf/MEK/ERK 信号转导系统)，所以也不能期望肿瘤生长抑制活性。例如，显示高度频繁的B-Raf突变的黑素瘤具有高度转移性，并且5年存活率为大约6%，目前不存在有希望的治疗药物。在Ras/Raf/MEK/ERK途径中，Raf激酶是被突变活化的最下游分子。人们认为抑制 Raf活性的化合物可有效作为由生长因子受体的突变或通过配体刺激而造成过度活化所引起的任何癌、或由Ras的活化类型突变所引起的癌的治疗药物。Raf是丝氨酸/苏氨酸激酶，并已知包括A-Raf、B_Raf和C-Raf三种异构型。Raf 是通过Ras活化的，并且将下游分子MEK磷酸化。活化的MEK将ERK进一步磷酸化，以便向更远下游传输信号。三种异构型当中，B-Raf激酶显示了将基础状态下的MEK磷酸化的极强活性，其大约是A-Raf、c-Raf激酶活性的15至20倍。此外，为了进行活化过程，C-Raf 需要在活化循环中将338th丝氨酸磷酸化，以便得到最大活性(对于A-Raf是一样的)。然而，已经知道，与A-Raf和c-Raf相比较，B-Raf容易被活化，这是由于相应的序列总是被磷酸化。人们认为，抑制B-Raf激酶活性和突变体B-Raf激酶的化合物可以尤其在具有预后差的癌中抑制细胞增殖。相应地，因为生长因子受体酶活性抑制剂对这些癌症无效，这种化合物变成所述癌症的有效治疗药物。对于Raf抑制剂，已知的有索拉非尼(sorafenib)相关的衍生物(专利文献1-3， 非专利文献1)，亚苄基衍生物(专利文献4)，咪唑衍生物(专利文献5-8)，吡啶基呋喃衍生物(专利文献9-12)，吲哚衍生物(专利文献13-15)，噻唑并吡啶衍生物(专利文献16和
ι 7、 绝绝
此外，对于癌症的治疗药物，苯并噻唑衍生物描述在专利文献18-20中。
[现有技术参考文献]
专利文献1 W02000/42012
专利文献2 W02000/41698
专利文献3 W02002/62763
专利文献4 :W099/10325
专利文献5 W02002/94808
专利文献6 W02002/24680
专利文献7 W02001/66540
专利文献8 W02001/66539
专利文献9 W02003/22838
专利文献10:W02003/22837
专利文献11:W02003/22836
专利文献12:W02003/22833
专利文献13:W02003/082272
专利文献14:W02005/032548
专利文献15:W02007/030377
专利文献16:W02006/071035
专利文献17:W02007/058482
专利文献18:W02002/044156
专利文献19:W02003/082272
专利文献20:W02005/032548
[非专利文献]
非专利文献 1 :Current Pharmaceutical Design, 2000,8, 2269-2278
发明内容
本发明要解决的问题
期望在效果表达、药物动力学、溶解度、与其它药物产品相互作用、安全性(低毒) 和稳定性方面优越的Raf抑制剂可以在治疗方面显示优良的效果。然而，目前，还没有发现充分满足上述要求的物质。因此，本发明的一个目的是提供在上述各方面优越的、并且充分满足药物产品要求的化合物。解决问题的方法为了解决上述问题，本发明人进行了深入研究，并且发现，下式代表的化合物具有优良的Raf抑制活性，从而完成了本发明。相应地，本发明提供了下列内容。[1]下式代表的化合物或其盐(在本说明书中有时缩写为“化合物(I)”)，
权利要求
1.下式代表的化合物或其盐，
2.按照权利要求1的化合物或其盐，其中， R1是(1)任选具有取代基的Cp6烷基，(2)任选具有取代基的C3_8环烷基，或(3)任选具有取代基的3至8元单环非芳香杂环基团， X 是-0-，-NH-或-N (CH3)-,Y是
3.按照权利要求2的化合物或其盐，其中，R1是(1)任选具有一个3至8元单环非芳香杂环基团的CV6烷基，其中该杂环基团任选具有 1至3个CV6烷基，或 0)C3_8环烷基。
4.按照权利要求2的化合物或其盐，其中，X是-0-。
5.按照权利要求2的化合物或其盐，其中，Y是
6.按照权利要求2的化合物或其盐，其中，Z是(1)-NHCO-，(2)-NHCO-Wlb-其中Wlb是CV6亚烷基，(3)-NHCONH-，或(4)-CONH-。
7.按照权利要求2的化合物或其盐，其中，R5是 (1)任选具有1至3个选自下列的取代基的苯基，(a)卤素原子，(b)任选具有1至3个选自下列的取代基的Cp6烷基， (i)卤素原子，和( )氰基，(c)任选具有1至3个选自下列的取代基的Cp6烷氧基，(1)卤素原子，和 ( )氰基，(d)任选具有1至3个氰基的C3_8环烷基，和(e)C2_6炔基，或(2)任选具有1至3个选自下列的取代基的5或6元单环芳香杂环基团(a)卤素原子，(b)任选具有1至3个卤素原子的Cp6烷基，(c)C3_8环烷基，和(d)苯基。
8.按照权利要求2的化合物或其盐，其中，R6是氰基。
9.2-氯-N- [3- ({7-氰基-2-[(环丙基羰基)氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基}氧基)苯基]-3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰胺，或其盐。
10.2-氯-N-[3-({7-氰基-2-[(环丙基羰基)氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基}氧基) 苯基]-3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰胺。
11.N-{7-氰基-6-[4-氟-3-( {[4-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯氧基]_1， 3-苯并噻唑-2-基}环丙烷甲酰胺，或其盐。
12.N-{7-氰基-6-[4-氟-3-( {[4-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯氧基]_1， 3-苯并噻唑-2-基}环丙烷甲酰胺。
13.N-{7-氰基-6-[3-({[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}氨基)苯氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}环丙烷甲酰胺，或其盐。
14.N-{7-氰基-6-[3-({[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}氨基)苯氧基]-1，3-苯并噻唑_2_基}环丙烷甲酰胺。
15.N-{7-氰基-6-[3-(116-(三氟甲基)吡啶_3_基]氨基甲酰基}氨基)苯氧基]_1， 3-苯并噻唑-2-基}环丙烷甲酰胺，或其盐。
16.N-{7-氰基-6-[3-(116-(三氟甲基)吡啶_3_基]氨基甲酰基}氨基)苯氧基]_1， 3-苯并噻唑-2-基}环丙烷甲酰胺。
17.N-{7-氰基-6-[4-氟-3-( {[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}氨基)苯氧基]_1， 3-苯并噻唑-2-基}环丙烷甲酰胺，或其盐。
18.N-{7-氰基-6-[4-氟-3-( {[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}氨基)苯氧基]_1， 3-苯并噻唑-2-基}环丙烷甲酰胺。
19.权利要求1的化合物或其盐的前体药物。
20.包含权利要求1的化合物或其盐或它们的前体药物的药物。
21.权利要求20的药物，其是Raf抑制剂。
22.权利要求20的药物，其是癌症的预防或治疗药物。
23.—种抑制Raf的方法，该方法包括给予哺乳动物有效量的权利要求1的化合物或其盐或它们的前体药物。
24.一种预防或治疗癌症的方法，该方法包括给予哺乳动物有效量的权利要求1的化合物或其盐或它们的前体药物。
25.权利要求1的化合物或其盐或它们的前体药物用于制备Raf抑制剂的用途。
26.权利要求1的化合物或其盐或它们的前体药物用于制备癌症的预防或治疗药物的用途。
全文摘要
本发明提供一种显示出强的Raf抑制活性的稠合杂环衍生物。式(I)代表的化合物或其盐，其中每个符号如说明书所定义。
文档编号A61K31/428GK102300854SQ20098015578
公开日2011年12月28日 申请日期2009年12月1日 优先权日2008年12月2日
发明者冈庭正格, 广瀬雅朗, 高木辉文 申请人:武田药品工业株式会社
技术领域：
本发明涉及杂环化合物和其用途，具体地说，涉及具有强的Raf抑制活性并可用于预防或治疗癌症等的杂环化合物和其用途。
背景技术：
癌细胞的许多活性(例如生长、转移病变、侵入等等)是通过源于RTK (受体酪氨酸激酶(EGFR，HER2等等))的胞内信号转导所导致的，RTK通过生长因子和突变的刺激而活化，并且其活化信号通过RAS蛋白传递至下游。对于通过Ras、Ras/Raf/MEK/ERK途径的胞内信号转导途径为大家所熟知，它们强烈地参与各种细胞功能的控制，例如细胞增殖、细胞活动性、转化、细胞凋亡(细胞死亡)抗性等等。为了阻断该途径，近年来，生长因子受体的抑制剂，例如，上皮生长因子受体 (EGFR)抑制剂吉非替尼(gefinitib)(商品名易瑞沙(Iressa))和埃洛替尼(商品名特罗凯(Tarceva))和人上皮生长因子受体II型(HEM)抑制抗体曲妥珠单抗(商品名贺赛汀)，已经投入市场。据报道，它们在临床实施中可有效治疗一些癌类型，例如，肺癌、乳腺癌，等等。另外，已经证明，抵御血管内皮生长因子(VEGF)的抑制性抗体贝伐单抗(商品名阿瓦斯汀(Avastin))可在瘤内新生血管内皮细胞中抑制VEGFR的活化，并且显示了抗癌活性。当在作为靶细胞的癌和血管内皮细胞中显示肿瘤生长抑制活性时，这些药物通过抑制受体酶活性和抑制受体活化，可以在下游抑制信号传导系统。另一方面，大家熟知Ras/Raf/MEK/ERK途径可以在癌中导致高度频繁的突变。据报道，Ras基因在各种恶性肿瘤的密码子12、13或61处进行活化类型突变，例如，大约90% 的全部胰腺癌，大约35%的非小细胞肺癌，大约30%的肝癌等等，并且有许多关于Ras突变和形成恶性肿瘤之间的关系的报道。关于Raf基因，已经报道了癌中的B-Raf的激酶区域的活化突变。众所周知，B-Raf 突变，尤其是V600E，存在于各种肿瘤中，例如，大约60%的全部恶性黑色素瘤，大约30%的甲状腺癌，大约15%的结肠癌，等等。具体地说，与野生型B-Raf激酶相比较，B-Raf (V600E) 激酶具有大约13倍MEK磷酸化活性，并且B-Raf的活性强烈地参与在B-Raf中具有突变的癌的生长。在这些癌中，抑制上游生长因子受体活性和Ras，不能抑制Raf激酶下游的信号传导系统，其能够不断地被活化。在这种情况下，由于不能期望抑制下游信号(Raf/MEK/ERK 信号转导系统)，所以也不能期望肿瘤生长抑制活性。例如，显示高度频繁的B-Raf突变的黑素瘤具有高度转移性，并且5年存活率为大约6%，目前不存在有希望的治疗药物。在Ras/Raf/MEK/ERK途径中，Raf激酶是被突变活化的最下游分子。人们认为抑制 Raf活性的化合物可有效作为由生长因子受体的突变或通过配体刺激而造成过度活化所引起的任何癌、或由Ras的活化类型突变所引起的癌的治疗药物。Raf是丝氨酸/苏氨酸激酶，并已知包括A-Raf、B_Raf和C-Raf三种异构型。Raf 是通过Ras活化的，并且将下游分子MEK磷酸化。活化的MEK将ERK进一步磷酸化，以便向更远下游传输信号。三种异构型当中，B-Raf激酶显示了将基础状态下的MEK磷酸化的极强活性，其大约是A-Raf、c-Raf激酶活性的15至20倍。此外，为了进行活化过程，C-Raf 需要在活化循环中将338th丝氨酸磷酸化，以便得到最大活性(对于A-Raf是一样的)。然而，已经知道，与A-Raf和c-Raf相比较，B-Raf容易被活化，这是由于相应的序列总是被磷酸化。人们认为，抑制B-Raf激酶活性和突变体B-Raf激酶的化合物可以尤其在具有预后差的癌中抑制细胞增殖。相应地，因为生长因子受体酶活性抑制剂对这些癌症无效，这种化合物变成所述癌症的有效治疗药物。对于Raf抑制剂，已知的有索拉非尼(sorafenib)相关的衍生物(专利文献1-3， 非专利文献1)，亚苄基衍生物(专利文献4)，咪唑衍生物(专利文献5-8)，吡啶基呋喃衍生物(专利文献9-12)，吲哚衍生物(专利文献13-15)，噻唑并吡啶衍生物(专利文献16和
ι 7、 绝绝
此外，对于癌症的治疗药物，苯并噻唑衍生物描述在专利文献18-20中。
[现有技术参考文献]
专利文献1 W02000/42012
专利文献2 W02000/41698
专利文献3 W02002/62763
专利文献4 :W099/10325
专利文献5 W02002/94808
专利文献6 W02002/24680
专利文献7 W02001/66540
专利文献8 W02001/66539
专利文献9 W02003/22838
专利文献10:W02003/22837
专利文献11:W02003/22836
专利文献12:W02003/22833
专利文献13:W02003/082272
专利文献14:W02005/032548
专利文献15:W02007/030377
专利文献16:W02006/071035
专利文献17:W02007/058482
专利文献18:W02002/044156
专利文献19:W02003/082272
专利文献20:W02005/032548
[非专利文献]
非专利文献 1 :Current Pharmaceutical Design, 2000,8, 2269-2278
发明内容
本发明要解决的问题
期望在效果表达、药物动力学、溶解度、与其它药物产品相互作用、安全性(低毒) 和稳定性方面优越的Raf抑制剂可以在治疗方面显示优良的效果。然而，目前，还没有发现充分满足上述要求的物质。因此，本发明的一个目的是提供在上述各方面优越的、并且充分满足药物产品要求的化合物。解决问题的方法为了解决上述问题，本发明人进行了深入研究，并且发现，下式代表的化合物具有优良的Raf抑制活性，从而完成了本发明。相应地，本发明提供了下列内容。[1]下式代表的化合物或其盐(在本说明书中有时缩写为“化合物(I)”)，
权利要求
1.下式代表的化合物或其盐，
2.按照权利要求1的化合物或其盐，其中， R1是(1)任选具有取代基的Cp6烷基，(2)任选具有取代基的C3_8环烷基，或(3)任选具有取代基的3至8元单环非芳香杂环基团， X 是-0-，-NH-或-N (CH3)-,Y是
3.按照权利要求2的化合物或其盐，其中，R1是(1)任选具有一个3至8元单环非芳香杂环基团的CV6烷基，其中该杂环基团任选具有 1至3个CV6烷基，或 0)C3_8环烷基。
4.按照权利要求2的化合物或其盐，其中，X是-0-。
5.按照权利要求2的化合物或其盐，其中，Y是
6.按照权利要求2的化合物或其盐，其中，Z是(1)-NHCO-，(2)-NHCO-Wlb-其中Wlb是CV6亚烷基，(3)-NHCONH-，或(4)-CONH-。
7.按照权利要求2的化合物或其盐，其中，R5是 (1)任选具有1至3个选自下列的取代基的苯基，(a)卤素原子，(b)任选具有1至3个选自下列的取代基的Cp6烷基， (i)卤素原子，和( )氰基，(c)任选具有1至3个选自下列的取代基的Cp6烷氧基，(1)卤素原子，和 ( )氰基，(d)任选具有1至3个氰基的C3_8环烷基，和(e)C2_6炔基，或(2)任选具有1至3个选自下列的取代基的5或6元单环芳香杂环基团(a)卤素原子，(b)任选具有1至3个卤素原子的Cp6烷基，(c)C3_8环烷基，和(d)苯基。
8.按照权利要求2的化合物或其盐，其中，R6是氰基。
9.2-氯-N- [3- ({7-氰基-2-[(环丙基羰基)氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基}氧基)苯基]-3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰胺，或其盐。
10.2-氯-N-[3-({7-氰基-2-[(环丙基羰基)氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基}氧基) 苯基]-3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰胺。
11.N-{7-氰基-6-[4-氟-3-( {[4-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯氧基]_1， 3-苯并噻唑-2-基}环丙烷甲酰胺，或其盐。
12.N-{7-氰基-6-[4-氟-3-( {[4-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯氧基]_1， 3-苯并噻唑-2-基}环丙烷甲酰胺。
13.N-{7-氰基-6-[3-({[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}氨基)苯氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}环丙烷甲酰胺，或其盐。
14.N-{7-氰基-6-[3-({[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}氨基)苯氧基]-1，3-苯并噻唑_2_基}环丙烷甲酰胺。
15.N-{7-氰基-6-[3-(116-(三氟甲基)吡啶_3_基]氨基甲酰基}氨基)苯氧基]_1， 3-苯并噻唑-2-基}环丙烷甲酰胺，或其盐。
16.N-{7-氰基-6-[3-(116-(三氟甲基)吡啶_3_基]氨基甲酰基}氨基)苯氧基]_1， 3-苯并噻唑-2-基}环丙烷甲酰胺。
17.N-{7-氰基-6-[4-氟-3-( {[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}氨基)苯氧基]_1， 3-苯并噻唑-2-基}环丙烷甲酰胺，或其盐。
18.N-{7-氰基-6-[4-氟-3-( {[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}氨基)苯氧基]_1， 3-苯并噻唑-2-基}环丙烷甲酰胺。
19.权利要求1的化合物或其盐的前体药物。
20.包含权利要求1的化合物或其盐或它们的前体药物的药物。
21.权利要求20的药物，其是Raf抑制剂。
22.权利要求20的药物，其是癌症的预防或治疗药物。
23.—种抑制Raf的方法，该方法包括给予哺乳动物有效量的权利要求1的化合物或其盐或它们的前体药物。
24.一种预防或治疗癌症的方法，该方法包括给予哺乳动物有效量的权利要求1的化合物或其盐或它们的前体药物。
25.权利要求1的化合物或其盐或它们的前体药物用于制备Raf抑制剂的用途。
26.权利要求1的化合物或其盐或它们的前体药物用于制备癌症的预防或治疗药物的用途。
全文摘要
本发明提供一种显示出强的Raf抑制活性的稠合杂环衍生物。式(I)代表的化合物或其盐，其中每个符号如说明书所定义。
文档编号A61K31/428GK102300854SQ20098015578
公开日2011年12月28日 申请日期2009年12月1日 优先权日2008年12月2日
发明者冈庭正格, 广瀬雅朗, 高木辉文 申请人:武田药品工业株式会社
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